黎辰，王麗琨，葉飛，伍國鋒

低級別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LGG）是指2007版WHO顱內(nèi)腫瘤診療指南中Ⅰ級、Ⅱ級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及星形細(xì)胞瘤；LGG發(fā)病高峰在35～45歲，在60 歲以上的老人中發(fā)病率僅有約10%～18%；老年LGG 惡化發(fā)生率高，總體生存期較短，且由于年齡因素影響，基礎(chǔ)疾病較多，手術(shù)治療受限，目前關(guān)于老年低級別膠質(zhì)瘤治療及預(yù)后的臨床研究很少?，F(xiàn)報(bào)道1例老年長病程低級別膠質(zhì)瘤患者，并對近年來LGG的診療進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

1 病例資料

患者，男性，70 歲，因“反復(fù)發(fā)作性抽搐8 年，加重10 天”入院，患者于8 年前開始有抽搐發(fā)作，發(fā)作時(shí)為牙關(guān)緊閉，口角流涎，雙上肢強(qiáng)直，約1～2 min后緩解，1～2 次/月，事后能夠回憶；經(jīng)抗癲癇口服卡馬西平，0.1 g/次，3 次/d，治療效果可；出院后有癲癇反復(fù)發(fā)作，約2～3個月發(fā)作1次，針對癲癇發(fā)作服藥不規(guī)律，發(fā)作頻繁時(shí)自行加藥，發(fā)作減少時(shí)，自行停藥。10天前，患者無明顯誘因抽搐癥狀較前加重，表現(xiàn)為發(fā)作頻繁，發(fā)作3～4 次/d，持續(xù)時(shí)間2～3 min/次。無惡心、嘔吐，無視物旋轉(zhuǎn)，無肢體活動障礙、意識障礙等。心肺腹查體及神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。頭顱CT 提示：左側(cè)顳頂葉可見混雜片狀密度增高影，密度不均，其間可見多發(fā)斑片狀密度增高影，密度均勻，邊緣清晰（圖1 A、B）。頭顱MR 平掃示：左側(cè)顳葉、頂葉可見片狀稍長T1、稍長T2信號影，在FLAIR上呈高信號，其腦回稍腫脹，腦溝變淺?？紤]中樞神經(jīng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤可能。頭顱MR 增強(qiáng)示：左側(cè)島葉及顳頂葉病灶內(nèi)可見條片狀不均勻強(qiáng)化影。頭顱DWI 結(jié)果提示：左側(cè)島葉及顳頂葉病變呈稍高信號改變（圖1 C-F），考慮影像學(xué)特點(diǎn)不符合腦梗死后遺癥期軟化灶改變，更傾向于顱內(nèi)占位變化，排除手術(shù)禁忌癥后行立體定向微創(chuàng)穿刺顱內(nèi)病灶活檢術(shù)（圖2）。腦組織病理HE結(jié)果提示腫瘤細(xì)胞呈浸潤性生長，帶暈，呈蜂房、煎蛋樣排列，血供豐富，毛細(xì)血管增生豐富（圖3）。免疫組化結(jié)果示IDH-1（+）、Ki67（+）1%、S-100（+）、P53（±）、Vim（－）、Syn（－）、GFAP（+）、NeuN（+）（圖3）。診斷考慮為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤?；顧z后患者及家屬決定保守治療，目前僅給予抗癲癇治療，左乙拉西坦口服，1 片/次，2 次/d；卡馬西平3 片/次，3 次/d。目前患者發(fā)作頻率約為1次/月，每次1 min 左右，平時(shí)下地務(wù)農(nóng)，不影響日常工作。

圖1 患者活檢前影像學(xué)表現(xiàn)

圖2 立體定向微創(chuàng)穿刺顱內(nèi)病灶活檢術(shù)術(shù)前定位CT

圖3 活檢術(shù)后病理及免疫組化

2 討論

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤占所有膠質(zhì)瘤的10%，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的2%～4%，臨床癥狀中癲癇發(fā)病率在70%以上，神經(jīng)功能缺損發(fā)生率低，病理呈煎蛋樣改變，常在皮質(zhì)及皮質(zhì)下呈浸潤性生長，無清晰包膜及邊界。在MRI上可見病灶常位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下，CT 上可見多發(fā)鈣化灶，增強(qiáng)MRI 中無強(qiáng)化或點(diǎn)狀、花邊樣強(qiáng)化。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與星形細(xì)胞瘤同屬于低級別膠質(zhì)瘤（LGG），即侵襲生長能力差，惡變發(fā)生率低。隨著功能影像學(xué)的發(fā)展，通過彌散灌注成像、核磁波譜成像等可實(shí)現(xiàn)對LGG 的初步識別。LGG 的預(yù)后受年齡、免疫組化類型等多種因素的影響。歐洲癌癥研究及治療組織提出影響總體生存期及無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的5個危險(xiǎn)因素：星形細(xì)胞瘤的組織學(xué)特點(diǎn)、年齡＞50 歲、膠質(zhì)瘤直徑＞4 cm、腫瘤跨中線生長、神經(jīng)功能缺損或卡氏評分（Karnofsky Performance Status，KPS）≤80 分，超過2 個危險(xiǎn)因素為高危人群。隨訪研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的高危人群總生存期（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為3.9 年及1.9 年，低危人群可總生存期OS可在10年以上[1]。

近年來分子病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了很多與LGG 密切相關(guān)的分子標(biāo)記物，對于預(yù)測LGG的預(yù)后提供了重要的信息。主要的有以下2個：①異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突變：膠質(zhì)瘤患者在IDH活性位點(diǎn)132位精氨酸處發(fā)生頻繁突變，涉及395 位鳥嘌呤突變?yōu)橄汆堰蔥2]。IDH 突變在WHOⅡ級膠質(zhì)瘤中占65%～80%，其中少突膠質(zhì)瘤突變率為75%～80%，95%以上的IDH 突變見于IDH1 R132H位點(diǎn)上的點(diǎn)突變。IDH突變多發(fā)生在年輕患者且預(yù)示著較長的PFS[3]。有研究通過對中國人腦膠質(zhì)瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫樣本的分析提示IDH突變頻率高且年輕患者預(yù)后好，IDH 突變頻率低且患者年齡大提示預(yù)后差[4]。②染色體1p 和19q 聯(lián)合缺失：發(fā)生在80%～90%WHOⅡ級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，1p/19q 聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)瘤細(xì)胞有較慢的腫瘤生長速度，并對化療敏感，該類少突膠質(zhì)瘤患者已被證明通過PCV 方案（甲基芐肼+羅氮芥+長春新堿）及替莫唑胺治療預(yù)后得到明顯改善，生存期延長[5]，其原因可能與染色體易位丟失產(chǎn)生抑癌基因有關(guān)。此外，與1p/19q 聯(lián)合缺失相關(guān)的還有端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動子區(qū)突變，二者重合發(fā)生的幾率達(dá)98%，在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)生率達(dá)70%以上[6]。

2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷與治療指南將分子生物學(xué)特征作為膠質(zhì)瘤分類的一項(xiàng)必須條件，彌散型膠質(zhì)瘤被重新分為3類：①星形膠質(zhì)瘤，IDH突變型；②星形膠質(zhì)瘤，IDH野生型；③少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變及1p及19q聯(lián)合缺失同時(shí)存在；④少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，1p及19q聯(lián)合缺失，缺少IDH突變，這種類型非常少見，僅占膠質(zhì)瘤的0.3%[7]。由于60歲以上老年膠質(zhì)瘤發(fā)病率降低，在上述基因分型的樣本采集中老年人的比例是較低的，癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)對293個WHOⅡ級膠質(zhì)瘤進(jìn)行基因分析時(shí)發(fā)現(xiàn)60歲以上患者僅有14個，其中僅有8個符合上述WHO基因型分類[8]。

關(guān)于LGG 的治療目前普遍被認(rèn)可的為手術(shù)后輔助以放射治療（radiation therapy,RT）及甲基芐肼、環(huán)己亞硝脲、長春新堿（procarbine lomustine vincristine，PCV）聯(lián)合替莫唑胺化療（chemical therapy，CT），手術(shù)包括微創(chuàng)腦組織活檢術(shù)、腫瘤近全切除術(shù)、腫瘤全切術(shù)（gross tumor resection，GTR）。LGG 多無完整包膜，GTR 病理診斷準(zhǔn)確率高，且可解除對周圍腦組織壓迫，但切除范圍廣，無法做到微創(chuàng)，對腦組織損傷大；微創(chuàng)腦組織活檢術(shù)損傷小，但其確診率受活檢穿刺定位、取材部位及取材大小等因素影響。由于LGG患者可獲得較長的生存期，如何最大限度降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲得最佳生存質(zhì)量，精確病理診斷及分級是影響LGG 治療選擇的主要因素。對于影像診斷高度考慮LGG 的患者進(jìn)行微創(chuàng)活檢或直接GTR 一直存在爭議，對于低危LGG 人群，通過立體定向微創(chuàng)腦活檢術(shù)及分子病理診斷，減少了手術(shù)帶來的損傷，可極大提高生存質(zhì)量[9]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，立體定向已從基于框架定向發(fā)展到通過功能影像學(xué)定位，已有臨床研究通過儀器引導(dǎo)如共焦激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)或術(shù)中磁共振與光敏劑結(jié)合引導(dǎo)定位穿刺來實(shí)現(xiàn)精確瞄準(zhǔn)和簡化操作流程，診斷的準(zhǔn)確率均達(dá)95%以上，且手術(shù)時(shí)間短、可耐受性高，感染發(fā)生率小[10,11]。

對于高危LGG 目前的研究提示積極早期切除腫瘤有助于延長生存期，一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的高危人群OS 及PFS 為3.9年及1.9年，而GTR后輔以RT及CT可使得PFS達(dá)近10年[1]。歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會提出：對于IDH突變型，1p及19q聯(lián)合缺失的WHOⅡ級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及IDH突變型星形細(xì)胞瘤，年齡＜40 歲，KPS 評分＞80 分等提示良好預(yù)后的人群可選擇單純放射治療后PCV 化療，通過定期復(fù)查核磁共振以決定是否需要GTR；對于IDH 野生型WHOⅡ級星形細(xì)胞瘤，建議盡早放療加上替莫唑胺化療后GTR[12]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了GTR 及術(shù)后聯(lián)合放化療的治療預(yù)后，結(jié)果提示高危LGG 患者行GTR 術(shù)后放化療的PFS 及OS 的中位數(shù)可達(dá)4.0 年及7.8年[13]。

老年LGG中高危人群占80%以上，但由于發(fā)病率較年輕人低，目前關(guān)于60 歲以上老年LGG 的治療臨床研究很少。本例報(bào)道患者70歲，KPS評分80分，為高危人群，行微創(chuàng)腦活檢術(shù)后僅予抗癲癇對癥治療獲得了10年以上的生存期。在治療方式的選擇上，老年LGG 需充分考慮預(yù)期壽命、患者對手術(shù)及術(shù)后放化療并發(fā)癥的耐受程度及對生活質(zhì)量的影響[14]。臨床研究提示60歲以上患者選擇GTR的比例僅占20%左右，微創(chuàng)腦活檢術(shù)是更容易被接受的選擇。有隨訪研究提示60歲以上LGG患者GTR術(shù)后并發(fā)癥較年輕患者顯著增多，且并未延長PFS 及OS[15]。2019年一項(xiàng)多中心回顧性研究提示40歲以上患者GTR對于膠質(zhì)瘤治療具有關(guān)鍵作用，但術(shù)后放化療并未延長PFS 及OS，反而使生存期縮短[16]。但也有文獻(xiàn)認(rèn)為，60～69歲及70～79歲的LGG 患者預(yù)期壽命為6 年及1.3 年，積極治療有可能改善60 歲以上患者的OS[17]。美國加州大學(xué)對26例平均年齡66歲的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行GTR 及放化療并進(jìn)行以死亡為終點(diǎn)的隨訪，發(fā)現(xiàn)OS平均5.2年，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的PFS及OS較星形細(xì)胞瘤明顯延長，該試驗(yàn)治療并發(fā)癥的發(fā)生率并未高于低齡組LGG 患者，提示老年LGG從GTR中獲益的關(guān)鍵因素可能為術(shù)后并發(fā)癥的控制[18]。這對老年LGG的治療提供了一個新的方向，但該研究樣本量小，且老年人易合并基礎(chǔ)疾病，能否從GTR 中獲益仍需更多臨床研究。

近年來，關(guān)于LGG的手術(shù)方式及術(shù)后是否需要積極放化療存在很大爭議，尤其關(guān)于老年人LGG的研究很少。2018年一項(xiàng)Meta 分析提示安全范圍內(nèi)盡可能多的切除膠質(zhì)瘤組織可獲得OS及PFS的延長，癲癇癥狀也能更好控制，但對于老年LGG的獲益并不肯定[19]。隨著功能影像學(xué)的發(fā)展及定向活檢精確度的不斷提高，立體定向微創(chuàng)腦組織活檢術(shù)可能成為老年LGG的首選手術(shù)方式。本例患者經(jīng)微創(chuàng)活檢術(shù)后保守治療，獲得較高的生活質(zhì)量及較長的生存期。未來需要更多的臨床試驗(yàn)比較老年LGG在立體定向微創(chuàng)腦組織活檢術(shù)及GTR中的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，為風(fēng)險(xiǎn)最小、治療費(fèi)用最低及生存質(zhì)量最高的個體化治療提供更準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。