鄭 璇 徐加利 劉 浩 謝宗玉,*

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科 (安徽 蚌埠 233099)

2.北京醫(yī)準(zhǔn)智能科技有限公司 (北京 10089)

胸腺上皮性腫瘤(thymic epithelial tumors,TETs)是前縱隔區(qū)域最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤，WHO(2004版)將TETs分為A、AB、B1、B2、B3和C型6個(gè)亞型[1]，2015版WHO胸腺腫瘤分類在保留這一框架的基礎(chǔ)上提出，除伴有淋巴間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤及微小胸腺瘤外的所有胸腺瘤均具有惡行潛能[2]。有研究[3]簡(jiǎn)化上述WHO分類為低危TETs(A、AB、B1型)和高危TETs(B2、B3、C型)，低危TETs完整手術(shù)切除即可，而高危TETs常需術(shù)前輔助放、化療以提高術(shù)后生存率，這種分類方法對(duì)預(yù)測(cè)患者生存率及臨床治療方案的制訂有指導(dǎo)意義。

增強(qiáng)CT對(duì)縱隔胸腺瘤的檢出率及診斷率較高[4]，是目前臨床上TETs術(shù)前診斷及術(shù)后隨訪中最常用的檢查技術(shù)，既往研究結(jié)果[5-7]顯示，病灶輪廓、強(qiáng)化方式、縱隔脂肪浸潤(rùn)、心包種植、胸腔積液及縱隔淋巴結(jié)腫大等特點(diǎn)對(duì)高、低危TETs有良好的鑒別能力。但上述影像學(xué)特征在組間存在重疊，且易受評(píng)估者主觀性判斷影響，因此，臨床上需要一種術(shù)前能夠客觀有效預(yù)測(cè)TETs病理分型的方法[8]。影像組學(xué)能夠高通量地提取圖像特征，挖掘量化圖像信息為醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，在腫瘤表型鑒別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)及新輔助療效評(píng)估等方面已有諸多研究。因此，本研究旨在構(gòu)建CT征象及影像組學(xué)特征的列線圖模型，并評(píng)估該模型在TETs WHO簡(jiǎn)化分型中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 患者資料收集2018年5月至2022年10月因前縱隔腫瘤入住我院胸外科，經(jīng)手術(shù)切除后病理證實(shí)為TETs共165例，訓(xùn)練集(n=132)包括高危TETs 66例及低危TETs 66例，其中男性65例，女性67例，平均年齡(55.73±12.86)。驗(yàn)證集(n=33)包括高危TETs 17例及低危TETs 16例，其中男性19例，女性14例，平均年齡(56.36±15.32)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前2周內(nèi)于我院完成增強(qiáng)CT檢查；檢查前未接受治療；患者無(wú)肝、腎功能不全等增強(qiáng)檢查禁忌癥及其他惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量不能達(dá)到研究要求；病灶體積過(guò)小影響感興趣區(qū)(ROI)的勾畫。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 增強(qiáng)CT掃描方法與參數(shù)采用美國(guó)GE公司64排(LightSpeed VCT)及256排(Revolution)CT掃描，管電壓120kVp，管電流150-250mAs，重建層厚及層間距3 mm，F(xiàn)OV 350×350mm，矩陣512×512。囑患者吸氣末屏氣采集圖像，掃描范圍自胸廓入口至腎上腺水平，增強(qiáng)掃描采用造影劑(碘克沙醇320mgI/mL)80mL，速度3.5mL/s，注射對(duì)比劑后60 s采集靜脈期CT圖像。

1.3 CT特征分析增強(qiáng)CT圖像判讀由兩名有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射學(xué)診斷醫(yī)師共同完成，兩名醫(yī)師對(duì)所納入TETs病例的病理資料未知。診斷醫(yī)師間意見(jiàn)的一致性采用cohen's kappa系數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，認(rèn)為kappa系數(shù)κ=0.00-0.20為極低；κ=0.21-0.40為一般；κ=0.41-0.60為中等；κ=0.61-0.80高度一致；κ=0.81-1完全一致[9]。

納入評(píng)估的CT特征包括：(1)位置：偏左、偏右或居中；(2)徑線測(cè)量：選取病灶最大截面，測(cè)量最長(zhǎng)徑和與其垂直的最短徑；(3)形態(tài)：規(guī)則或不規(guī)則；(4)邊緣：光滑或毛糙；(5)鈣化：有或無(wú)；(6)強(qiáng)化方式：均勻或不均勻；(7)強(qiáng)化程度：根據(jù)強(qiáng)化程度低于、等于或高于胸壁肌層劃分為輕、中、重度強(qiáng)化；(8)縱隔脂肪浸潤(rùn)：病灶與鄰近心包、大血管間脂肪間隙存在或消失；(9)心包或胸腔積液：有或無(wú)；(10)區(qū)域淋巴結(jié)腫大(短徑大于10mm)：有或無(wú)。

1.4 圖像分割、特征提取及降維將靜脈期圖像以DICOM格式傳至醫(yī)準(zhǔn)達(dá)爾文科研平臺(tái)(http://www.yizhun-ai.com)，沿病灶輪廓逐層勾畫ROI(圖1)，平臺(tái)自動(dòng)提取紋理特征并經(jīng)過(guò)指數(shù)、對(duì)數(shù)、平方、平方根轉(zhuǎn)換及小波濾波器間組合變換共得到特征1316個(gè)。

圖1 在胸部增強(qiáng)CT靜脈期圖像上勾畫腫瘤ROI。圖2A-2B 應(yīng)用5折交叉驗(yàn)證選定最佳調(diào)和參數(shù)a，在log(a)處做垂線確定系數(shù)非零的特征個(gè)數(shù)。圖2C 邏輯回歸篩選出的系數(shù)非零特征及重要性分布圖。圖3 預(yù)測(cè)TETs WHO簡(jiǎn)化分型的列線圖。圖4 訓(xùn)練集(4A)與驗(yàn)證集(4B)中各模型的ROC曲線。圖5 訓(xùn)練集(5A)與驗(yàn)證集(5B)的校正曲線。圖6 各模型的決策曲線。

特征降維在醫(yī)準(zhǔn)達(dá)爾文科研平臺(tái)完成。首先運(yùn)用最大最小值歸一化對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，然后使用樣本方差F值及最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)算法篩選出系數(shù)非零的特征，通過(guò)每個(gè)特征前的權(quán)重值線性擬合影像組學(xué)公式，最后計(jì)算出每位患者的radscore。

1.5 模型建立與評(píng)估利用CT特征中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素構(gòu)建CT特征模型，利用radscore構(gòu)建影像組學(xué)模型，聯(lián)合具有獨(dú)立預(yù)測(cè)能力的CT特征和radscore構(gòu)建列線圖模型。使用受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評(píng)價(jià)各個(gè)模型的預(yù)測(cè)能力，校正曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型的校正能力和擬合優(yōu)度，決策曲線(decision curve analysis，DCA)評(píng)價(jià)不同風(fēng)險(xiǎn)閾值下各個(gè)模型的臨床收益情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 23.0、MedCalc 19.3.1及R 4.1.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)，非參數(shù)計(jì)量資料采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。認(rèn)為P＜0.05的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與CT特征訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中，患者的年齡、性別及腫瘤的位置、強(qiáng)化程度及鈣化在高危和低危TETs組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中，病灶的形態(tài)、強(qiáng)化方式、縱隔脂肪浸潤(rùn)及區(qū)域淋巴結(jié)腫大組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。此外，訓(xùn)練集中病灶的大小、邊緣及心包、胸腔積液組間比較亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，見(jiàn)表1。訓(xùn)練集的多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，縱隔脂肪浸潤(rùn)是高危TETs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR：8.333，95%CI：3.815-18.202，P＜0.001)。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床資料及CT特征比較

各CT特征的觀察者間一致性較高，兩名觀察者對(duì)病灶強(qiáng)化程度(κ=0.803)、鈣化(κ=0.924)、積液(κ=0.894)及區(qū)域淋巴結(jié)腫大(κ=0.848)的判斷幾乎一致，而對(duì)病灶的形態(tài)(κ=0.697)、邊緣κ=0.623)、強(qiáng)化方式(κ=0.788)、縱隔脂肪浸潤(rùn)(κ=0.727)判斷具有高度一致性。

2.2 影像組學(xué)特征通過(guò)樣本方差F值10折交叉驗(yàn)證法評(píng)估特征與類別標(biāo)簽的線性相關(guān)性，首選篩選出10個(gè)組學(xué)特征，然后使用LASSO回歸(L1正則化)確定最佳調(diào)和參數(shù)α，在log(α)處做垂線確定系數(shù)非零的特征7個(gè)，根據(jù)LASSO回歸系數(shù)擬合的radscore標(biāo)簽公式(圖2，表2)。各特征值高危及低危組間比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)(表3)。

表2 影像組學(xué)特征及系數(shù)

表3 影像組學(xué)特征的組間比較

2.3 模型構(gòu)建及效能評(píng)估采用獨(dú)立預(yù)測(cè)因素縱隔脂肪浸潤(rùn)構(gòu)建CT特征模型，采用radscore構(gòu)建影像組學(xué)模型，將縱隔脂肪浸潤(rùn)和radscore兩個(gè)指標(biāo)共同納入構(gòu)建列線圖模型，并繪制列線圖(圖3)。列線圖模型的多因素邏輯回歸結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 列線圖模型中各參數(shù)的多因素邏輯回歸結(jié)果

ROC評(píng)估結(jié)果顯示，訓(xùn)練集中列線圖模型(AUC=0.902，95%CI：0.838-0.947)的診斷價(jià)值高于CT特征模型(AUC=0.742，95%CI：0.659-0.815)和影像組學(xué)模型(AUC=0.884，95%CI：0.817-0.933)，且在驗(yàn)證集中仍有較高的診斷效能(AUC=0.824，95%CI：0.652-0.934)(表5，圖4)，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示列線圖模型的擬合度良好(P＞0.05)。在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中，列線圖模型的校正曲線均與理想擬合曲線(45°)貼近，模型的校正性能良好(圖5)。決策曲線分析表明當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值為大于4%時(shí)，列線圖模型的臨床收益高于CT特征模型及影像組學(xué)模型(圖6)。

表5 各模型的AUC及95%CI

3 討論

TETs的WHO簡(jiǎn)化分型決定了臨床治療方法的選擇，單純手術(shù)切除還是術(shù)前輔以放、化療，將對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生重要影響。Masaoka分期與患者預(yù)后相關(guān)性較強(qiáng)，因此一直作為指導(dǎo)臨床治療計(jì)劃制定的關(guān)鍵指標(biāo)，但其分期依賴于手術(shù)結(jié)果判定，對(duì)本可從術(shù)前新輔助治療中獲益的高危TETs患者來(lái)說(shuō)沒(méi)有價(jià)值[10]。因此，通過(guò)影像學(xué)手段術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)TETs病理分型對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、改善患者生存狀況有重要意義。本研究基于增強(qiáng)CT圖像構(gòu)建了聯(lián)合CT特征和影像組學(xué)特征的列線圖模型，對(duì)TETs簡(jiǎn)化分型的診斷準(zhǔn)確性顯著提高，為臨床上TETs的無(wú)創(chuàng)性術(shù)前診斷及后續(xù)新輔助治療計(jì)劃實(shí)施提供了優(yōu)化輔助工具。

多篇文獻(xiàn)認(rèn)為高危TETs及胸腺癌與低危TETs相比，形態(tài)多不規(guī)則且更易出現(xiàn)分葉[11]，而腫瘤的密度、鈣化、強(qiáng)化方式及強(qiáng)化程度等特征對(duì)于提示腫瘤的惡性程度沒(méi)有幫助[6]。以上研究均為小樣本，具有一定的參考價(jià)值?；?20例及178例的多因素研究[12-13]則發(fā)現(xiàn)病灶的形態(tài)、大小、邊界及縱隔脂肪浸潤(rùn)均是TETs組織學(xué)分型的影響因素?？v隔脂肪浸潤(rùn)表現(xiàn)為病灶邊緣模糊、棘狀突起甚至心包、大血管侵犯，因此在高危TETs中發(fā)生率更高[5-6,14]。本研究評(píng)估的多個(gè)CT特征在組間均有鑒別意義，但多因素邏輯回歸結(jié)果中僅縱隔脂肪浸潤(rùn)體現(xiàn)了獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，因此納入CT特征模型，與Chen[8]的研究結(jié)果一致。筆者認(rèn)為縱隔脂肪浸潤(rùn)能夠成為最有價(jià)值的特征，源于其綜合了病灶的形態(tài)、邊界、周圍結(jié)構(gòu)侵犯等表現(xiàn)，提示腫瘤具有惡性生物學(xué)行為及較高的病理分型。此外，心包、胸腔積液在高危及低?；颊咧芯邪l(fā)現(xiàn)[15]，推測(cè)二者發(fā)生的機(jī)制存在差異，高危腫瘤侵犯心包膜及胸膜組織并呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)產(chǎn)生積液，而低危腫瘤體積較大時(shí)的占位效應(yīng)導(dǎo)致靜脈回流受阻產(chǎn)生積液。同樣的，區(qū)域淋巴結(jié)腫大也不是高危TETs的決定因素。然而，CT特征觀測(cè)的主觀性較強(qiáng)、可重復(fù)性不佳可能會(huì)影響CT特征模型的穩(wěn)定性。

影像組學(xué)能夠更加客觀、全面且定量地提取圖像特征。本研究中，球度及灰度共生矩陣(GLCM)、灰度依賴矩陣(GLDM)、灰度游程步長(zhǎng)矩陣(GLRLM)、灰度區(qū)域大小矩陣(GLSZM)是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。球度用于描述腫瘤形態(tài)與球體的貼近程度，公式為(1/36體積2/3)/表面積，取最大值1時(shí)腫瘤接近球體。高危TETs具有侵襲性生長(zhǎng)的生物學(xué)特性，體積增長(zhǎng)速度快、倍增時(shí)間短[16]。有關(guān)肺癌腫塊球度的研究[17]表明，腫瘤體積的對(duì)數(shù)與球度呈反比，即腫瘤體積越大則形態(tài)越不規(guī)則。而基于PET/CT圖像的機(jī)器學(xué)習(xí)分析后得出，球度是鑒別高低危胸腺瘤的重要指標(biāo)[18]。Yamazaki M[19]進(jìn)行亞組分析后提出，球度小于0.528可作為胸腺瘤危險(xiǎn)度分組的界值。GLCM是反映灰度分布方向和幅度的綜合性特征，能夠體現(xiàn)體素的空間依賴性和與周圍環(huán)境的關(guān)系，GLDM描繪了圖像灰度的空間相互關(guān)系，GLRLM表現(xiàn)為灰度值一致的連續(xù)像素的長(zhǎng)度分布，GLSZM按照灰度值定量圖像中的區(qū)域大小。上述高階紋理特征顯現(xiàn)出體素相關(guān)灰度分布的差異性，與腫瘤內(nèi)部成分的復(fù)雜性、異質(zhì)性相關(guān)[8,20]，微觀層面上體現(xiàn)在腫瘤病理分型越高，細(xì)胞的有絲分裂越活躍、核異質(zhì)比例增加，具有侵襲性生長(zhǎng)傾向[21]。

列線圖能夠整合并賦值多個(gè)危險(xiǎn)因素，通過(guò)計(jì)算得分實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、可視化的結(jié)局預(yù)測(cè)。列線圖在近年來(lái)的研究中廣泛應(yīng)用于腫瘤良惡性鑒別、危險(xiǎn)等級(jí)劃分及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)，已經(jīng)成為臨床術(shù)前診斷及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判的重要手段[22-24]。列線圖在診斷胸腺腫瘤方面同樣發(fā)揮了重要作用，基于增強(qiáng)CT圖像構(gòu)建的列線圖模型(訓(xùn)練集AUC值0.923，驗(yàn)證集AUC值0.870)[15]及基于MRI圖像構(gòu)建的列線圖模型(訓(xùn)練集AUC值0.946，驗(yàn)證集AUC值0.878)[25]在預(yù)測(cè)胸腺瘤的危險(xiǎn)分型中均有優(yōu)秀表現(xiàn)。本研究聯(lián)合了CT特征及影像組學(xué)特征構(gòu)建的列線圖模型，在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中均體現(xiàn)了較高的診斷效能(訓(xùn)練集AUC值0.902，驗(yàn)證集AUC值0.824)，進(jìn)一步驗(yàn)證了列線圖模型的準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性。本研究選擇注射對(duì)比劑后60s的靜脈期圖像用于特征評(píng)估及ROI勾畫，腫瘤于靜脈期輪廓顯示更加清晰，圖像分割更為精準(zhǔn)[8]，此外，由于腫瘤內(nèi)部新生血管壁的通透性增加，使得造影劑滯留細(xì)胞外間隙，因此靜脈期圖像能夠凸顯出腫瘤的異質(zhì)性，從而提供更多的生物學(xué)信息[26-28]。

本研究存在不足：(1)本文為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少。(2)圖像由放射科醫(yī)師手動(dòng)分割，可能存在主觀偏差。(3)MRI對(duì)腫瘤的邊界顯示比CT更加清晰，PET-CT則可判斷腫瘤的生物學(xué)活性，未來(lái)綜合多種檢查手段的多模態(tài)研究更有助于TETs的術(shù)前診斷、生存預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估。

綜上所述，基于術(shù)前影像CT特征和影像組學(xué)特征構(gòu)建的列線圖模型是一種預(yù)測(cè)TETs簡(jiǎn)化病理分型的新方法，能夠?yàn)榛颊咛峁o(wú)創(chuàng)性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并指導(dǎo)術(shù)前新輔助治療及術(shù)后放化療，改善高?；颊叩念A(yù)后使其收益。