邵文，張強(qiáng)

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常認(rèn)知到癡呆的一個(gè)中間病理狀態(tài)，在老年人群中患病率較高，在世界范圍內(nèi)65 歲以上人群中有10%～20%患有MCI[1]；在中國(guó)，60 歲以上人群中超過(guò)1/5的人患有MCI[2]。MCI可以進(jìn)展為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）等癡呆狀態(tài)。一項(xiàng)持續(xù)4 年的隨訪研究顯示MCI 受試者中12%的人最終進(jìn)展為AD[3]，遠(yuǎn)高于健康對(duì)照組。當(dāng)確診為AD時(shí)，患者腦組織結(jié)構(gòu)和功能已發(fā)生嚴(yán)重的改變，而且這種改變往往不可逆[4]。目前尚缺乏針對(duì)MCI 和癡呆的有效治療手段，因此對(duì)MCI 早期診斷和干預(yù)對(duì)癡呆的防治具有重要意義。

作為醫(yī)學(xué)影像學(xué)的一個(gè)重要分支，腦連接組學(xué)近年來(lái)發(fā)展迅速，它將大腦看成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，涵蓋了腦從微觀到宏觀水平，著眼于研究神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接和結(jié)構(gòu)連接，進(jìn)一步深化了神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)電生理和臨床神經(jīng)病學(xué)對(duì)腦的認(rèn)識(shí)[5]。腦連接組學(xué)廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究：不同腫瘤分級(jí)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，其腦連接分布和中心-非中心連接性的差異與卡氏功能狀態(tài)評(píng)分和無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)，在術(shù)前對(duì)腦連接組學(xué)特征的評(píng)估可以對(duì)其生存率和功能狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測(cè)[6]；在接受手術(shù)治療的癲癇患者中，連通性較高的區(qū)域切除后，癲癇發(fā)作的可能性顯著降低，腦連接組學(xué)中區(qū)域連接性評(píng)估有助于致癇灶定位和手術(shù)結(jié)果預(yù)測(cè)[7]。近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知的改變往往伴隨著大腦網(wǎng)絡(luò)連接的改變，如對(duì)AD 患者腦連接網(wǎng)絡(luò)改變的探究發(fā)現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)存在顳葉功能連接的斷開(kāi)和小世界屬性的喪失[8]、多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙患者存在網(wǎng)絡(luò)連接異常[9]、腦小血管疾病患者腦網(wǎng)絡(luò)破壞在其認(rèn)知下降中發(fā)揮重要的作用[10]等。腦連接組學(xué)在MCI方面的研究為其早期診斷、干預(yù)等提供了方向。本文將圍繞近年來(lái)腦連接組學(xué)在MCI 的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望能加深臨床醫(yī)生對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)并為相關(guān)研究者提供一定的參考。

1 腦連接組學(xué)的研究進(jìn)展

1.1 腦連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

研究者將大腦工作模式抽象成點(diǎn)和邊構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)圖，他們認(rèn)為網(wǎng)絡(luò)是由點(diǎn)和邊構(gòu)成的，利用不同點(diǎn)和邊的定義形式可以構(gòu)建多種腦網(wǎng)絡(luò)[11]，其中點(diǎn)是網(wǎng)絡(luò)中的基本單元，邊表示基本單元間的相互關(guān)系。根據(jù)所采用技術(shù)手段的不同，腦網(wǎng)絡(luò)可以分為結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)和功能連接網(wǎng)絡(luò)。結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建基于結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）和擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。以圖像體素或由先驗(yàn)?zāi)０鍎澐值哪X區(qū)定義大腦結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的點(diǎn)，sMRI通過(guò)不同腦區(qū)的皮質(zhì)厚度、密度、或體積的形態(tài)學(xué)相關(guān)性等結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)定義大腦結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的邊，DTI 則根據(jù)不同腦區(qū)之間相連的白質(zhì)纖維束數(shù)量、白質(zhì)纖維束的平均完整性程度、白質(zhì)纖維束的體積和概率等結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)定義大腦結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的邊。功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建基于功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、腦電圖、腦磁圖、功能近紅外光譜術(shù)等技術(shù)。對(duì)于fMRI，一般將圖像體素（104～105量級(jí)）或根據(jù)先驗(yàn)?zāi)０鍎澐值玫降哪X區(qū)定義為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)[12]，根據(jù)不同腦區(qū)之間神經(jīng)細(xì)胞代謝水平的動(dòng)態(tài)變化來(lái)獲取功能數(shù)據(jù)，并進(jìn)行功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。連接網(wǎng)絡(luò)中各個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的鄰接關(guān)系可以由鄰接矩陣來(lái)描述，通過(guò)不同的定義，可以獲得有無(wú)連接的二值（無(wú)權(quán)）矩陣及邊賦連接強(qiáng)度值的加權(quán)矩陣[13]。

1.2 腦連接網(wǎng)絡(luò)的分析

功能連接網(wǎng)絡(luò)的常用分析方法可分為基于模型的分析方法和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析方法?；谀Ｐ偷姆治龇椒òㄒ恢滦苑治觥⑾嚓P(guān)分析和相位同步分析等，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析方法有主成分分析、獨(dú)立成分分析和聚類分析等[14]。

腦連接網(wǎng)絡(luò)的分析也可以利用圖論的方法，圖論提供了一個(gè)強(qiáng)大的數(shù)學(xué)框架來(lái)量化大腦網(wǎng)絡(luò)或連接體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。在圖論中，大腦被建模為由點(diǎn)和線組成的圖，點(diǎn)代表結(jié)構(gòu)或功能定義的感興趣區(qū)域或成像體素，線代表功能或結(jié)構(gòu)連接，然后基于圖論的相關(guān)概念進(jìn)行腦連接網(wǎng)絡(luò)的分析。圖論在腦網(wǎng)絡(luò)分析中應(yīng)用非常廣泛，運(yùn)用圖論分析能夠反映顳葉癡呆臨床亞型的全局和局部腦網(wǎng)絡(luò)變化[15]、探索存在認(rèn)知障礙的帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者紋狀體外多巴胺D2受體網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涓淖僛16]，也可以通過(guò)圖論指標(biāo)來(lái)反映重度抑郁癥的治療反應(yīng)[17]。

2 腦連接組學(xué)在MCI中的研究進(jìn)展

2.1 結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)

基于sMRI 或DTI 的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)能夠預(yù)測(cè)MCI 的進(jìn)展，其網(wǎng)絡(luò)特征改變可作為MCI 的一種潛在標(biāo)志物。隨著認(rèn)知障礙的進(jìn)展，大腦結(jié)構(gòu)連接逐漸斷開(kāi)，從顳葉開(kāi)始，逐漸向下額葉和頂葉蔓延，最后呈現(xiàn)出半球間失連接，同時(shí)，不同程度認(rèn)知障礙患者組間顳葉、下額葉和頂葉區(qū)域的連接改變與Aβ42水平改變密切相關(guān)，這些結(jié)構(gòu)連接改變可能反映了認(rèn)知障礙患者大腦的早期變化[18]。有研究發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)值變化與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度（從輕到重依次為主觀認(rèn)知減退-MCI-AD）相關(guān)，聚類系數(shù)值、歸一化聚類系數(shù)值和小世界屬性的降低伴隨著臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的增加，而且局部水平進(jìn)展的受試者在左眶額皮質(zhì)區(qū)域表現(xiàn)出較低的聚類系數(shù)值[19]；另一項(xiàng)研究中，進(jìn)展的MCI 受試者海馬旁回、顳葉和邊緣上回的聚類系數(shù)值顯著降低[20]，但是在一些研究中MCI受試者與正常對(duì)照間的聚類系數(shù)的差異并不明顯[21,22]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)PD 相關(guān)MCI 患者4 年隨訪后結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的全局效率、局部效率較基線顯著降低，同時(shí)伴有特征路徑長(zhǎng)度的增加[23,24]，這提示結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)特征的改變可以反映MCI的進(jìn)展。此外，與無(wú)認(rèn)知障礙的PD 患者相比，PD-MCI患者左嗅皮質(zhì)和左額上回（內(nèi)側(cè)眶）的節(jié)點(diǎn)效率明顯降低，提示眶額區(qū)域白質(zhì)損傷與PD認(rèn)知功能的下降相關(guān)，在既往研究中也提示了眶額區(qū)域節(jié)點(diǎn)效率與認(rèn)知的相關(guān)性[25,26]，表明該區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)連接將來(lái)可能作為PD-MCI早期診斷的潛在標(biāo)志物。2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙，基于DTI探究T2DM結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涓淖?，發(fā)現(xiàn)與無(wú)認(rèn)知障礙的T2DM患者相比，T2DM-MCI患者的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)整體顯示出全局效率、局部效率的減少和特征路徑長(zhǎng)度的增加[27]。研究還發(fā)現(xiàn)T2DM-MCI 患者節(jié)點(diǎn)效率降低的區(qū)域主要分布在額葉，既往研究中發(fā)現(xiàn)額下回的右側(cè)蓋部和三角部的節(jié)點(diǎn)效率與工作記憶、注意力和執(zhí)行功能密切相關(guān)，且存在左側(cè)三角部和右側(cè)蓋部皮質(zhì)厚度的減少[28,29]，提示這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)改變可能作為T(mén)2DM患者M(jìn)CI檢測(cè)的潛在標(biāo)志。

2.2 功能連接網(wǎng)絡(luò)

相較于結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，功能連接網(wǎng)絡(luò)可利用的影像技術(shù)手段更多，相應(yīng)研究也較多，涵蓋了MCI 的診斷、進(jìn)展、干預(yù)和MCI相關(guān)影響因素等。

默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)作為3 大核心神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)，在認(rèn)知功能中起著關(guān)鍵作用，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)主要負(fù)責(zé)認(rèn)知和情緒的調(diào)節(jié)，突顯網(wǎng)絡(luò)用于監(jiān)測(cè)外部世界并決定其他腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)新的信息和刺激的反應(yīng)，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)任務(wù)和決策功能。研究發(fā)現(xiàn)，MCI 患者突顯網(wǎng)絡(luò)中存在丘腦、尾狀核、顳上回、島葉和扣帶回的功能連接增加，執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中存在右中央前回和右額中回的功能連接增加和右額中回、右額下回、雙側(cè)扣帶回、雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回和雙側(cè)額上回的功能連接降低，突顯網(wǎng)絡(luò)與其他網(wǎng)絡(luò)（包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)）之間功能連接的改變主要在MCI患者的額中回和額上回以及遺忘性輕度認(rèn)知障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者的額下回[30,31]，提示突顯網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中的特定功能改變、突顯網(wǎng)絡(luò)與其他網(wǎng)絡(luò)之間功能連接的改變可看作MCI 或aMCI 的潛在標(biāo)志物。對(duì)MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的分析發(fā)現(xiàn)，與未轉(zhuǎn)化為AD的MCI患者相比，轉(zhuǎn)化為AD 的MCI 患者模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域節(jié)點(diǎn)小世界指數(shù)在腦電圖γ波段明顯下降；在語(yǔ)言域損傷的轉(zhuǎn)換型MCI患者中，小世界指數(shù)在δ帶降低；而在執(zhí)行域損傷患者中，小世界指數(shù)在δ和γ帶降低、在α1 帶中增加[32,33]；這些結(jié)果提示默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中的小世界指數(shù)可以反映MCI 患者不同功能域的損傷并可能預(yù)測(cè)MCI的進(jìn)展。

對(duì)MCI的早期干預(yù)是預(yù)防癡呆的關(guān)鍵，僅通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，結(jié)合腦功能網(wǎng)絡(luò)分析可能是一種更好的方式。一項(xiàng)觀察針灸對(duì)MCI 患者的干預(yù)效果的研究顯示MCI 患者的小世界屬性喪失主要在海馬體、中央后皮質(zhì)以及前扣帶皮質(zhì)，深針針灸對(duì)這些區(qū)域的節(jié)點(diǎn)中心性有增強(qiáng)作用[34]，表明針灸對(duì)MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)具有一定調(diào)節(jié)作用，這與Ghafoor等[35]研究發(fā)現(xiàn)相一致。一些其他干預(yù)手段，如正念練習(xí)、身心鍛煉、重復(fù)經(jīng)顱刺激，對(duì)MCI患者腦功能連接均具有改善作用[36-38]。

基因和環(huán)境因素對(duì)MCI 的影響可以表現(xiàn)為腦功能連接特征的改變。載脂蛋白E（apolipoprotein E，Apo E）基因的ε4等位基因是AD 的主要遺傳危險(xiǎn)因素，在臨床癥狀顯現(xiàn)前，ApoE-ε4基因攜帶者就已經(jīng)出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)和功能的變化[39]。研究發(fā)現(xiàn)攜帶ApoE-ε4基因的aMCI患者左側(cè)扣帶回和左側(cè)角回之間、左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和左側(cè)角回之間的功能連接增強(qiáng)[40]，而在之前的研究中發(fā)現(xiàn)MCI 患者存在角回功能連接減低[41,42]，這提示攜帶ApoE-ε4 基因的aMCI 患者出現(xiàn)了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)代償性連接增強(qiáng)。有學(xué)者研究吸煙、性別對(duì)MCI腦功能連接的影響[43,44]，發(fā)現(xiàn)了一些特征性功能連接改變，如吸煙的MCI 患者存在右側(cè)Meynert 基底核和楔前葉/枕中回之間的靜息態(tài)功能連接降低；女性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)更容易受到傷害，背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)和白質(zhì)之間功能連接的破壞更嚴(yán)重等等。

近年來(lái)，一些研究聚焦于先進(jìn)的方法或算法，充分地利用功能連接網(wǎng)絡(luò)特征，提高了MCI 分類的準(zhǔn)確率，有助于MCI 的早期診斷。融合了功能腦信號(hào)和腦功能網(wǎng)絡(luò)時(shí)空特征的DSATN 框架[45]、基于BOLD fMRI 和ASL 灌注MRI 的多模態(tài)超網(wǎng)絡(luò)結(jié)合FW-LASSO回歸算法[46]，在對(duì)MCI的識(shí)別任務(wù)中實(shí)現(xiàn)了較高的MCI分類準(zhǔn)確性。

2.3 結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)和功能連接網(wǎng)絡(luò)相互結(jié)合

近年來(lái)，有學(xué)者將功能連接網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合用于MCI的研究。一些研究[47-49]提示基于多模態(tài)影像的網(wǎng)絡(luò)特征在AD 的早期診斷有一定優(yōu)勢(shì)。Lei 等[50]基于靜息態(tài)fMRI 和DTI 分別構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，采用自動(dòng)加權(quán)集中式多任務(wù)（AWCMT）學(xué)習(xí)框架來(lái)集成結(jié)構(gòu)和功能連接特征，該方法在正常對(duì)照、主觀認(rèn)知減退與MCI中實(shí)現(xiàn)了高于84.80%的診斷準(zhǔn)確率，甚至在基于ADNI公共數(shù)據(jù)庫(kù)（包括正常對(duì)照和MCI）的早期AD識(shí)別任務(wù)中分類準(zhǔn)確率達(dá)到了91.78%，其中額中回、后扣帶回、角回、海馬體、楔形、杏仁核在3 次分類任務(wù)中多次出現(xiàn)。這表明基于多模態(tài)影像的連接網(wǎng)絡(luò)在AD的早期診斷、發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的大腦區(qū)域以及預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展方面具有很大潛力。

3 總結(jié)和展望

腦連接組學(xué)為癡呆的早期診斷和預(yù)測(cè)提供了研究方向，腦連接網(wǎng)絡(luò)特征的改變能夠很好的顯示MCI的進(jìn)展，有助于MCI的診斷和早期干預(yù)，并且干預(yù)的效果也可以通過(guò)腦連接網(wǎng)絡(luò)評(píng)估。

雖然目前針對(duì)MCI的連接網(wǎng)絡(luò)的研究很多，但多數(shù)是基于單模態(tài)影像構(gòu)建功能或結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，僅僅從一個(gè)方面對(duì)網(wǎng)絡(luò)特征進(jìn)行描述，未來(lái)需要結(jié)合多種影像手段對(duì)連接網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行構(gòu)建，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病更加全面的認(rèn)識(shí)。腦連接網(wǎng)絡(luò)特征在疾病進(jìn)展過(guò)程中的連續(xù)變化對(duì)發(fā)掘疾病進(jìn)展的潛在標(biāo)志物有重要意義，可以幫助研究者們進(jìn)一步探究疾病的機(jī)制。有學(xué)者已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行對(duì)MCI動(dòng)態(tài)功能連接研究[51]，這可能是今后一個(gè)重要研究方向。很多研究者們也關(guān)注連接網(wǎng)絡(luò)新的分析算法的開(kāi)發(fā)，通過(guò)更優(yōu)的算法實(shí)現(xiàn)對(duì)連接網(wǎng)絡(luò)中信息的有效利用。未來(lái)將基于多模態(tài)影像的連接網(wǎng)絡(luò)與高效率算法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)信息的高度利用，可能會(huì)進(jìn)一步加深人們對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)。而且對(duì)于MCI的診斷僅僅從連接網(wǎng)絡(luò)一個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估是不夠的，未來(lái)結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查、行為分析等多方面參數(shù)的連接組學(xué)研究有可能提高對(duì)MCI診斷的精確度。

綜上所述，腦連接組學(xué)從連接網(wǎng)絡(luò)方面加深了人們對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)，對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)又進(jìn)一步豐富了腦連接組學(xué)的內(nèi)容。隨著相關(guān)技術(shù)手段的進(jìn)步，腦連接組學(xué)內(nèi)容將得到完善，對(duì)MCI的研究更加深入，為臨床診療提供更多的幫助。