胡博玄，劉子華，趙小云，劉紅朝

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brainin jury，TBI）具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)。其治療除處理顱腦損傷外，還需要關(guān)注損傷后出現(xiàn)的一系列繼發(fā)性損傷和并發(fā)癥。大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，在TBI的繼發(fā)性損傷中，存在具有雙向調(diào)節(jié)作用的“腦-腸軸”，影響著TBI 的進(jìn)展與預(yù)后。但目前關(guān)于腦-腸軸的機(jī)制尚未完全明確，本綜述將對腦-腸軸的雙向調(diào)節(jié)機(jī)理研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

1 腦-腸軸

TBI初始的物理沖擊對大腦造成直接損傷，被稱為原發(fā)性損傷。在原發(fā)性損傷后的幾小時乃至幾天內(nèi)會繼發(fā)出現(xiàn)線粒體功能障礙、神經(jīng)元變性、腦血流受阻、炎癥、血腦屏障功能障礙和水腫形成[1]，直接影響患者的預(yù)后，積極尋找治療TBI 及其繼發(fā)性損傷與其他并發(fā)癥的有效手段有重要的臨床意義。

有研究發(fā)現(xiàn)顱腦的病理生理變化與腸道內(nèi)的一系列改變相關(guān)聯(lián)，對病情的惡化或好轉(zhuǎn)有一定的影響。一方面，TBI 后腸道的功能與狀態(tài)隨之發(fā)生改變，包括腸道通透性、腸道運(yùn)動、炎癥反應(yīng)和腸道菌群等方面變化；另一方面，腸道的變化也會反饋給大腦，來自腸道的信號，包括營養(yǎng)素、機(jī)械刺激、微生物群及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸等），通過神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌（腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的激素）等機(jī)制調(diào)節(jié)大腦功能。這種腸道微生物群（gut microbiota，GM）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向信號通路，稱為腦-腸軸（brain-gut axis），亦稱微生物群-腸-腦軸[2]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物群之間的信號通路是雙向的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)自上而下影響腸道微生物群的信號通路包括：自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸和免疫通路。自下而上信號傳導(dǎo)的有神經(jīng)元和非神經(jīng)元2種不同途徑，迷走神經(jīng)在腸道和大腦之間雙向傳遞重要信息方面起著關(guān)鍵作用，微生物代謝產(chǎn)物和腸道分泌的腦腸肽刺激傳入纖維傳遞到下丘腦神經(jīng)元，影響垂體的分泌[3]。最近研究表明，腦-腸軸參與了許多神經(jīng)疾病尤其是TBI和脊髓損傷的發(fā)病機(jī)制[3]，本文將對此機(jī)制進(jìn)行綜述。

2 TBI對腸道的影響

2.1 形態(tài)學(xué)改變

TBI會導(dǎo)致腸道形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，但在不同實(shí)驗(yàn)中，其變化不盡相同。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠在遭受TBI后會出現(xiàn)腸道水腫、黏膜萎縮、絨毛變短和潰瘍形成[4]。而中度TBI 小鼠模型中，出現(xiàn)了腸道黏膜加深、平滑肌增厚等形態(tài)學(xué)改變[5]。也有研究顯示TBI導(dǎo)致了腸粘膜層炎癥、胃腸道潰瘍和穿孔，并認(rèn)為這些形態(tài)學(xué)的變化是胃腸粘膜保護(hù)性（粘膜血流、粘液-碳酸氫鹽屏障、前列腺素等）和破壞性（胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸）機(jī)制之間的失衡[6]。

2.2 TBI后腸道的通透性變化

TBI 對腸道的一個重要影響是導(dǎo)致腸道通透性顯著升高。有學(xué)者利用依文思藍(lán)滲漏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)果蠅在TBI 后其腸道的滲透性會增加，并出現(xiàn)上述形態(tài)學(xué)的改變[4]。而腸道通透性增加，使腸內(nèi)容物異常滲出，也導(dǎo)致腸道微生物的改變和移位[7]，從而影響正常生理功能。有研究發(fā)現(xiàn)TBI動物的胞質(zhì)緊密連接蛋白1（ZO-1）和閉合蛋白（occludin）的表達(dá)顯著減少，這可能是TBI后胃腸功能障礙的一個重要原因[8]。而腸道通透性的缺陷通常會導(dǎo)致一種先天性的免疫反應(yīng)，使慢性炎癥水平升高，并進(jìn)一步加重已有疾病[9]。

TBI導(dǎo)致腸道通透性變化的原因很大程度上與TBI后的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。首先，創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)末梢釋放大量兒茶酚胺，引起全身交感神經(jīng)興奮性增加，出現(xiàn)內(nèi)臟血管痙攣，胃腸道的血流灌注減少，腸粘膜因缺血缺氧而損傷，進(jìn)而出現(xiàn)腸道屏障功能障礙。再灌注后釋放出的氧自由基也同樣進(jìn)一步加重黏膜損傷[10-12]。此外，過量的兒茶酚胺還可導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動障礙，包括胃輕癱和食物不耐受[11]。免疫反應(yīng)也是造成腸道損傷的因素之一。TBI激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)如核因子κB、腫瘤壞死因子-α與白細(xì)胞介素1β（IL-1β）等的釋放，加劇了腸黏膜損傷[10]。TBI重癥患者也可表現(xiàn)出免疫反應(yīng)的抑制，此時通常非致病性的大腸桿菌菌株可以引發(fā)感染[11]。

2.3 TBI后腸道微生物群的變化

腸道微生物群是近來許多醫(yī)學(xué)學(xué)科研究的熱點(diǎn)，指的是定植于消化道的細(xì)菌、古細(xì)菌（archaea）、病毒和真核微生物的集合。腸道微生物群包含數(shù)以萬億計(jì)的微生物、1000多種已知細(xì)菌，其基因比人類基因組多約100150 倍。在門的水平上，腸道微生物群主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形桿菌門和疣微菌門[13]，其中，厚壁菌和擬桿菌約占所有細(xì)菌的90%[14]。腸道微生物群功能多樣，除參與碳水化合物代謝、纖維降解和免疫維持等以外，還參與調(diào)節(jié)神經(jīng)生理支配的行為。腸道微生物群在宿主的健康和疾病過程中，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，通過多種途徑參與病理生理活動[15]。TBI 可導(dǎo)致腸道微生物群發(fā)生變化是被證實(shí)的事實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，TBI 患者腸道菌群的相對豐度與多樣性在屬和種的級別上存在顯著差異[16]。MahajanC等[17]研究了TBI患者的腸道微生物群特征，發(fā)現(xiàn)入院后第0、3和7天的直腸拭子中的檢出的微生物屬于變形桿菌門，這證明了TBI 與變形桿菌的廣泛定植有關(guān)。Hou等[18]發(fā)現(xiàn)TBI患者中腸球菌、擬副桿菌、阿克曼氏菌和拉克羅斯特菌的豐度顯著增加，而雙歧桿菌和糞桿菌的豐度降低。在控制性腦皮質(zhì)撞擊小鼠模型中，在傷后24 h的小鼠腸道微生物群中，格氏乳桿菌、黃瘤胃球菌和凸腹真桿菌顯著減少，而溝壁真桿菌（Eubacteriumsulci）和甲酸馬文布萊恩菌顯著增加[19]。

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)TBI損傷的嚴(yán)重程度與多種細(xì)菌豐度的變化相關(guān)[2]。Nicholson等[1]發(fā)現(xiàn)TBI后2 h大鼠腸道微生物就發(fā)生了變化，厚壁菌/擬桿菌比率降低，微生物組成的改變與MRI顯示的損傷體積峰值和行為功能缺陷顯著相關(guān)，都幾乎發(fā)生在相同的時間內(nèi)，即傷后2～3 天[1]。Anastasiia 等[20]發(fā)現(xiàn)TBI 引起了大鼠26個細(xì)菌屬豐度的變化，同時TBI還改變了幾種代謝產(chǎn)物的濃度，特別是瓜氨酸和色氨酸。有趣的是，Angoa-Perez 等[21]發(fā)現(xiàn)，反復(fù)的輕度TBI并不會引起腸道微生物群組成的改變。

盡管在TBI患者與動物模型中都觀察到TBI后腸道微生物群構(gòu)成的差異，但其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制依然不清楚。腸道是人體內(nèi)最大的免疫器官，腸道中的免疫系統(tǒng)在維持宿主和共生菌之間的共生關(guān)系方面起著重要作用，TBI 后腸道微生物群的變化或許與TBI 引起的全身免疫反應(yīng)綜合征有關(guān)[11]。Houlden 等[22]認(rèn)為TBI后腸道微生物群的改變與從自主神經(jīng)系統(tǒng)釋放到腸道的去甲腎上腺素增加有關(guān)。有研究認(rèn)為，可能是TBI 誘導(dǎo)的膽囊收縮素水平升高，通過迷走神經(jīng)傳入的改變激活迷走神經(jīng)抑制通路，導(dǎo)致腸道功能障礙；抑或是腸道通過上調(diào)糖蛋白的表達(dá)動員免疫細(xì)胞，并激活炎癥信號，從而導(dǎo)致黏膜完整性的改變[3]。還有研究發(fā)現(xiàn)腸道即細(xì)菌微生物的結(jié)構(gòu)成分的變化可以被下丘腦神經(jīng)元直接感受到[23]。

3 腸道變化對TBI的影響

3.1 腸道菌群對TBI預(yù)后的影響

腸道微生物群和大腦通過各種途徑相互交流，包括免疫系統(tǒng)、色氨酸代謝、迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)[24]。另一方面腸道細(xì)菌定植在內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育和成熟中起主要作用，而內(nèi)分泌系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)[25]。

益生菌治療可緩解TBI 患者全身炎癥反應(yīng)，降低醫(yī)院感染率，提高TBI患者的恢復(fù)能力，這可能是益生菌通過影響色氨酸相關(guān)通路減輕炎癥性腸道損傷實(shí)現(xiàn)的[3]。許多動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了腸道細(xì)菌對顱腦有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)接受保加利亞乳桿菌專有裂解制劑IAB處理過的果蠅的負(fù)趨地性反應(yīng)隨年齡增長而衰減得更少，IAB治療具有高度的保護(hù)性，并有助于維持TBI后果蠅的攀爬行為[26]。酪酸梭狀芽孢桿菌被證實(shí)可以通過提高TBI小鼠腸胰高血糖素樣肽1的分泌來減輕其血腦屏障損傷，緩解腦水腫，改善神經(jīng)退行性變和神經(jīng)功能缺損[27]。而嗜酸乳桿菌可降低血腦屏障通透性，增加小鼠TBI 后損傷區(qū)域存活神經(jīng)元數(shù)量，減少變形神經(jīng)元數(shù)量，從而改善TBI小鼠預(yù)后[28]。

糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）治療神經(jīng)損傷也表現(xiàn)出一定潛力。FMT 可以恢復(fù)TBI 后腸道微生物群的失調(diào)，保護(hù)TBI小鼠的神經(jīng)認(rèn)知功能，改善神經(jīng)功能缺損[29,30]。FMT治療脊髓損傷小鼠通過增加血管灌注和周細(xì)胞覆蓋來保護(hù)血脊髓屏障的完整性，可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌[31]。炎癥抑制和營養(yǎng)因子上調(diào)，二者共同重新平衡損傷部位的生態(tài)位（niche）內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，有利于神經(jīng)修復(fù)和再生過程，顯著保護(hù)脊髓組織，最終促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

TBI 患者普遍出現(xiàn)低氨基酸血癥，包括苯丙氨酸及酪氨酸在內(nèi)的多種必需氨基酸和非必需氨基酸濃度均有所降低，而苯丙氨酸和酪氨酸是多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的前體，這些變化可能會對TBI患者的大腦結(jié)構(gòu)、注意力、認(rèn)知功能和情緒等方面產(chǎn)生負(fù)面影響[30]。

3.2 腸道菌群失調(diào)加重顱內(nèi)的炎癥

實(shí)驗(yàn)證明腸道菌群失調(diào)會改變腸道的免疫穩(wěn)態(tài)，通過改變樹突狀細(xì)胞活性，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞增加和生產(chǎn)白細(xì)胞介17（IL-17）的γδT 細(xì)胞減少，從而影響身體的炎癥反應(yīng)[32]。雖然微生物群對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)發(fā)生在腸道，但外周免疫細(xì)胞也可以向腦膜遷移來調(diào)控大腦功能[33]。隨著腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)，大腦不再是免疫特權(quán)部位。顱內(nèi)的功能性腦膜淋巴管可排出腦脊液，引流免疫細(xì)胞，并與宿主的其他器官傳遞信號[34]。由腸道細(xì)菌合成的短鏈脂肪酸是腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間溝通的重要載體之一，短鏈脂肪酸在TBI 的病理過程中主要發(fā)揮著增強(qiáng)腸道屏障功能和調(diào)控免疫、減輕神經(jīng)炎癥兩方面的作用[35]，而在TBI導(dǎo)致免疫系統(tǒng)激活后，相當(dāng)數(shù)量的T細(xì)胞從腸道遷移到損傷的大腦，加劇了顱內(nèi)的炎癥反應(yīng)[36]。

小膠質(zhì)細(xì)胞也是調(diào)控大腦炎癥的重要一環(huán)，微生物通過其代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸等調(diào)控著小膠質(zhì)細(xì)胞[25]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在TBI后，滲漏的腸道允許毒性細(xì)菌成分如脂多糖進(jìn)入循環(huán)，通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞來介導(dǎo)神經(jīng)炎癥[37]。TBI 后6 h 內(nèi)血腦屏障的通透性可增加至正常值的4 倍，這加劇了脂多糖暴露等引起的腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥[3]。TBI 小鼠感染鼠檸檬酸桿菌后加重膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的程度，并使TBI程度惡化[5]，而在給予益生菌治療后，小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活的得到抑制，全身炎癥、病態(tài)行為減少[38]。

3.3 腸道通透性改變對血腦屏障的影響及調(diào)節(jié)

腸道屏障功能障礙尤其是通透性增加時，內(nèi)源性脂多糖通過有缺陷的腸道緊密連接“泄漏”到循環(huán)系統(tǒng)中，激活免疫細(xì)胞應(yīng)對腸道刺激時釋放的促炎因子，導(dǎo)致血腦屏障透性升高，使循環(huán)中的免疫細(xì)胞和介質(zhì)進(jìn)入大腦，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞并觸發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[9,11]。側(cè)向液壓沖擊傷小鼠模型證實(shí)TBI 后早期腸道屏障功能障礙、內(nèi)毒素血癥與神經(jīng)運(yùn)動障礙的嚴(yán)重程度的相關(guān)性，而遠(yuǎn)期的內(nèi)毒素血癥與TBI后癲癇相關(guān)[39]。

有研究表明因TBI而升高的腸道通透性可以通過補(bǔ)充益生菌而顯著降低，從而減輕TBI引起的內(nèi)毒素血癥，抑制全身性免疫系統(tǒng)失調(diào)，避免在外周過度激活大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞[12]。有學(xué)者認(rèn)為使用益生菌降低腸道的通透性治療TBI是通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸來實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)榉靡嫔c血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮濃度降低以及下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子表達(dá)減少有關(guān)[40]。

4 展望

TBI對胃腸道有著深遠(yuǎn)的影響，值得注意的是，TBI的存活者比同齡健康人群更容易死于消化系統(tǒng)疾病。腦-腸軸在維持胃腸道穩(wěn)態(tài)中的重要性突出地表明其可能是一個TBI的可行治療靶點(diǎn)，為臨床治療TBI提供了新的治療思路，特別是那些有胃腸道合并癥的患者。目前，針對自主神經(jīng)功能障礙（減少交感神經(jīng)激活或恢復(fù)迷走神經(jīng)張力）、微生物菌群失調(diào)（益生菌或FMT）和/或全身炎癥（新興的納米療法）的治療可能是最有前景的。但該領(lǐng)域研究結(jié)果依然不太完善，還需要多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)來幫助制定更為明確的治療指南。進(jìn)一步認(rèn)識腦-腸軸在TBI中作用的機(jī)制，或許能夠發(fā)現(xiàn)新的具有臨床意義的治療靶點(diǎn)與治療方式，改善TBI患者的預(yù)后。