楊俊昌, 姚成云, 孫曉奕, 吳堂兵, 趙明宏, 夏春軍

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,手術(shù)是Ⅱ、Ⅲ期直腸癌最主要的治療手段,但單純手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率較高,術(shù)前放化療能夠提高低位腫瘤的括約肌保存率,是局部晚期直腸癌患者的首選治療方法;對于未行術(shù)前放化療的患者,術(shù)后放化療亦是強(qiáng)烈推薦的治療方案[1-3]。文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后常規(guī)放療治療范圍大,易對正常組織造成損傷,發(fā)生放射性腸炎反應(yīng),影響患者生活質(zhì)量[4-5]。而調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotheraphy,IMRT)技術(shù)能一定程度上降低小腸、膀胱等直腸周圍正常組織的受照劑量[6]。嚴(yán)利明等[7]研究顯示,直腸癌術(shù)后淋巴結(jié)陰性患者臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)上界降低至S1/S2水平,小腸的V15～V45受照射體積均明顯減少,但是劑量學(xué)上的優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究根據(jù)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及小腸分布范圍,在S2/S3水平處分界設(shè)置高、低危淋巴引流區(qū),探討降低S2/S3以上計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)劑量對小腸高劑量照射體積及患者生存情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月1日至2019年9月30日于建湖縣人民醫(yī)院普外科行直腸全系膜切除手術(shù)(TME)治療的直腸癌患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)確診為直腸腺癌;②TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期;③卡氏功能狀態(tài)量表(Karnofsky Performance Status,KPS)評分≥80分;④心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常;⑤既往無盆腔放療病史;⑥簽署放化療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①T4、N2或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;②有放化療禁忌證。本組60例患者中男38例,女22例,年齡46～73歲,中位年齡64歲。將患者隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組,每組30例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):JY-LL-201709-J004)。

1.2 放療

1.2.1 CT模擬定位 俯臥位固定體位,CT模擬定位前1.5 h、1.0 h和30 min分次口服20%泛影葡胺20 ml及1 000 ml飲用水充盈膀胱,采用三維激光燈標(biāo)記一前、兩側(cè)等中心體表標(biāo)記點(diǎn)(掃描時(shí)用鉛點(diǎn)標(biāo)記)。采用西門子雙源CT(SOMATOM Definition Flash)增強(qiáng)掃描,掃描范圍:膈頂水平至股骨上中1/3段,層厚0.5 cm。將掃描圖像資料傳至Monaco計(jì)劃系統(tǒng)。

1.2.2 靶區(qū)定義和勾畫 靶區(qū)勾畫遵循國際輻射單位與測量委員會(huì)(International Commission on Radiation Units and Measurements,ICRU)第83號(hào)報(bào)告[8]原則。臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)包括原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域(直腸癌術(shù)后瘤床、直腸周圍系膜、骶前、坐骨直腸窩)和區(qū)域淋巴引流區(qū)(髂總血管淋巴引流區(qū)、直腸系膜區(qū)、髂內(nèi)血管淋巴引流區(qū)、閉孔淋巴引流區(qū))。在S2/S3水平處分界設(shè)置高、低危淋巴引流區(qū),S2下緣以下淋巴結(jié)引流區(qū)設(shè)為高危區(qū)CTV1,S2下緣以上淋巴結(jié)引流區(qū)設(shè)為低危區(qū)CTV2。PTV為CTV前后、左右外放0.7 cm,頭腳方向外放1.0 cm。PTV1、PTV2分別為CTV1、CTV2前后、左右外放0.7 cm,頭腳方向外放1.0 cm。危及器官參照美國放射腫瘤協(xié)會(huì)(RTOG)[9]要求勾畫:小腸(上界為PTV上緣1 cm處,下界勾畫小腸結(jié)束)、膀胱、雙側(cè)股骨頭。

1.2.3 計(jì)劃設(shè)計(jì) 對照組:PTV處方劑量為50 Gy/25 f,2.0 Gy/f。試驗(yàn)組:PTV1處方劑量為50 Gy/25 f,2.0 Gy/f;PTV2處方劑量為45 Gy/25 f,1.8 Gy/f。危及器官:小腸V30<40%,Dmax<52 Gy;膀胱V50<50%;股骨頭V50<5%。IMRT計(jì)劃在ELEKTA precise直線加速器施照。

1.2.4 評價(jià)參數(shù) 根據(jù)ICRU83號(hào)報(bào)告,靶區(qū)劑量評估參數(shù)包括:PTV所接受最大劑量Dmax即2%PTV受到的劑量(D2%)、最小劑量Dmin即98%PTV受到的劑量(D98%)。靶區(qū)均勻性指數(shù)(homogeneity index,HI)為(D2%-D98%)/D50%,HI值越小,靶區(qū)均勻性越好;靶區(qū)適形度指數(shù)(conformal index,CI)為靶區(qū)接受的處方劑量/靶區(qū)體積×靶區(qū)接受的處方劑量/全身接受處方劑量體積,CI值越接近1,適形度越好。危及器官劑量參數(shù):小腸45 Gy、50 Gy受照射體積(cc)及小腸V10、V20、V30、V40、V45、V50;膀胱V20、V30、V40、V45、V50。

1.3 化療方案

患者術(shù)后均接受以卡培他濱為基礎(chǔ)的同期化療或輔助化療。①放療同期化療:1 250 mg/m2,2次/d,治療2周后停藥1周,3周為1個(gè)療程。②輔助化療:XELOX方案,奧沙利鉑130 mg/m2第1天靜滴,卡培他濱1 000 mg/m2,2次/d,治療2周后停藥1周,3周為1個(gè)療程,共4療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 基本資料 收集患者手術(shù)方式,腫瘤距肛緣距離0～5 cm行Miles手術(shù),6～10 cm行Dixon手術(shù);腫瘤分化程度:1級(jí)、2級(jí)、3級(jí);T分期:T1、T2、T3、T4;N分期:N0、N1、N2;參照美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)分期第8版分期標(biāo)準(zhǔn):TNM分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

1.4.2 放化療不良反應(yīng) 根據(jù)CTCAE V4.03標(biāo)準(zhǔn)[10]評價(jià)并記錄放化療不良反應(yīng),包括放射性腸炎、放射性膀胱炎、放射性皮炎、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少,分為1～5級(jí)。

1.5 隨訪

術(shù)后采用門診復(fù)診及電話等方式對患者進(jìn)行隨訪,每3個(gè)月隨訪1次,隨訪截止時(shí)間為2022年9月30日。統(tǒng)計(jì)兩組患者的總生存期(overall survival,OS)、無局部復(fù)發(fā)生存期(locoregional relapse-free survival,LRFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(distant metastasis free survival,DMFS)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特點(diǎn)的比較

兩組患者年齡、性別、手術(shù)方式、腫瘤位置、腫瘤分化程度、T分期、N分期、腫瘤分期等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 靶區(qū)和危及器官劑量分布的比較

2.2.1 兩組HI和CI比較 對照組、試驗(yàn)組HI分別為0.053±0.004、0.055±0.006,組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(n=30,t=1.831,P=0.083)。兩組CI分別為0.681±0.033、0.688±0.030,組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(n=30,t=1.651,P=0.115)。

2.2.2 兩組小腸、膀胱劑量分布比較 試驗(yàn)組小腸V50、V45明顯低于對照組(P<0.05),兩組小腸V10、V20、V30、V40差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表2、圖1)。兩組膀胱V20、V30、V40、V45、V50差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3、圖1)。

圖1 1例直腸癌Dixon術(shù)后靶區(qū)及劑量分布圖 男性,67歲,T3N1M0(Ⅲ期)

表2 兩組小腸劑量分布比較

表3 兩組膀胱劑量分布比較

2.3 急性不良反應(yīng)

兩組放射性腸炎差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中對照組以1、2級(jí)為主,試驗(yàn)組以0、1級(jí)為主。對照組有7例患者出現(xiàn)1～2級(jí)放射性膀胱炎,試驗(yàn)組有8例患者出現(xiàn)1～2級(jí)放射性膀胱炎,無3級(jí)急性反應(yīng),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組放射性皮炎、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表4)。

表4 兩組患者放化療的急性不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.4 近期生存情況的比較

全組患者均獲隨訪,隨訪時(shí)間為14～66個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為47個(gè)月。對照組1、3年LRFS分別為93.3%、83.3%,試驗(yàn)組為93.3%、86.7%,兩組患者LRFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.116,P=0.734,圖2);對照組1、3年DMFS分別為96.7%、80%,試驗(yàn)組為93.3%、83.3%,兩組患者DMFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.110,P=0.741,圖3);對照組1、3年OS分別為100.0%、86.7%,試驗(yàn)組為100%、90%,(χ2=0.164,P=0.685,圖4)。對照組有5例出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā),其中1例坐骨直腸窩復(fù)發(fā),4例直腸系膜區(qū)及髂內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā);有6例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中有3例局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;4例患者死亡,死于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移器官衰竭。試驗(yàn)組有4例出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā),其中1例坐骨直腸窩復(fù)發(fā),3例直腸系膜區(qū)及髂內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā);有5例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中有2例局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,3例患者死亡,死于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移器官衰竭。9例局部區(qū)域復(fù)發(fā)均為盆底或S2/S3水平以下的盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā)。

圖2 兩組患無局部復(fù)發(fā)生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線

圖3 兩組患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

圖4 兩組患者總生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線

N0和N1亞組分析。①N0患者:對照組1、3年LRFS分別為100.0%、90.0%,試驗(yàn)組為100.0%、87.5%,兩組LRFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.015,P=0.904,圖5);對照組1、3年DMFS分別為100.0%、90.0%,試驗(yàn)組為100.0%、87.5%,兩組DMFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.015,P=0.904,圖6);兩組1、3年OS均為100.0%。②N1患者:對照組1、3年LRFS分別為90.0%、80.0%,試驗(yàn)組為90.9%、86.4%,兩組LRFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.296,P=0.586,圖7);對照組1、3年DMFS分別為95.0%、75.0%,試驗(yàn)組為90.9%、81.8%,兩組DMFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.253,P=0.615,圖8);對照組1、3年OS分別為100.0%、80.0%,試驗(yàn)組為100.0%、86.4%,兩組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.296,P=0.586,圖9)。

圖5 N0患者無局部復(fù)發(fā)生存時(shí)間的Kaplan-Meie存曲線

圖6 N0患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線

圖7 N1患者LRFS的Kaplan-Meier曲線

圖8 N1患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

圖9 N1患者總生存時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

隨著腫瘤精確放療技術(shù)及設(shè)備的不斷發(fā)展,IMRT技術(shù)已廣泛用于直腸癌放射治療,其主要通過提高靶區(qū)適形度增加腫瘤組織劑量及減少周圍正常組織受量,可在同一次治療過程中對不同照射區(qū)域給予不同的照射劑量,與三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)技術(shù)比較,減少了小腸的受照射體積和劑量,降低放射性腸炎的發(fā)生率[11-12]。

多項(xiàng)研究顯示,在接受IMRT治療的直腸癌患者中,俯臥位并采用有孔腹部定位裝置和充盈膀胱可以有效降低小腸V5～V20低劑量照射體積,但是25～45 Gy高劑量受照體積無明顯減少[13-15]。Nijkamp等[16]在3D模型研究發(fā)現(xiàn)直腸癌患者將CTV上界下移至S2/S3水平,可以減少15～35 Gy受照射的小腸體積達(dá)80%。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)直腸癌患者術(shù)前行IMRT,盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)照射劑量降為41.8 Gy,2年LRFS為94.3%,OS為96%。而Hernando-Requejo等[18]研究發(fā)現(xiàn),直腸癌患者術(shù)前行IMRT,盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)照射劑量為46 Gy,3年OS達(dá)95%。上述研究提示適當(dāng)降低S2/S3水平以上淋巴結(jié)引流區(qū)放療劑量不會(huì)影響患者的近期生存情況。本研究中試驗(yàn)組降低S2/S3以上PTV劑量至45 Gy,而S2/S3以下PTV劑量仍為50 Gy,小腸的V45、50低于對照組,明顯減少了小腸V45、50高劑量受照體積,而小腸V10～V40及膀胱V20～V50差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gallagher等[19]報(bào)道小腸高劑量照射體積V45>78 cc或V50>17 cc明顯增加腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。Perna等[20]研究認(rèn)為小腸接受45 Gy、50 Gy(V45≥50 cc、V50≥13 cc)的照射體積可作為急性2級(jí)放射性腸炎的預(yù)測指標(biāo)。小腸V45、V50高劑量受照射體積與放射性腸炎的發(fā)生密切相關(guān)。對照組V50、V45受照射體積分別為(28.80±13.26)cc和(61.60±28.42)cc,而試驗(yàn)組為(6.30±6.20)cc和(45.50±24.10)cc,試驗(yàn)組僅3.3%患者出現(xiàn)3級(jí)急性放射性腸炎,明顯低于對照組20%,而后者與Chen[21]、Li等[22]報(bào)道結(jié)果相似(19.23%和20.5%)。

官雯菊等[23]研究發(fā)現(xiàn),直腸癌T分期對TME術(shù)后骶前及髂內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā)無明顯影響,N分期對骶前淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā)無明顯影響,而N+與N0間髂內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但該研究未對N1、N2期進(jìn)一步分層與N0期進(jìn)行比較。本研究進(jìn)一步行N0和N1亞組分析顯示,N0和N1患者LRFS、DMFS、OS在試驗(yàn)組與對照組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有9例局部區(qū)域復(fù)發(fā)均為盆底或S2/S3水平以下的高危盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā)。因此,筆者認(rèn)為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者降低S2/S3以上水平PTV放療劑量至45 Gy是安全可行的。

綜上,Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術(shù)后IMRT降低S2/S3以上PTV劑量可縮小小腸V45、V50高劑量受照體積,降低急性放射性腸炎發(fā)生率,且對近期生存情況無明顯影響,而對患者遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)的影響尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。