高曲文，黎振聲，齊自娟，鄧彩云，項薇，鄧兵梅

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（Anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是腦脊液中存在抗NMDAR RN1（GluN1）亞基抗體的自身免疫性腦炎，其主要臨床癥狀包括精神異常、癲癇發(fā)作、記憶下降等[1]。髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）僅表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞質(zhì)膜上，位于髓鞘最表面。MOG抗體病是一種獨立的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，可伴有雙側(cè)視神經(jīng)炎、腦干腦炎、長節(jié)段性脊髓炎和類似急性播散性腦脊髓炎的臨床表現(xiàn)[2]。近年來，MOG抗體病與抗NMDAR腦炎疊加綜合征頗受關(guān)注，但國內(nèi)報導多為兒童病例，成人相對少見。另外，2 種抗體并存的具體機制仍不清楚。在此，我們報道1例成人病例并檢索相關(guān)文獻，總結(jié)成人MOG抗體病與抗NMDAR腦炎疊加綜合征的臨床特點、影像學表現(xiàn)及治療情況，并對2種抗體并存的可能機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男，22歲，既往身體健康，因“發(fā)作性右側(cè)面部麻木、右上肢抽搐18天”于2018年2月23日入院。患者于2月5日午餐后無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)面部麻木，嘴角歪斜，約1 min 后出現(xiàn)右上肢抽動，雙下肢無力，隨后摔倒，持續(xù)約2～3 min后癥狀消失，無意識喪失。病前1 周有鼻塞及咽痛史。2 月6 日就診于我院門診，腦MRI示左顳內(nèi)側(cè)FLAIR高信號灶伴周圍低信號及同側(cè)顳角消失，懷疑節(jié)細胞膠質(zhì)瘤（圖1A）。上述發(fā)作2～3 次/d，2 周后出現(xiàn)1 次繼發(fā)全身性強直陣攣發(fā)作發(fā)作（圖2）。入院查體：神志清楚，言語欠流利，右上肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅳ-，右側(cè)面部及右側(cè)上肢第1～4指及虎口、大魚際痛溫覺、觸覺較對側(cè)減弱。入院后查心電圖、胸片無異常，血氨、三大常規(guī)、全生化、血電解質(zhì)、免疫5項、血管炎5項、ENA譜、凝血四項、輸血前八項大致正常。為判斷腫瘤性質(zhì)行腦PET/CT 檢查，結(jié)果示左顳低代謝，左額、中央?yún)^(qū)高代謝（圖1D、E）。腦脊液檢查，白細胞15 個/μL，生化正常，IgG 指數(shù)0.62。視頻腦電圖示間期C3、P3導聯(lián)持續(xù)性慢波活動，伴有小尖棘波。MRI復查示左側(cè)額、中央?yún)^(qū)腦溝消失，F(xiàn)LAIR高信號（圖1B）。自身免疫性腦炎6項檢測示血清及腦脊液抗NMDAR抗體IgG均陽性（圖2）。肺部CT、腹部B超、睪丸、附睪B超、腫瘤蛋白芯片未見異常。診斷為抗NMDAR抗體腦炎，予以丙球（0.4 g/kg/d×5 d），并聯(lián)合激素沖擊治療（甲強龍1000 mg，1 次/d，3 d 減半），后繼口服激素逐漸減量（圖2）。經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無發(fā)作。3個半月后，強的松減至10 mg/d，頭顱MRI 復查示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)病變較前明顯變小，左側(cè)前扣帶回新發(fā)病灶（圖1C），PET/CT相應部位未見高代謝（圖1F）。

圖1 患者腦MRI及PET/CT表現(xiàn)

圖2 患者臨床經(jīng)過

2018年7月，停用口服激素10 d后，患者感頭昏、視物不清（左眼明顯）再次入院（圖2）。復查MRI 示橋腦被蓋、雙側(cè)視束（左側(cè)明顯）、胼胝體前部、左側(cè)頂葉白質(zhì)FLAIR 高信號（圖1G-J）。復查腰穿及相關(guān)抗體：腦脊液生化正常，白細胞45個/μL，IgG 指數(shù)1.1，腦脊液抗NMDAR 抗體、抗MOG 抗體及血抗MOG 抗體均陽性（圖2）。診斷考慮MOG 抗體病合并抗NMDAR 腦炎，再予激素沖擊治療，后繼激素逐漸減量，并予以嗎替麥考酚酯口服（750 mg，2 次/d）。2 周后頭昏、視物不清均較前明顯好轉(zhuǎn)。

2018年12月初，強的松減至10 mg/d，患者出現(xiàn)喉部疼痛，后感頭昏、頭痛，復查頭顱MRI發(fā)現(xiàn)左側(cè)橋臂、左側(cè)視束區(qū)新發(fā)病灶（圖1K、L）。再次予丙球沖擊治療，嗎替麥考酚酯加量至1000 mg，2次/d，出院時頭痛情況較前有所好轉(zhuǎn)。

2019年1月，患者生活不規(guī)律，經(jīng)常熬夜飲酒，自行將嗎替麥考酚酯減至500 mg，2 次/d。2019 年4 月，出現(xiàn)頭昏、視物不清、行走不穩(wěn)（圖2）。查體示：左側(cè)眼裂較右側(cè)小，雙眼側(cè)視時可出現(xiàn)水平眼震，向左側(cè)視時明顯，閉目難立征陽性。腦MRI的FLAIR 像示右側(cè)橋腦、橋臂、丘腦，左側(cè)枕葉新發(fā)高信號灶（圖1M、N）?？紤]自身免疫性腦炎復發(fā)，再次予以丙球沖擊并將強的松加量至60 mg/d。經(jīng)調(diào)整治療后患者臨床癥狀明顯緩解。

2019 年12 月，患者自行停用所有藥物包括口服強的松、嗎替麥考酚酯及抗癲癇藥物。2020年1月，出現(xiàn)頭昏、行走不穩(wěn)，查體示：右下肢深感覺減退，Romberg 征（±）。復查腦MRI，F(xiàn)LAIR 像示延髓右側(cè)、右顳深部、左側(cè)半卵圓中心新發(fā)高信號灶（圖1O-Q）。腦脊液復查示白細胞10 個/μL，IgG 指數(shù)0.47。復查血及腦脊液抗NMDAR 和抗MOG 抗體均為陽性（圖2）?？紤]MOG 抗體合并抗NMDAR 腦炎復發(fā)，再次予以丙球及激素靜脈滴注后癥狀改善。出院時仍有視物模糊，無頭昏、行走不穩(wěn)，囑規(guī)律生活、按時服藥及定期復診。

1.2 方法

在查詢框中選“題名/摘要（Title/Abstract）”，以“MOG”、“NMDAR”為關(guān)鍵詞，邏輯關(guān)系選“和（AND）”在CNKI、Sinomed數(shù)據(jù)庫及PubMed（建庫至2021年4 月21日）檢索中英文文獻，閱讀所檢索到的文獻，并結(jié)合文中提及的參考文獻檢索相關(guān)參考文獻。

2 結(jié)果

共篩選出年齡≥18歲的MOG抗體病與抗NMDAR腦炎疊加綜合征病例15 例（見表1）?？筃MDAR 腦炎診斷標準符合2016年自身免疫性腦炎臨床診斷國際專家共識[3]，MOG抗體病診斷標準參考2018年美國梅奧診所專家組提出的MOG抗體病診斷標準[4]。MOG 抗體病與抗NMDAR 腦炎疊加綜合征的診斷標準為[5]：①臨床符合抗NMDAR腦炎和（或）MOG抗體病診斷標準；②至少1 次急性發(fā)作期腦脊液抗NMDAR 抗體及血或腦脊液MOG抗體同時陽性。排除標準：①臨床資料不全；②年齡＜18 歲；③隨訪時間＜3 個月；④其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病。

表1 成人MOG抗體病和抗NMDAR腦炎疊加綜合征病例匯總

15例患者中，男性9例，女性6例，主要來自中國和日本，平均始發(fā)年齡34.7（20～54）歲，呈復發(fā)緩解病程13例（86.7%）。15例患者共有39次發(fā)作事件，平均復發(fā)間隔時間（14.4±24.4）個月。

首發(fā)癥狀以頭痛最多見，其次為抽搐、發(fā)熱5（表2）。15例患者共39 次急性發(fā)作，臨床癥狀以頭痛最常見，其次為視力下降、精神行為異常（表2）。

表2 成人MOG抗體病和抗NMDAR腦炎疊加綜合征病例臨床癥狀匯總

臨床分型：39 次急性發(fā)作中MOG 抗體病1 例次，抗NMDAR 腦炎4 例次，未定型10 例次，重疊型24 例次。24 例次重疊型急性發(fā)作臨床癥狀排前3的依次為視力下降、頭痛、精神行為異常（表2）。

輔助檢查：①急性期血及腦脊液抗體檢測：15 例患者中，MOG 抗體腦脊液檢測20 例次，陽性16 例次（80%）；MOG 抗體血清學檢測27 例次，陽性21 例次（77.8%）。②影像學檢查：共收集急性發(fā)作期頭顱MRI 33 次，異常32 例次，其中皮質(zhì)受累32例次、腦干12例次、放射冠8例次、視神經(jīng)或視束7例次、小腦5例次。

治療及愈后：15例患者23次發(fā)作急性期均予大劑量甲潑尼龍治療，后改為口服潑尼松序貫治療。14 例次給予靜滴人免疫球蛋白治療。2 例次給予血漿置換。15 例患者對一線免疫治療均敏感，5 例患者在激素減量過程中出現(xiàn)復發(fā)，8 例患者加用二線免疫抑制劑治療，主要包括硫唑嘌呤（5例）、嗎替麥考酚酯（4 例）。1 例患者手術(shù)切除卵巢畸胎瘤。15 例患者中有3 例依叢性較差，1例半年隨訪時仍有雙眼視物模糊及被害妄想，改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分3 分；1 例右眼視力下降，MRS 1 分；本文病例1 年后隨訪時仍遺留雙眼視力下降，MRS 1分。其余13例MRS評分0～1分10例，2分2例。

3 討論

本文報告1 例成人MOG 抗體病和抗NMDAR 腦炎疊加綜合征。文獻復習共收集到15 例成人病例，共39 次急性發(fā)作事件。始發(fā)癥狀以頭痛、抽搐、發(fā)熱多見，急性發(fā)作癥狀以頭痛、視力下降、精神行為異常最多見。臨床分型以疊加型為主，最常見的癥狀依次為視力下降、頭痛。而兒童MOG 抗體病和抗NMDAR 腦炎疊加綜合征無論是始發(fā)癥狀、急性發(fā)作癥狀及疊加型癥狀均以抽搐、嗜睡最為多見[5]。成人與兒童MOG抗體病和抗NMDAR腦炎疊加綜合征臨床表現(xiàn)的差異的原因可能與兒童大腦成熟度沒有成人高及免疫系統(tǒng)尚未完成成熟有關(guān)。

在15 例患者中，MOG 抗體在腦脊液中的陽性率達80%，提示血MOG 抗體陰性不能排除合并MOG 抗體病的可能，當懷疑合并MOG 抗體病時最好能同時行腦脊液和血MOG抗體檢測[14]。15 例患者均有MRI 異常，約60%患者受累部位在2 個以上，以皮質(zhì)、腦干、放射冠、視神經(jīng)最為多見，可能與NMDAR主要分于皮質(zhì)及MOG位于中樞神經(jīng)髓鞘有關(guān)。所有患者對激素治療敏感，約1/3患者在激素減量過程中出現(xiàn)復發(fā)，大部分病例合并使用2 種以上免疫治療措施，提示該疊加綜合征可能需要更強或更長時間的免疫治療[2]。經(jīng)治療后約80%的患者預后較好，且與患者對治療依叢性有一定關(guān)系，中斷或不配合免疫治療的患者預后較差，謝泗芬等[13]亦報導了類似現(xiàn)象。

MOG抗體和NMDAR抗體共存的機制目前尚未明確，可能有以下幾個方面的原因：①MOG和NMDAR共存于少突膠質(zhì)細胞表面，在針對少突膠質(zhì)細胞的自身免疫期間，免疫細胞可能會攻擊到同一位置的MOG和NMDAR自身抗原，從而在腦脊液和血清中產(chǎn)生相應的抗體；②在抗NMDAR腦炎患者中，MOG抗體的陽性率約為3.3%～17%[15-17]，遠高于普通人群中MOG抗體的陽性率（1.9/100,000）[18]；另外，MOG 抗體病患者中抗NMDAR的陽性率約為8.8%[19]，亦遠高于普通人群（0.6/100,000）[18]。這些提示抗NMDAR腦炎或MOG抗體癥可能促進另一疾病的發(fā)生。Titulaer等[15]認為抗NMDAR腦炎與MOG抗體癥可能存在共同的發(fā)病機制，即某些誘因?qū)е麦w液免疫紊亂產(chǎn)生同時針對MOG 和NMDAR 的自身抗體。③免疫重構(gòu)的影響。在減少或停止免疫治療時，免疫系統(tǒng)從免疫抑制狀態(tài)中恢復并重建，可能導致免疫細胞攻擊自身抗原而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應[20]。

我們的病例主要來自中國和日本，可能主要受檢索及排除標準所致，亦可能與不同國籍作者寫作偏好有關(guān)，由于病例數(shù)量少不足以說明該病與人群種族因素有關(guān)，另外本文結(jié)論可能存在一定偏倚。

綜上所述，成人MOG 抗體病和抗NMDAR 腦炎疊加綜合征并不少見，以男性多見，大多呈復發(fā)緩解病程，發(fā)作期癥狀以頭痛、視力下降、精神行為異常多見，頭顱MRI 陽性率高，主要累及皮質(zhì)、腦干、放射冠、視神經(jīng)，所有患者對一線免疫治療敏感，大多需要2種以上的免疫治療方法且易反復，可能需要更強或更長時間的免疫治療。建議臨床診斷為抗NMDA 受體腦炎或MOG抗體病患者行血清及腦脊液檢查時同時進行自身免疫性腦炎相關(guān)抗體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)抗體的檢測，以制定最佳的治療方案以減少復發(fā)。