饒明君 陸 陽

呋喃唑酮是硝基呋喃類抗菌藥物，因其耐藥率低、價(jià)格低廉，目前成為臨床難治性幽門螺桿菌感染和幽門螺桿菌多發(fā)地區(qū)推薦度很高的藥物。呋喃唑酮常見的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、發(fā)熱等，而肺毒性發(fā)生率較低。筆者遇到1 例幽門螺桿菌感染患者服用呋喃唑酮后反復(fù)發(fā)熱，并出現(xiàn)兩肺多發(fā)小葉間隔積液，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷摘要

患者，男，26 歲。因“發(fā)熱（39.4 ℃）、咳嗽、全身疲乏無力”于2021 年2 月26 日入住浙江省人民醫(yī)院（第一作者進(jìn)修單位）。既往體健，有阿莫西林過敏史，否認(rèn)家庭或單位有多人出現(xiàn)呼吸道及發(fā)熱癥狀，否認(rèn)與新型冠狀病毒感染者有接觸史，否認(rèn)接觸活禽、活畜和生羊肉，否認(rèn)被蚊蟲叮咬。1 月26 日患者診斷為幽門螺桿菌感染，行殺菌治療，開始口服“克拉霉素片0.5 g，阿莫西林膠囊1 g，枸櫞酸鉍鉀膠囊0.6 g，泮托拉唑膠囊40 mg，呋喃唑酮片0.1 g”，均每天兩次。2 月25 日，患者因體溫38.6 ℃至發(fā)熱門診，暫時(shí)服用復(fù)方對乙酰氨基酚1 片，每天3 次退熱。血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.86×109/L（淋巴細(xì)胞分類9.4%，中性粒細(xì)胞分類86.7%），超敏C 反應(yīng)蛋白1.8 mg/L。次日晨，患者體溫?zé)o好轉(zhuǎn)，39.1 ℃，呼吸內(nèi)科門診醫(yī)師考慮為上呼吸道感染，予奧司他韋膠囊75 mg，每天兩次口服，對癥治療后仍有發(fā)熱，于傍晚住院治療。入院時(shí)患者體溫37.6 ℃，呼吸19 次/min，脈搏79 次/min，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心臟和腹部檢查無殊。實(shí)驗(yàn)室檢查示降鈣素原升至1.3 ng/mL，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.5×109/L（淋巴細(xì)胞分類6.5%，中性粒細(xì)胞分類89.8%），超敏C 反應(yīng)蛋白升至127.3 mg/L。K+3.2 mmol/L，Na+135.8 mmol/L，Cl-96.2 mmol/L，均降低。尿檢和肌酐水平均正常。胸部CT 顯示兩肺多發(fā)小葉間隔積液，散在炎性纖維灶，兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)。給予“泮托拉唑40 mg，維生素B60.2 g，維生素C 2 g”支持治療，注射用美羅培南1 g 加入250 mL 生理鹽水中靜脈滴注，每8 h 1 次，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 微泵注射?；颊甙Y狀、電解質(zhì)水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療1 d 后恢復(fù)正常，于2 月28 日出院。

出院當(dāng)晚患者因發(fā)熱（40.1 ℃）再次入院，無其他不適，血常規(guī)檢查無殊，給予左氧氟沙星片0.5 g，每天1 次口服，適時(shí)補(bǔ)充維生素B 和維生素C。入院第2 天患者體溫恢復(fù)正常。醫(yī)師進(jìn)行了幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測和影像學(xué)檢查，以確定潛在的致熱源。常見的病毒（肝炎、人類免疫缺陷病毒、EB 病毒、柯薩奇病毒、風(fēng)疹等）均為陰性，排除患者自身免疫問題?；颊吣蛞褐邪准?xì)胞檢測呈陰性，無皮膚破裂，腹部及甲狀腺檢查無異常。3 月2 日患者出院，帶藥左氧氟沙星片。出院后第2 天患者體溫升到40 ℃，來該院發(fā)熱門診，有干咳、肌肉酸痛表現(xiàn)，醫(yī)師診斷為感染性發(fā)熱，予口服對乙酰氨基酚片。整個發(fā)病治療期間，患者未停用呋喃唑酮，后轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院，醫(yī)師建議停用呋喃唑酮，體溫恢復(fù)正常。

2 討論

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)于藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分析：① 患者使用呋喃唑酮后開始出現(xiàn)發(fā)熱，用藥與出現(xiàn)不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系；② 該藥說明書中明確指出，可引起發(fā)熱、肺浸潤；③ 停用呋喃唑酮后患者體溫恢復(fù)正常，未出現(xiàn)反復(fù)；④ 患者未停用抗幽門螺桿菌藥物，對癥治療后體溫降低，但易復(fù)發(fā)；⑤ 合并用藥克拉霉素2 例個案報(bào)道引起肺間質(zhì)疾病，但CT 特征與本例患者不同[1-2]；患者存在阿莫西林過敏史，入院后停用，仍反復(fù)發(fā)熱，故排除該藥引起的肺毒性；枸櫞酸鉍鉀、泮托拉唑目前均未見肺毒性相關(guān)報(bào)道。綜上，該患者呋喃唑酮引起的肺毒性應(yīng)符合關(guān)聯(lián)程度級別的“很可能”。根據(jù)藥物不良反應(yīng)Naranjo 概率評分量表，對呋喃唑酮進(jìn)行評分為6 分，考慮此次藥物熱很有可能是呋喃唑酮引起。

呋喃妥因引起的彌漫性肺毒性是目前報(bào)道最常見的肺毒性藥物之一。呋喃唑酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與呋喃妥因相似，被認(rèn)為Ⅰ型硝基還原，但還原所需的能量相似，且硝基呋喃類藥物的活性和毒性取決于多種因素[3]。目前，呋喃唑酮導(dǎo)致的肺部不良反應(yīng)中，5 例個案患者使用呋喃唑酮4 ～14 d 后均出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難，胸部影像學(xué)檢查顯示間質(zhì)浸潤或彌漫性異常，均出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，3 例接受糖皮質(zhì)激素治療，癥狀迅速、顯著和持續(xù)緩解[4-8]。研究發(fā)現(xiàn)，9 例患者急性首發(fā)癥狀均為發(fā)熱，55.6%患者出現(xiàn)咳嗽、胸悶，CT 影像學(xué)特征為兩肺小葉間隔增厚、小葉內(nèi)線狀影及小葉內(nèi)間質(zhì)增厚等肺間質(zhì)改變[9]。本例患者在接受抗幽門螺桿菌治療后出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為虛弱、干咳、發(fā)熱，肺部CT 提示兩肺多發(fā)小葉間隔積液，散在炎性纖維灶，與文獻(xiàn)[9]的CT影像學(xué)相似。停用呋喃唑酮后，給予糖皮質(zhì)激素治療，患者癥狀恢復(fù)。

綜上所述，呋喃唑酮引起的不良反應(yīng)多，臨床醫(yī)師最初通過實(shí)驗(yàn)室檢測和影像學(xué)檢查難以與肺部感染鑒別，所以患者最初常被認(rèn)為是肺部感染而使用抗生素。停用有害藥物后，結(jié)果良好。肺毒性是呋喃唑酮的一種罕見不良反應(yīng)，開始長期應(yīng)用前，醫(yī)師應(yīng)考慮到潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。及時(shí)停用呋喃唑酮，使用類固醇皮質(zhì)激素治療，有助于解決癥狀。