楊土泉，吳志偉，劉紅君，鄭洪南，曹珍，林珍珍，陳永春

中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院藥劑科，湛江 524005

氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星因其價(jià)格低廉、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、使用方便，被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的中重度感染［1］。文獻(xiàn)報(bào)道其藥品不良反應(yīng)發(fā)生率位居抗感染藥物之首［2］。雖然左氧氟沙星的不良反應(yīng)多為輕癥［3］，但其可引起機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的損害，有時(shí)也可導(dǎo)致潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或致殘。我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》也多次提醒關(guān)注喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)，其中較少見(jiàn)左氧氟沙星致光毒性反應(yīng)相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道。本研究臨床藥師在臨床實(shí)踐和藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)1例左氧氟沙星氯化鈉注射液致光毒性反應(yīng)的不良反應(yīng)病例，參與了其中的救治，保障了患者的用藥安全?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，男性，20歲，因發(fā)熱半月，咳嗽、咳血1月余，于2022年4月28日入該院?；颊咦栽V，半個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40℃，伴寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰，呈陣發(fā)性，咳鮮紅色血液（約5ml），無(wú)胸痛、氣促，無(wú)盜汗。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomo-graphy，CT）考慮為雙肺感染性病變，并住院輸液治療。治療后，體溫降至正常，咳血痰減少，但咳嗽仍明顯，遂來(lái)該院就診。門(mén)診胸部CT示：兩肺下葉背段支氣管擴(kuò)張；血常規(guī)示：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）總數(shù)10.29×109/L↑、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）總 數(shù)5.90×1012/L↑、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（NEUT#）7.91×109/L↑、中性粒細(xì)胞百分率（NEUT%）76.9%↑。門(mén)診以支氣管擴(kuò)張并咯血收入院，患者精神可，體力正常，食欲正常，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，大小便正常?；颊呒韧w健，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，無(wú)吸煙、飲酒史，家族中無(wú)傳染病及遺傳病史。體格檢 ：體溫37.2℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓134/76mmHg；咽充血，雙側(cè)扁桃體未見(jiàn)腫大，雙肺呼吸音較粗，雙下肺聞及少許濕性啰音，未聞及干性啰音及胸膜摩擦音。入院診斷為支氣管擴(kuò)張伴咯血、肺炎。

2 藥學(xué)實(shí)踐與監(jiān)護(hù)

入院后靜脈滴注給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉［湘北威爾曼制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084504，規(guī)格0.75g（含哌拉西林0.5g與舒巴坦0.25g）］3g，q12h抗感染治療；靜脈滴注喜炎平注射液（江西青峰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026249，批號(hào)每支裝2ml∶50mg；5ml∶125mg；10ml∶250mg）10ml，qd清熱解毒；口服腎上腺色腙片（江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023285，規(guī)格2.5mg）5mg，tid止血；口服乙酰半胱氨酸片（海南贊邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080326，規(guī)格0.6g）0.6g，bid化痰等對(duì)癥支持治療，并完善相關(guān)輔助檢查。血常規(guī)復(fù)查示：WBC 11.26×109/L↑、NEUT# 7.87×109/L↑、NEUT% 75.8%↑；紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）19mm/h↑；超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）58.37mg/L↑；肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶譜示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）10.5U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）20.5U/L、球蛋白32.8g/L↑、總膽紅素（total bilirubin，TBIL ）15.9μmol/L、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL） 7.5μmol/L↑、總膽固醇（total cholesterol，TC）3.49 mmol/L↓，其余指標(biāo)均正常。尿糞常規(guī)正常。心電圖示：①竇性心律。②電軸右偏。③早復(fù)極波改變。腹部及泌尿系統(tǒng)彩超示：①肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、雙腎、膀胱未見(jiàn)明顯異常。②前列腺鈣化。頭顱MRI示：考慮兩側(cè)腦室前角旁散在脫髓鞘灶。經(jīng)積極治療后患者病情好轉(zhuǎn)明顯，偶有輕咳，無(wú)咳痰。5月12日患者停用所有藥物，因疫情防控原因滯留醫(yī)院。5月17日晚患者受涼后再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5℃，伴咽痛、聲音沙啞、輕咳少量膿痰。體格檢 ：咽部充血明顯，雙肺呼吸音粗，右下方可聞及少許濕性啰音。5月18日血常規(guī)示：WBC 10.61×109/L↑、NEUT# 7.26×109/L↑、NEUT% 84.3%↑；腺病毒IgM抗體、柯薩奇病毒IgM抗體、呼吸道合胞病毒IgM抗體、肺炎支原體IgM抗體、肺炎支原體、衣原體IgM抗體均為陰性。考慮為細(xì)菌性上呼吸道感染，再次靜脈滴注給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉3g，q12h抗感染治療，喜炎平注射液清熱解毒治療，患者熱退，咽痛、聲音嘶啞癥狀有所減輕，但仍咳嗽明顯，膿痰較前有所增多，遂于5月23日靜脈滴注給予左氧氟沙星氯化鈉注射液［第一三共制藥（北京）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103722，規(guī)格150ml：左氧氟沙星0.75g與氯化鈉1.35g］0.5g，qd加強(qiáng)抗感染治療。5月24日臨床藥師藥學(xué)查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者口周、面部出現(xiàn)少量皮疹并伴瘙癢，懷疑為藥物過(guò)敏反應(yīng)，但患者自述是自己剛換用的洗面奶所致，藥師遂囑患者停用洗面奶，并重點(diǎn)關(guān)注該患者。5月25日藥師查房時(shí)再次發(fā)現(xiàn)患者上述癥狀加重且頸部皮疹也明顯增多，遂將此情況反饋給臨床醫(yī)生，并懷疑皮疹可能為藥物引起，醫(yī)生認(rèn)為患者過(guò)敏癥狀較輕，靜脈滴注給予地塞米松磷酸鈉注射液（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020036，規(guī)格1ml∶5mg）10mg+氯化鈉注射液（湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020456，規(guī)格100ml∶0.9g）100ml；靜脈滴注5%葡萄糖注射液（湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020478，規(guī)格250ml∶12.5g）250ml+10%葡萄糖酸鈣注射液（四川美大華康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023153，規(guī)格10ml∶1g）1g；口服馬來(lái)酸氯苯那敏片（廣東恒健制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020617，規(guī)格4mg）4mg，tid抗過(guò)敏治療。但5月26日患者過(guò)敏癥狀進(jìn)一步加重，面部及頸部皮膚紅腫明顯，皮疹較之前明顯增多，雙手背也可見(jiàn)散在紅斑，皮疹高出皮膚且嚴(yán)重瘙癢，皮疹發(fā)生部位多以暴露區(qū)域?yàn)橹?。臨床藥師通過(guò)分析患者所用藥物及詳細(xì)詢問(wèn)患者情況，發(fā)現(xiàn)近期患者在輸液結(jié)束后有外出散步曬太陽(yáng)，遂懷疑為左氧氟沙星引起的光毒性反應(yīng)的可能性較大，建議臨床醫(yī)生停用左氧氟沙星氯化鈉注射液并請(qǐng)皮膚科會(huì)診明確病因，臨床醫(yī)生采納建議。皮膚科醫(yī)生會(huì)診確定該患者出現(xiàn)的皮疹為左氧氟沙星氯化鈉注射液引起的光毒性反應(yīng)，靜脈滴注給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（遼寧海思科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133234，規(guī)格40mg）80mg+0.9%氯化鈉注射液100ml，qd；靜脈滴注葡萄糖注射液250ml+10%葡萄糖酸鈣注射液1g，qd；靜脈滴注氯化鈉注射液250ml+維生素C注射液（瑞陽(yáng)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022063，規(guī)格2ml∶0.5g）2g，qd；口服氯雷他定片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080134，規(guī)格10mg）5mg，qd；外用糠酸莫米松乳膏（湖北恒安芙林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20074173，規(guī)格10g∶10mg）少量，qd；外用爐甘石洗劑（湖南爾康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153294，規(guī)格：復(fù)方）少量，tid對(duì)癥治療。臨床藥師對(duì)該患者開(kāi)展相關(guān)用藥教育和療效監(jiān)護(hù)，叮囑其近5天內(nèi)避免日照及紫外燈照射。經(jīng)積極抗過(guò)敏治療，患者面部、頸部及手背皮疹逐漸消退、變淡。6月1日，患者面頸部皮膚紅腫、瘙癢基本消退，面部、頸部及手背皮疹明顯消退、變淡，好轉(zhuǎn)后出院。

3 討論

3.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)［4］：①患者使用左氧氟沙星前無(wú)皮疹、瘙癢等癥狀，用藥后有日照史，且用藥第2天出現(xiàn)口周、面部少量皮疹并伴瘙癢，未停藥前癥狀進(jìn)行性加重，提示所用藥品與藥品不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。②左氧氟沙星氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)有光敏感性及光毒性的不良反應(yīng)，相關(guān)文獻(xiàn)也有左氧氟沙星致光毒性反應(yīng)的報(bào)道［5-6］。③停用左氧氟沙星氯化鈉注射液并給予抗過(guò)敏治療后，患者癥狀逐漸減輕并好轉(zhuǎn)。之后未再次使用左氧氟沙星，光毒性反應(yīng)未再次出現(xiàn)。④患者既往使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉、喜炎平注射液多次，未出現(xiàn)異常，基本可以排除注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉、喜炎平注射液對(duì)患者的影響，故該患者的藥品不良反應(yīng)不能用其他聯(lián)用藥物及患者本身疾病因素來(lái)解釋。因此，該患者出現(xiàn)光毒性的藥品不良反應(yīng)很可能是由左氧氟沙星氯化鈉注射液所致。

3.2 左氧氟沙星致光毒性反應(yīng)的可能機(jī)制及治療措施

光敏反應(yīng)是指使用藥物后，皮膚裸露于光照下，接觸光敏物質(zhì)后產(chǎn)生的皮膚異常反應(yīng)，可分為光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩類。其中，光毒性反應(yīng)是指藥物吸收紫外線光能量后從皮膚中釋放出來(lái)導(dǎo)致皮膚損傷［7］。光敏反應(yīng)是氟喹諾酮類藥物的類反應(yīng)，該反應(yīng)的發(fā)生與氟喹諾酮類藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，其母環(huán)上8位取代基與光毒性有直接關(guān)系，若引入鹵素如氟元素（F）可使光毒性增加。其中，司帕沙星的光毒性發(fā)生率在喹諾酮類藥物中最高（7.9%），盡管左氧氟沙星的光毒性發(fā)生率較低，但在極少情況下（＜0.05%）也會(huì)出現(xiàn)。光敏反應(yīng)在紫外線波長(zhǎng)315～400nm 時(shí)最容易發(fā)生，喹諾酮類藥物產(chǎn)生光敏反應(yīng)的可能原因包括：①藥物在光和氧的作用下，產(chǎn)生了單線態(tài)氧，直接引起皮膚損傷。②藥物在光降解過(guò)程中產(chǎn)生一些有毒的代謝產(chǎn)物或中間體，與機(jī)體皮膚蛋白結(jié)合產(chǎn)生光敏反應(yīng)［8］。喹諾酮類藥物的光敏反應(yīng)常以光毒性反應(yīng)為主，臨床表現(xiàn)為手、顏面及其他暴露于光下的皮膚出現(xiàn)紅腫，伴瘙癢或灼熱感，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚脫落，甚至起水皰。出現(xiàn)藥物光毒性反應(yīng)的治療措施包括及時(shí)停用可疑藥物，并根據(jù)診斷選擇不同的治療方法。如口服抗組胺藥、外用糖皮質(zhì)激素軟膏或爐甘石洗劑緩解癥狀等；若光毒性反應(yīng)癥狀較嚴(yán)重，可口服或靜脈滴注給予糖皮質(zhì)激素。本例患者在停用可疑藥物左氧氟沙星前，盡管給予了抗過(guò)敏治療，但光毒性反應(yīng)仍進(jìn)行性加重，直到停用左氧氟沙星后才逐步好轉(zhuǎn)。這充分證實(shí)了停用致光毒性藥物是治療成功的關(guān)鍵因素。

3.3 患者的用藥教育及療效監(jiān)護(hù)

本例患者靜脈滴注左氧氟沙星第2天即出現(xiàn)口周、面部少量皮疹并伴瘙癢，癥狀進(jìn)行性加重，逐漸延展至頸部、雙手背等暴露區(qū)域，患者誤以為是護(hù)膚品所致，未引起臨床醫(yī)生重視。臨床藥師在查房過(guò)程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)了該問(wèn)題，通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)患者，得知患者近期有日光暴露史，結(jié)合用藥史分析出患者皮膚出現(xiàn)的癥狀可能為藥物光毒性反應(yīng)，且引起光毒性反應(yīng)的最可能藥物是左氧氟沙星氯化鈉注射液，即建議臨床醫(yī)生停用該藥。為消除患者的不安情緒及心理負(fù)擔(dān)，臨床藥師第一時(shí)間對(duì)患者做了心理輔導(dǎo)及專門(mén)的用藥教育，詳細(xì)告知患者左氧氟沙星致光毒性反應(yīng)的原因，即左氧氟沙星在紫外線激發(fā)下可氧化生成活性氧，激活皮膚纖維細(xì)胞內(nèi)絡(luò)氨酸激酶和蛋白激酶C，繼而刺激環(huán)氧化酶，增加體內(nèi)環(huán)氧化酶類產(chǎn)物，最終引起皮膚炎癥反應(yīng)［9］。詳細(xì)的疾病健康教育增強(qiáng)了患者對(duì)該藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，消除了恐懼心理，也樹(shù)立了治療的信心?；颊吖舛拘苑磻?yīng)的癥狀較重，需糖皮質(zhì)激素（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉）治療且療程較長(zhǎng)，臨床藥師詳細(xì)告知患者使用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，并密切關(guān)注使用激素期間患者的血壓、血糖等情況。此外，考慮到葡萄糖酸鈣注射液刺激性較大，輸注速度要緩慢，反復(fù)告知患者輸液時(shí)不要自行調(diào)整輸液速度；告知患者靜脈滴注過(guò)快可能會(huì)惡心、嘔吐、心律失常，嚴(yán)重者甚至?xí)呐K驟停，以增強(qiáng)患者的依從性，避免再次發(fā)生藥品不良反應(yīng)。為避免患者日后再次出現(xiàn)藥物光毒性反應(yīng)，在患者出院前，臨床藥師針對(duì)該患者進(jìn)行了用藥交代：除氟喹諾酮類藥物外，胺碘酮、氯丙嗪、多西環(huán)素、四環(huán)素、氫氯噻嗪、伏立康唑、萘啶酸類、萘普生、吡羅昔康、硫利達(dá)嗪等藥物也可引起光毒性反應(yīng)，在使用藥物期間及停藥后5天內(nèi)一定要避免日光暴曬，出行需做好防護(hù)措施，如使用遮陽(yáng)傘、涂抹防曬霜、穿可以遮光的衣物或采取夜間服藥策略等［10］。經(jīng)積極治療，患者皮膚光毒性反應(yīng)逐漸好轉(zhuǎn)，且未再次出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

盡管左氧氟沙星引起光毒性反應(yīng)的發(fā)生率很低，但仍應(yīng)引起重視。臨床應(yīng)嚴(yán)格掌握喹諾酮類藥品的適應(yīng)癥，詳細(xì)了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息。藥師要充分運(yùn)用藥學(xué)思維，幫助解決臨床問(wèn)題，利用專業(yè)所長(zhǎng)對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，如用藥初期建議護(hù)理人員在左氧氟沙星注射液輸液瓶外加遮光袋同時(shí)使用避光輸液器，可以有效濾除日光中的紫外線，有利于防范藥物光敏反應(yīng)的發(fā)生［6，10］；同時(shí)提醒患者使用喹諾酮類藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并提前做好防護(hù)。本病例中臨床藥師及時(shí)關(guān)注到患者的異常，結(jié)合患者用藥情況及病史，判定患者的皮膚癥狀很可能為左氧氟沙星所致，及時(shí)建議停藥，保障了患者的用藥安全。

左氧氟沙星levofloxacin分子式：C18H20FN3O4