吳雪，譚亞琴

1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

胃癌是全球范圍內(nèi)較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，對人類的生命健康造成極大危害。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率居全部惡性腫瘤第5位，病死率居全部惡性腫瘤第4位[1]。早期胃癌無明顯癥狀，患者就醫(yī)時往往已為進(jìn)展期。早期胃癌可通過手術(shù)和術(shù)后輔助放化療進(jìn)行治療，且療效較好。進(jìn)展期胃癌患者會出現(xiàn)腹痛、消瘦等癥狀，多數(shù)已失去手術(shù)根治機(jī)會或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療能夠延長患者的生存期[2]。盡管進(jìn)展期胃癌的化療方案在不斷改進(jìn)，但化療效果仍不理想，患者的總生存期（overall survival，OS）難以超過12個月。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過阻斷程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）信號通路，識別并阻止腫瘤細(xì)胞逃逸，改善腫瘤微環(huán)境，提高人體自身免疫功能，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。免疫治療是目前惡性腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，PD-1/PD-L1 抑制劑在黑色素瘤、結(jié)直腸惡性腫瘤等實(shí)體瘤的治療中均具有一定的療效[3-4]。研究顯示，納武利尤單抗（Nivolumab）治療黑色素瘤患者可提高客觀緩解率（objective response rate，ORR），是腫瘤治療領(lǐng)域的轉(zhuǎn)折點(diǎn)[5]。在進(jìn)展期胃癌中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑從后線單藥治療到前線單藥及聯(lián)合治療均具有一定的療效，一線納武利尤單抗聯(lián)合化療表現(xiàn)出了較好的OS；二線信迪利單抗（Sintilimab），無論是單藥還是聯(lián)合用藥，均具有相對較好的ORR；納武利尤單抗及帕博利珠單抗（Pembrolizumab）均已獲批應(yīng)用于晚期胃癌的三線及以上治療。本文對免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而為臨床治療進(jìn)展期胃癌提供思路。

1 進(jìn)展期胃癌的一線治療

隨著越來越多臨床研究結(jié)果的披露，免疫治療在胃癌中的應(yīng)用越來越向前線推進(jìn)。進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療以氟尿嘧啶和鉑類兩藥聯(lián)合方案為主。ATTRACTION-4 是一項(xiàng)小樣本Ⅱ期臨床研究，證實(shí)了納武利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在不可切除的晚期或復(fù)發(fā)人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性胃/胃食管結(jié)合部癌患者的治療中具有一定的抗腫瘤活性[6]。一項(xiàng)納武利尤單抗聯(lián)合化療對比單純化療治療晚期胃癌、胃食管交界處癌、食管腺癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為7.7個月，較單純化療組延長了1.2 個月，且死亡風(fēng)險降低了29%[7]。但KEYNOTE-062 研究的結(jié)果卻給許多臨床醫(yī)師帶來困惑，該項(xiàng)研究中，對于聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）≥1 的晚期胃癌患者，帕博利珠單抗組患者的OS 并不優(yōu)于化療組，中位OS 分別為10.6 個月和11.1 個月；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者的中位OS 也不優(yōu)于化療組，中位OS 分別為12.5 個月（95%CI：10.8～13.9）和11.1 個月（95%CI：9.2～12.8），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.85，95%CI：0.70～1.03，P=0.05）[8]。國產(chǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑應(yīng)用于胃癌一線治療的表現(xiàn)尤為突出。一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱一線治療進(jìn)展期胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，17 例（85%）患者達(dá)到了部分緩解（partial response，PR），ORR為85.0%[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，替雷利珠單抗（Tislelizumab）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者的ORR 與單純化療相當(dāng)，但中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）長于單純化療患者[10]。對于HER2 陽性的胃癌患者，傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗能夠延長OS[11-12]。研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)一線化療聯(lián)合曲妥珠單抗及帕博利珠單抗一線治療HER2 陽性胃癌患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）可達(dá)到100%，具有很高的抗腫瘤活性[13]。另外，KEYNOTE-811 研究的中期分析結(jié)果顯示，免疫治療組和安慰劑組胃癌患者的ORR 分別為74.4%和51.9%，免疫治療可顯著提高ORR，且兩組患者的不良事件發(fā)生率相似[14]。有研究者對晚期胃癌患者進(jìn)行卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱（CAPOX）4～6 個周期治療后給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療，結(jié)果顯示，ORR 為58.3%，中位PFS 為6.8 個月，中位OS 為14.9 個月，12 個月生存率為68.8%[15]。免疫治療聯(lián)合化療在胃癌的一線治療中取得了較為滿意的療效，盡管目前尚未獲批一線治療適應(yīng)證，但從上述結(jié)果來看，臨床中盡早實(shí)施免疫治療能夠增強(qiáng)抗腫瘤療效。

2 進(jìn)展期胃癌的二線治療

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦雷莫蘆單抗（Ramucirumab）聯(lián)合紫杉醇（首選）或作為單一藥物是二線治療晚期胃癌的第1 類推薦藥物[16]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌的三線治療中取得了良好的療效，但在二線治療中療效卻不理想。KEYNOTE-061 是一項(xiàng)Ⅲ期臨床對照研究，共納入592例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療失敗的胃癌患者，遺憾的是，在總?cè)巳褐?，帕博利珠單抗作為二線治療對比紫杉醇未給患者帶來明顯的OS 獲益，帕博利珠單抗組和紫杉醇組患者的中位OS 分別為9.1 個月（95%CI：6.2～10.7）和8.3 個月（95%CI：7.6～9.0）[17]。另一項(xiàng)將帕博利珠單抗作為二線治療藥物針對亞洲胃癌人群的研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗組患者的中位OS、中位PFS、ORR 分別為8 個月、2 個月、13%，紫杉醇組患者分別為8 個月、4 個月、19%，與紫杉醇相比，帕博利珠單抗在亞洲胃癌人群中也無明顯優(yōu)勢[18]。國產(chǎn)PD-1 抑制劑信迪利單抗是二線治療晚期胃癌的“黑馬”，且在國內(nèi)已獲批二線治療的適應(yīng)證。一項(xiàng)胃癌二線及以上信迪利單抗單藥或聯(lián)合化療的研究顯示，在總?cè)巳褐校琌RR 和DCR 分別為15.4%和65.4%；在信迪利單抗單藥治療人群中，1 例PR，3 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），4 例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），ORR 和DCR 分別為12.5%和50.0%；在聯(lián)合治療人群中，7 例PR，23例SD，14 例PD，ORR 和DCR 分別為15.9%和68.2%[19]。說明信迪利單抗無論是單藥還是聯(lián)合其他藥物治療胃癌，均取得了較好的療效。有研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療至少經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的肝癌和胃癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療在肝癌患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，但在胃癌患者中的活性一般[20]。免疫治療在胃癌二線治療中取得的結(jié)果不盡如人意，無論是單藥治療還是聯(lián)合化療都未給患者帶來OS 獲益，二線治療還是應(yīng)以單純化療為主。二線治療效果不理想或許與腫瘤微環(huán)境改變有關(guān)，未來，克服化療后機(jī)體耐藥可成為突破的新方向。

3 進(jìn)展期胃癌的三線及以上治療

晚期胃癌的治療多以全身化療為主，聯(lián)合化療能夠延長患者的OS[21]。進(jìn)展期胃癌的三線及以上治療一直困擾著腫瘤內(nèi)科醫(yī)師，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)阿帕替尼可以為經(jīng)化療失敗的胃癌患者帶來OS獲益[22]。隨著免疫治療時代的到來，PD-1/PD-L1抑制劑的涌現(xiàn)為腫瘤患者帶來了新的曙光。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-059將帕博利珠單抗單藥應(yīng)用于胃癌的三線及以上治療，結(jié)果顯示，三線治療患者的ORR 為16.4%（95%CI：10.6%～23.8%），且PD-L1 陽性患者的ORR 為22.7%（95%CI：13.8%～33.8%），但四線及以后治療患者的ORR 僅為6.4%，后線應(yīng)用效果不理想[23]。ATTRACTION-2是一項(xiàng)納武利尤單抗對比安慰劑三線治療胃癌的Ⅲ期臨床研究，該研究納入601 例患者，且不論P(yáng)D-1/PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，在其公布的2 年更新數(shù)據(jù)中可以看到，納武利尤單抗組患者的OS 長于安慰劑組（5.26個月vs4.14 個月），納武利尤單抗組患者的ORR 為11.9%[24]?；谝陨蟽身?xiàng)研究結(jié)果，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2017年9 月批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為PD-L1 CPS≥1 復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處癌的三線治療藥物，納武利尤單抗在日本被批準(zhǔn)用于胃癌的三線治療[25]。2021 版中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌診療指南中新增納武利尤單抗作為三線治療藥物。JAVELIN 300 是一項(xiàng)阿維魯單抗（Avelumab）（PD-L1 抑制劑）對比化療三線治療胃癌的Ⅲ期臨床研究，阿維魯單抗組和化療組患者的中位OS 分別為4.6 個月（95%CI：3.6～5.7）和5.0個月（95%CI：4.5～6.3），ORR分別為2.2%和4.3%，相對于化療，阿維魯單抗在改善ORR 方面優(yōu)勢不足[26]。CheckMate-032 研究中采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）[細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制劑]治療經(jīng)二線及以上化療失敗的進(jìn)展期胃癌患者，結(jié)果顯示，納武利尤單抗組患者的ORR 為12%[27]，這也與此前ATTRACTION-2 研究公布的ORR（11.9%）相當(dāng)[24]。除此之外，在該項(xiàng)研究中，納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹木單抗3 mg/kg 組患者的ORR 最高（24%），但治療相關(guān)不良反應(yīng)也最為嚴(yán)重，發(fā)生率高達(dá)47%。雙靶點(diǎn)聯(lián)合治療雖然能在很大程度上降低腫瘤負(fù)荷，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)也為患者帶來了極大痛苦，治療上不可取。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌三線治療中的應(yīng)用已相對成熟，免疫抑制劑單藥在進(jìn)展期胃癌的三線治療中可取得較好的療效，且以上研究結(jié)果顯示，與帕博利珠單抗相比，納武利尤單抗的適用人群更廣泛。免疫雙抗治療具有較好的抗腫瘤效果，為未來進(jìn)展期胃癌治療的相關(guān)研究提供了新思路。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用不斷向前線靠攏，已經(jīng)成為一種新的治療方案。有文獻(xiàn)報道1 例胃食管結(jié)合部腺癌患者，臨床分期為cT4N2M0期，錯配修復(fù)功能完整且PD-L1、EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）均為陰性，在接受3 個周期奧沙利鉑+替吉奧（SOX）聯(lián)合卡瑞利珠單抗新輔助治療和手術(shù)治療后，術(shù)后病理檢查顯示臨床分期為ypT0N0M0期，病理學(xué)完全緩解，患者術(shù)后影像學(xué)復(fù)查未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[28]。盡早對胃癌患者進(jìn)行免疫治療，可以很好地降期甚至治愈，從而提高生存率。由于腫瘤的特殊性，個別病例不足以證明免疫治療在圍手術(shù)期的應(yīng)用效果，Bang 等[29]的一項(xiàng)評估帕博利珠單抗在胃癌圍手術(shù)期中的應(yīng)用效果的研究正在進(jìn)行，期盼真實(shí)數(shù)據(jù)的公布。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期胃癌的一線及三線治療中具有較好的療效，免疫治療聯(lián)合化療的治療效果更好，患者也可耐受，但并未使全部胃癌人群獲益。目前仍缺乏更高效的血清標(biāo)志物來篩選免疫治療藥物的適用人群。二線治療效果不理想值得醫(yī)學(xué)者深思，如何改變化療后腫瘤患者耐藥問題，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如何在進(jìn)展期胃癌患者中發(fā)揮其最大療效，實(shí)現(xiàn)個體化及精準(zhǔn)化免疫治療，值得進(jìn)一步研究。