王旭東，黃佩文，邱季（合肥市濱湖醫(yī)院藥學部，合肥 230000）

阿帕替尼（apatinib）是一種我國自主研發(fā)的靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作為1.1類新藥于2014年10月通過我國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）審批上市[1-2]。目前，阿帕替尼獲NMPA批準的適用人群包括既往接受過兩種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者和既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌患者。然而，現(xiàn)今阿帕替尼在醫(yī)院臨床存在不少超適應證用藥情況[3-4]?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應用指導原則（2022年版）》明確提示，抗腫瘤藥物臨床應用須遵循藥品說明書，不能隨意超適應證使用，但由于腫瘤治療臨床實踐的快速發(fā)展，藥品說明書往往滯后于臨床實踐，故對于某些特殊情況下的超說明書用藥，醫(yī)療機構(gòu)應依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)加強管理[5]。國家衛(wèi)生健康委于2020年12月頒布的《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》也要求，醫(yī)療機構(gòu)應當通過專項處方點評加強抗腫瘤藥物臨床應用的日常管理，評價抗腫瘤藥物處方的適宜性、合理性[6]。本研究依據(jù)相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)建立新型抗腫瘤藥物超適應證用藥評價標準，對某三級甲等綜合性醫(yī)院阿帕替尼的臨床應用進行評價，為該藥的合理應用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）調(diào)取某三級甲等綜合性醫(yī)院（下稱“該院”）2021年1月1日—2022年12月31日所有使用過阿帕替尼的住院患者的病例資料。

1.2 統(tǒng)計方法

查閱調(diào)取的病例資料，利用Excel軟件對使用阿帕替尼患者的性別、年齡及臨床診斷等信息進行記錄、統(tǒng)計。依據(jù)我國NMPA最新核準的藥品說明書，將超出藥品說明書規(guī)定適應證的病例用藥判定為超適應證用藥。

1.3 評價標準

目前評價抗腫瘤藥物超適應證用藥是否合理尚無統(tǒng)一標準，但學界公認超適應證用藥需要相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)的支持?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應用指導原則（2022年版）》[5]和《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》[6]均提示，抗腫瘤藥物循證醫(yī)學證據(jù)采納根據(jù)依次是：其他國家或地區(qū)藥品說明書中已注明的用法，國際權(quán)威學協(xié)會或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國家級學協(xié)會發(fā)布的經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會認可的診療規(guī)范、臨床診療指南等。另外，筆者還結(jié)合《超說明書用藥循證評價規(guī)范》[7]、《超說明書用藥專家共識》[8]、《單臂試驗（single arm trial，SAT）支持上市的抗腫瘤藥進入關(guān)鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》[9]和《牛津證據(jù)分級與推薦意見強度（治療部分）》[10]制訂新型抗腫瘤藥物超適應證用藥評價標準。評價標準依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)的不同等級，將新型抗腫瘤藥物超適應證用藥劃分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個等級，對應的評價結(jié)果分別為推薦使用、限制使用、特殊使用和不推薦使用。具體見表1。

表1 新型抗腫瘤藥物超適應證用藥評價標準Tab 1 Evaluation criteria for off-label indication use of new anti-tumor drugs

2 結(jié)果

2.1 病例患者及超適應證用藥概況

2021—2022年該院共有83例患者使用過阿帕替尼，其中男性55例，女性28例；患者年齡（67.2±11.9）歲，29～94歲。83例病例中，適應證用藥49例（59.0%），超適應證用藥34例（41.0%）。超適應證用藥病例的臨床診斷包括食管癌、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、鼻咽癌、胰腺癌等。

2.2 超適應證用藥評價

34例阿帕替尼超適應證用藥病例中，評價為推薦使用的有18例（52.9%），為采用阿帕替尼治療食管癌；評價為限制使用的有6例（17.6%），包括采用阿帕替尼治療肺癌（2例）、結(jié)直腸癌（1例）、宮頸癌（1例）、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移（1例）、胸腺癌（1例）；評價為特殊使用的有6例（17.6%），包括采用阿帕替尼治療乳腺癌（1例）、鼻咽癌（4例）、卵巢癌（1例）；評價為不推薦使用的有4例（11.8%），包括采用阿帕替尼治療膽囊癌（1例）、胰腺癌（1例）、腎癌（1例）、脊髓癌（1例）。具體見表2。

3 討論

3.1 阿帕替尼超適應證用藥分析

3.1.1 推薦使用 本研究表明，該院阿帕替尼的超適應證用藥情況比較多見（34/83，41.0%），這可能與其抗腫瘤血管生成的作用機制及廣泛開展的臨床研究有關(guān)。該院阿帕替尼用于治療食管癌（18例）評價為“推薦使用”，已有權(quán)威部門發(fā)布的診療規(guī)范或指南支持，包括中國醫(yī)師協(xié)會/中華醫(yī)學會發(fā)布的《中國食管癌放射治療指南（2021年版）》[11]和中國臨床腫瘤學會（CSCO）發(fā)布的《食管癌診療指南（2022年）》[12]。1例患者為食管賁門連接處腺癌，二線治療進展后選擇阿帕替尼；剩余17例患者均為晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移的食管鱗癌，經(jīng)過一線、二線及以后治療失敗后選擇阿帕替尼。與《食管癌診療指南（2022年）》[12]推薦的治療方案相符。多項研究結(jié)果表明阿帕替尼可作為晚期食管鱗癌一線化療失敗后二線治療的有效治療藥物[39]。所以該院18例食管癌患者使用阿帕替尼有循證醫(yī)學證據(jù)支持，評價為合理。

3.1.2 限制使用 該院阿帕替尼用于治療肺癌（2例）、結(jié)直腸癌（1例）、宮頸癌（1例）、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移（1例）和胸腺癌（1例）有相關(guān)隨機對照試驗（RCT）證據(jù)支持，評價為“限制使用”。Yu等[13]報道了一項阿帕替尼聯(lián)合化療治療無驅(qū)動基因突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的RCT研究，研究納入了33例在一線化療后進展的、不能切除的局部晚期或晚期NSCLC患者，實驗組（n＝22）接受阿帕替尼聯(lián)合4個周期的多西紫杉醇或培美曲塞，對照組（n＝11）只接受4個周期的多西紫杉醇或培美曲塞，試驗組和對照組的中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為5.47個月和2.97個月，疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為95%和73%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為27%和9%，結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合單藥化療是二線治療晚期NSCLC的一種新選擇。該院2例肺癌患者，其中1例為EGFR19外顯子突變伴腦轉(zhuǎn)移及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，經(jīng)過二線治療進展后接受阿帕替尼抗血管靶向治療；另外1例為EGFR基因無突變的晚期NSCLC患者，術(shù)后一線化療后進展，二線化療后不能耐受，給予阿帕替尼聯(lián)合兩個周期的重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）。多項小樣本研究數(shù)據(jù)顯示阿帕替尼聯(lián)合化療作為二線及后線治療可提高晚期NSCLC的DCR和ORR[40]。而進一步明確阿帕替尼在晚期NSCLC綜合治療中的用藥價值和用藥時機，需要更多、更大型的RCT研究，期待更多相關(guān)的療效和安全性研究數(shù)據(jù)。結(jié)合本研究的評價標準和相關(guān)RCT研究，該院2例肺癌選擇三線治療聯(lián)合阿帕替尼靶向治療，評價為合理。Liao等[16]報道了一項阿帕替尼姑息治療晚期結(jié)直腸癌的RCT研究，研究納入了53例經(jīng)≥2線化療后進展的結(jié)直腸癌患者，阿帕替尼組（n＝27）和對照組（n＝26）分別給予阿帕替尼和對癥治療。中位隨訪時間為6.0個月，阿帕替尼組和對照組的mPFS分別為2.0個月和1.1個月[HR 3.88（95%CI：1.91～7.88，P＜0.001）]；DCR分別為70.4%和26.9%（P＝0.002）。該院1例晚期結(jié)直腸癌繼發(fā)腹腔轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過二線化療后進展且不能耐受，選擇阿帕替尼靶向治療有循證醫(yī)學證據(jù)，評價為合理。Guo等[18]報道了一項阿帕替尼聯(lián)合化療或化療同步近距離放療（concurrent chemo-brachytherapy，CCBT）治療宮頸癌的RCT研究，研究納入了52例初治或復發(fā)的宮頸癌患者，阿帕替尼組（n＝28）給予初治患者阿帕替尼聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇），給予復發(fā)患者阿帕替尼聯(lián)合CCBT，對照組（n＝24）給予初治患者化療（卡鉑+紫杉醇），給予復發(fā)患者CCBT。中位隨訪時間為14.0個月，阿帕替尼組和對照組的mPFS分別為10.1個月和6.4個月[HR 0.44（95%CI：0.25～0.78，P＜0.01）]；ORR分別為64.3%和33.3%（P＜0.05）。該院1例ⅢB期宮頸癌患者，一線治療給予單純放療后腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，二線治療行阿帕替尼靶向治療聯(lián)合姑息性放療。多項研究表明，阿帕替尼聯(lián)合同步放化療可提高中晚期宮頸癌患者治療效果，不良反應可耐受，值得臨床推廣，以后需開展更多、更大規(guī)模臨床試驗以觀察其遠期療效和安全性。該患者二線治療選擇阿帕替尼有循證醫(yī)學證據(jù)支持，評價為合理。趙鳳等[21]報道了阿帕替尼聯(lián)合立體定向放療（SBRT）治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的RCT研究，研究納入29例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，對照組（n＝10）予SBRT治療骨轉(zhuǎn)移部位，試驗組（n＝19）除放療外加用阿帕替尼250 mg·d-1，試驗組平均疼痛評分變化優(yōu)于對照組，試驗組患者血清前列腺特異性抗原（PSA）下降50%以上，優(yōu)于對照組。朱家倫等[22]報道了二氯化鍶聯(lián)合阿帕替尼治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的RCT研究，研究納入80例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，對照組（n＝40）單純給予二氯化鍶（89SrCl2）治療，聯(lián)合組（n＝40）采用89SrCl2聯(lián)合阿帕替尼治療，治療后聯(lián)合組的臨床總有效率明顯高于對照組（92.5%vs72.5%；P＜0.05），聯(lián)合治療后骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量[（4.09±0.42）vs（4.88±0.96）]和疼痛評分[（3.14±0.76）vs（4.31±0.84）]均低于對照組（P＜0.001），Karnofsky評分高于對照組[（74.42±2.72）vs（67.46±3.25）]。治療后聯(lián)合組患者的血清PSA水平低于對照組[（17.25±6.62）vs（21.09±7.65）；P＜0.01]，提示89SrCl2聯(lián)合阿帕替尼治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床療效顯著，安全性高，且可顯著抑制癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移，值得臨床推廣使用。Zhao等[23]報道了阿帕替尼聯(lián)合放療治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的多中心研究，治療組（n＝20）為阿帕替尼聯(lián)合放射治療，對照組（n＝10）為單純放射治療，治療組相較于對照組，疼痛控制水平和持續(xù)時間均有顯著改善，治療組中12例患者PSA下降≥50%，6例患者病情穩(wěn)定。上述3項RCT提示，阿帕替尼可使前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在臨床治療中獲益。骨骼是前列腺癌最主要的轉(zhuǎn)移部位，超過70%的晚期前列腺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)事件（SREs）[41]。該院1例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，雙側(cè)睪丸切除術(shù)后行氟他胺、比卡魯胺內(nèi)分泌治療，效果不佳，行多西他賽聯(lián)合潑尼松龍化療五個周期，PSA升高，行放療聯(lián)合比卡魯胺內(nèi)分泌治療和雙膦酸鹽抗破骨細胞治療，PSA再度升高，給予紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）化療三個周期，后因不能耐受而終止，行信迪利單抗+阿帕替尼+卡培他濱一個周期聯(lián)合放射治療，患者一般情況較前平穩(wěn)。該患者多線治療效果不佳后選擇聯(lián)合阿帕替尼靶向治療，有較充足的循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合本研究的評價標準，評價為合理。裴秀峰等[24]報道了阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療復發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺癌的RCT研究，研究納入102名出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復發(fā)性胸腺癌患者，對照組（n＝51）采用替吉奧治療，觀察組（n＝51）給予阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療，觀察組患者的整體治療效果超過40%，顯著高于對照組，同時觀察組患者在實際的不良反應發(fā)生率方面顯著低于對照組（P＜0.05）。該院1例胸腺癌伴左肺內(nèi)、左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，一線治療后病情進展，二線治療給予阿帕替尼靶向治療。結(jié)合本研究的評價標準和相關(guān)RCT研究，二線治療選用阿帕替尼，評價為合理。

3.1.3 特殊使用 該院阿帕替尼用于治療乳腺癌、鼻咽癌和卵巢癌有相關(guān)SAT證據(jù)支持，評價為“特殊使用”。歐開萍等[26]報道了阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑密集方案新輔助治療三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）的有效性，研究納入了16例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，經(jīng)阿帕替尼聯(lián)合化療后，ORR為87.5%，DCR為100%，其中包括2例完全緩解（complete response，CR）、12例部分緩解（partial response，PR），2例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。12例患者完成手術(shù)治療，其中8例（66.7%）達病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）。Hu等[27]報道了阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅱ期臨床研究，Ⅱa期和Ⅱb期分別評價了22例和56例TNBC患者，ORR分別為36.4%和10.7%，SD≥24周的分別占22.7%和14.3%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）分別為59.1%和25.0%。Hu等[28]還報道了另一項阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性非三陰性乳腺癌（non-triplenegative breast cancer，nTNBC）的Ⅱ期臨床研究，38例患者的中位隨訪時間為10.1個月，mPFS為4.0個月，ORR為16.7%，DCR為66.7%，中位總生存期（median overall survival，mOS）為10.3個月。上述3項SAT提示，阿帕替尼可使晚期乳腺癌（包括TNBC和nTNBC）患者在臨床治療中獲益?！缎》肿涌寡苌伤幬镏委熗砥谌橄侔┏f明書用藥專家共識》[42]指出：綜合現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)顯示，對晚期乳腺癌患者，單用小分子抗血管生成藥物，如安羅替尼、培唑帕尼和阿帕替尼或聯(lián)合化療時，展現(xiàn)出抗腫瘤療效，具有一定的臨床應用價值。該院1例三陰性乳腺癌患者環(huán)磷酰胺+表柔比星新輔助化療后行左乳腺根治術(shù)，放化療后復發(fā)，再次接受多線化療，因不良反應無法耐受以及病情進展，后行奧沙利鉑+長春瑞濱+阿帕替尼治療。該患者經(jīng)三陰性乳腺癌標準化治療方案及多線治療后進展及不能耐受，選擇聯(lián)合阿帕替尼靶向治療，一般情況較前好轉(zhuǎn)，結(jié)合本研究的評價標準和相關(guān)研究，評價為合理。Li等[29]報道了阿帕替尼治療復發(fā)或難治性鼻咽癌的SAT研究，51例患者的ORR為31.37%，mOS為16個月，mPFS為9個月，提示阿帕替尼針對鼻咽癌有較好的療效，支持進一步開展大樣本研究。阿帕替尼維持治療可作為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌放化療后的一種治療選擇，能較顯著延長無進展生存期，且安全性可控[43]。該院4例鼻咽癌患者經(jīng)一線治療后均復發(fā)或轉(zhuǎn)移，經(jīng)過二線、三線治療后病情進展而選擇阿帕替尼，結(jié)合本研究的評價標準和相關(guān)研究，評價為合理。Zhang等[30]報道了阿帕替尼治療鉑類耐藥復發(fā)性上皮性卵巢癌，研究納入28例鉑類耐藥上皮性卵巢癌患者。13例接受阿帕替尼作為化療后的維持治療，mPFS為6.0個月，mOS為11.0個月。4例患者在化療后接受阿帕替尼姑息治療，其中2例疾病進展，2例疾病穩(wěn)定。11例單用阿帕替尼作為挽救治療，DCR為81.8%，mPFS為3.0個月，提示阿帕替尼可能對鉑類耐藥復發(fā)性上皮性卵巢癌有效。該院1例卵巢癌患者經(jīng)細胞減滅術(shù)聯(lián)合一線化療方案治療后復查示腹主動脈旁并腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行放療聯(lián)合二線化療方案，患者出現(xiàn)不良反應和病情進展，改用阿帕替尼靶向治療，結(jié)合本研究的評價標準和相關(guān)研究，三線治療選擇阿帕替尼，評價為合理。

3.1.4 不推薦使用 針對本研究提示的“不推薦使用”阿帕替尼的超適應證用藥（膽囊癌、胰腺癌、腎癌和脊髓癌）情況，筆者檢索了國內(nèi)外阿帕替尼臨床試驗登記信息。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合其他藥物治療胰腺癌的兩項臨床試驗正在進行，包括聯(lián)合卡瑞利珠單抗的SAT（NCT04415385[44]）、聯(lián)合伊立替康和替吉奧的SAT（NCT04101929[45]）。將來上述研究的結(jié)果可能會支持阿帕替尼治療相關(guān)類型的腫瘤，但本研究基于目前的循證醫(yī)學證據(jù)，尚不推薦超適應證用藥。此外，阿帕替尼聯(lián)合SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）治療膽囊癌的單中心RCT（NCT03702491）雖已于2018年10月啟動，原計劃于2020年10月初步完成，但目前仍無研究成果公布[46]。該院阿帕替尼用于膽囊癌、胰腺癌、腎癌和脊髓癌患者，無循證醫(yī)學證據(jù)，故評價為不合理。

3.2 不良反應分析

調(diào)查顯示抗腫瘤藥物超適應證用藥現(xiàn)象非常普遍，同時也引發(fā)藥品安全性、有效性、醫(yī)療責任和倫理學等問題[47]，特別是超適應證使用時出現(xiàn)不良反應。本研究83例患者中，共有26例（占31.33%）患者發(fā)生藥品不良反應，多為輕至中度可逆不良反應。最常見的不良反應為骨髓抑制（8例，累計占9.64%），主要表現(xiàn)為白細胞減少、貧血和血小板減少，用重組人白介素-11（巨和粒）和人粒細胞刺激因子（瑞白）皮下注射給藥對癥治療。20例（累計占24.10%）患者出現(xiàn)消化道不良反應，表現(xiàn)為消化道出血、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降，通過減量、停藥、對癥治療可緩解或消失。7例（累計占8.43%）患者出現(xiàn)血壓升高。研究[48]顯示阿帕替尼常見的不良反應包括：高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血傾向、乏力、腹瀉、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、白細胞減少等。與本研究收集的不良反應類型基本一致。朱彩云等[49]統(tǒng)計了阿帕替尼單藥治療晚期惡性腫瘤的各種不良反應累計發(fā)生率，其中高血壓為39%、手足綜合征為32%、蛋白尿為28%、肝功能異常為27%，高于本研究的不良反應發(fā)生率，原因可能為本研究中部分患者為輕度不良反應，病程未記錄。董棟等[50]研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼組患者手足綜合征、血壓升高的發(fā)生率高于常規(guī)化療組，因而臨床醫(yī)師在應用阿帕替尼時應格外關(guān)注這兩類不良反應發(fā)生的風險。

4 結(jié)論

綜上，該院阿帕替尼的超適應證用藥比較多見，且存在“不推薦使用”情況，需要加以規(guī)范。從醫(yī)院層面，抗腫瘤藥物特別是新型抗腫瘤藥物超適應證用藥應遵循無替代、有證據(jù)、非試驗、獲批準、有知情、可監(jiān)控六原則；按照國家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》的文件要求，結(jié)合本研究阿帕替尼超適應證用藥的推薦級別，針對臨床醫(yī)師不同級別用藥的處方權(quán)限進行管理；并結(jié)合阿帕替尼上市后臨床研究的進展，對阿帕替尼超適應證用藥的評價工作進行及時調(diào)整；定期對本機構(gòu)抗腫瘤藥物相關(guān)的醫(yī)師、藥師、護士進行抗腫瘤藥物臨床應用知識培訓并進行考核；將抗腫瘤藥物不良反應，尤其是新型抗腫瘤藥物不良反應報告納入醫(yī)療質(zhì)量考核體系，定期分析和報告新型抗腫瘤藥物不良反應的動態(tài)和趨勢；制訂抗腫瘤藥物使用應急預案，對出現(xiàn)嚴重不良反應的，要及時啟動應急預案。從操作層面，設(shè)立處方前置審核小組，對臨床合理用藥實行“機審”加“人審”雙重審核，判斷用藥合理性，保證患者的用藥安全[51]；對抗腫瘤藥物超適應證用藥知情同意進行信息化管理，簡化流程，提高可操作性；臨床醫(yī)師、護理人員和臨床藥師應當密切隨訪患者的用藥相關(guān)毒性，并及時上報不良反應，尤其是嚴重的和新發(fā)現(xiàn)的不良反應，保障腫瘤患者的用藥安全及臨床獲益。