劉勝利 牛金亮

1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 (山西 太原 030001)

2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院磁共振室 (山西 太原 030001)

骨髓脂肪組織(marrow adipose tissue，MAT)是成人骨髓微環(huán)境中的重要組成部分，主要由大量群集的脂肪細(xì)胞及較少的疏松結(jié)締組織構(gòu)成，約占正常成年人骨髓腔的70%[1]。研究表明，在血液惡性腫瘤中，腫瘤細(xì)胞浸潤骨髓，MAT含量減低[2-4]，與骨髓浸潤程度和預(yù)后有關(guān)。在代謝性疾病中，紅骨髓數(shù)量及骨礦含量減少，MAT增加，骨密度降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[5-6]。因此分析MAT含量對骨髓脂肪相關(guān)疾病有重要的臨床意義。骨髓活檢是評估骨髓脂肪的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法有創(chuàng)且存在抽樣誤差，不能全面、動(dòng)態(tài)地反映骨髓脂肪的變化。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，多種CT及MRI技術(shù)用于骨髓MAT定量評估。本文將綜述多種影像技術(shù)的研究進(jìn)展，分析其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤及代謝性疾病的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 定量骨髓脂肪影像技術(shù)

1.1 CT技術(shù)

1.1.1 雙能CT虛擬去鈣技術(shù)(dual energy computed tomography virtual noncalcium imaging，DECT VNCa) DECT VNCa利用不同X射線能量下物質(zhì)衰減率差異，對物質(zhì)進(jìn)行區(qū)分[7]，應(yīng)用三物質(zhì)分離的后處理算法，去除骨骼中衰減度高的鈣信號，提供骨髓成像，可對骨髓中的脂肪組織量化分析[8]。研究顯示，VNCa圖上測量的脂肪分?jǐn)?shù)(fat fraction，F(xiàn)F)與骨密度具有良好的相關(guān)性[9]。然而，該技術(shù)圖像后處理依賴的各種算法工具尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且皮質(zhì)下2mm以內(nèi)骨髓區(qū)域因偽影影響而難以準(zhǔn)確定量評估[10]。

1.1.2 微CT(Micro-CT) Micro-CT采用微焦點(diǎn)X線球管發(fā)射錐形X線束掃描，可提供微米級的圖像資料，能夠準(zhǔn)確分析骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)等骨骼參數(shù)并得到高分辨率的3D骨微結(jié)構(gòu)影像[11]。通過Micro-CT對四氧化鋨染色的脂肪組織進(jìn)行掃描，可生成三維可視化高分辨率MAT圖像，結(jié)合三維骨形態(tài)計(jì)量學(xué)測定鋨染骨髓脂肪體積分?jǐn)?shù)(骨髓脂肪細(xì)胞體積/總體積)，評估離體骨骨髓脂肪含量[12]。目前多應(yīng)用于活體小動(dòng)物及離體樣本的骨組織評價(jià)。

1.2 MRI技術(shù)

1.2.1 氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)1H-MRS應(yīng)用化學(xué)位移作用可對特定化合物進(jìn)行定量分析[13]，該技術(shù)將MR信號經(jīng)傅里葉變換轉(zhuǎn)換為直觀可視化的頻率譜，使水和脂肪質(zhì)子基團(tuán)的波峰在不同頻率位置上顯示，計(jì)算脂峰下相對面積與總面積的百分比可得出FF值[14]。目前，1H-MRS是最常用的MAT影像定量評估方法。研究顯示，1H-MRS測得的MAT含量與組織活檢結(jié)果具有高度一致性，為影像無創(chuàng)脂肪定量的金標(biāo)準(zhǔn)[15]。然而，1H-MRS需要專門設(shè)備支持質(zhì)子光譜分析協(xié)議，對掃描技術(shù)要求嚴(yán)格。另外1H-MRS的采集區(qū)域較小，通常僅能評估特定的掃描區(qū)域，對大范圍、不均勻的骨骼病變評估困難[16-17]。

1.2.2 同反相位成像(in-phase and out-of-phase imaging，IOP) IOP，又稱為兩點(diǎn)Dixon技術(shù)或化學(xué)位移成像(chemical shift imaging，CSI)，其原理是利用水與脂肪中氫質(zhì)子的進(jìn)動(dòng)頻率差異，在不同回波時(shí)間進(jìn)行2次信號采集。當(dāng)兩種質(zhì)子的相位相差180°，兩者橫向磁化分矢量將相互抵消，此時(shí)采集回波得到反相位(out of phase，OP)圖像(SOP=|Swater-Sfat|)；再經(jīng)過相同時(shí)間段后，兩種質(zhì)子的相位相差360°，兩者橫向磁化分矢量相互疊加，此時(shí)采集回波得到同相位(inphase，IP)圖像(SIP=|Swater+Sfat|)。通過計(jì)算信號強(qiáng)度下降程度得出FF值(FF=|SIP-SOP|/2SIP)。研究顯示[18]，IOP對椎體骨髓脂肪評估的準(zhǔn)確性與1H-MRS相似，且圖像的信噪比和對比度較1H-MRS高，掃描速度更快。但是IOP成像對靜磁場均勻性要求高，B0場的不均勻性和T2＊效應(yīng)會(huì)影響IOP脂肪定量評估。

1.2.3 Dixon水脂分離技術(shù) 隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，Dixon技術(shù)逐漸改良優(yōu)化，從最初的兩點(diǎn)Dixon技術(shù)，到三點(diǎn)Dixon技術(shù)、mDixon技術(shù)、最小二乘法迭代分解非對稱性水脂分離技術(shù)(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetric and leastsquares estimation，IDEAL)及最新的IDEAL-IQ技術(shù)。IDEAL-IQ技術(shù)通過對脂肪多譜峰分布、T2＊衰減等進(jìn)行校正，實(shí)現(xiàn)對脂肪組織的定量分析[19]。該技術(shù)不僅能夠改善磁場B0不均勻性、去除T1弛豫偏差以及校正T2＊信號衰減，還能同時(shí)生成脂相、水相、脂肪比像等6幅圖像，在脂肪比像上勾畫感興趣區(qū)可得質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)[20]。盡管與組織學(xué)測定的脂肪含量存在一定差別，PDFF仍為目前定量MAT最高效的影像學(xué)方法。

1.2.4 化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移技術(shù)(chemical exchange saturation transfer，CEST) CEST技術(shù)能從分子水平評估內(nèi)源性和外源性含有可交換的質(zhì)子濃度[21]。Z譜成像技術(shù)(Z-spectral MRI，ZS-MRI)作為CEST的衍生新技術(shù)，可用于定量骨髓脂肪。ZS-MRI通過使用頻率選擇性預(yù)飽和脈沖在覆蓋水和脂肪質(zhì)子化學(xué)位移的偏移范圍內(nèi)激發(fā)，將像素Z譜擬合到多個(gè)洛倫茲函數(shù)，在構(gòu)建的FF圖上放置ROI可直接測得FF值[22]。ZS-MRI定量優(yōu)勢在于可以在同一回波時(shí)間下采集脂肪和水的直接飽和圖像來實(shí)現(xiàn)脂肪量化，其受T2＊衰減和磁場不均勻性的影響較小，從而具有更高的信噪比和空間分辨率。Zimeng Cai等[23]使用不同F(xiàn)F體模對ZS-MRI的性能進(jìn)行驗(yàn)證，并應(yīng)用ZS-MRI縱向測量了不同年齡健康大鼠腰椎MAT含量，與1H-MRS和IDEAL方法進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，ZS-MRI與IDEAL和1H-MRS的FF值均具有良好的一致性(R＞0.99)。與IDEAL相比，ZS-MRI需要采集一系列的Z譜圖像，耗時(shí)較長，圖像偽影較少，目前尚未應(yīng)用于臨床MAT的定量。

1.2.5 擴(kuò)散加權(quán)磁共振波譜(diffusion weighted Magnetic Resonance Spectroscopy，DW-MRS) DW-MRS是將DWI與MRS融合的新技術(shù)，既可通過檢測組織中代謝產(chǎn)物及大分子狀態(tài)(自由度及方向)，非侵入性地定量研究組織微觀結(jié)構(gòu)及生化改變，又可測量代謝物擴(kuò)散特性。在特定b值下的亞甲基峰面積(1.3ppm)表示平均脂滴大小[24]。MAT中，大脂滴所占空間近似于脂肪細(xì)胞體積[25]。近期，Dominik Weidlich等[26]應(yīng)用3.0T DW-MRS技術(shù)的限制脂質(zhì)擴(kuò)散效應(yīng)測量大脂滴大小，結(jié)果顯示脛骨近端及遠(yuǎn)端的骨髓脂滴平均直徑分別為(50.1±7.3μm)、(61.1±6.8μm)，與光學(xué)顯微鏡測量結(jié)果顯示出較好的一致性(R=0.99；P＜0.01)。然而，DWMRS只能估計(jì)平均脂滴直徑，與真實(shí)脂滴大小存在一定偏差。

2 骨髓脂肪組織影像定量技術(shù)的臨床應(yīng)用

2.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤

2.1.1 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) MM是克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，漿細(xì)胞浸潤骨髓導(dǎo)致MAT含量減少[3]。(1)診斷與鑒別：骨髓FF值作為MM的影像標(biāo)志物，可以區(qū)分活動(dòng)性MM與無癥狀MM(asymptomatic MM，AMM)。Miyuki Takasu等[27]應(yīng)用IDEAL技術(shù)研究表明，與AMM相比,活動(dòng)性MM腰椎骨髓FF值顯著降低，ROC曲線下面積為0.834。另外，Mengtian Sun等[28]采用mDIXON分析單克隆漿細(xì)胞病的擴(kuò)散浸潤模式，發(fā)現(xiàn)MM組的FF值明顯低于正常對照組、單克隆丙種球蛋白病(MGUS)組和AMM組，F(xiàn)F值與骨髓漿細(xì)胞百分比顯著相關(guān)(均P＜0.001)。(2)療效監(jiān)測：有學(xué)者應(yīng)用mDixon技術(shù)對MM患者進(jìn)行療效監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)首次化療后緩解者FF值顯著增加，但未緩解者FF值無明顯變化，表明FF值是判斷化療療效的有效指標(biāo)[29]。研究發(fā)現(xiàn)[30]IOP技術(shù)定量的初診及首次化療后MM患者骨髓FF值存在顯著差異，且在化療后達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)或更好狀態(tài)的MM患者骨髓FF增加。(3)預(yù)后評估：初診MM局灶性病變的骨髓FF值早期變化，可反映MM預(yù)后狀況。Miyuki Takasu等將MM化療結(jié)束時(shí)的緩解情況與化療后腰椎骨髓FF值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示完全緩解(CR)、VGPR組平均FF值顯著升高，ROC曲線下面積為0.964，表明化療后腰椎骨髓FF的變化對預(yù)測CR、VGPR有重要意義[31]。

2.1.2 白血病 白血病是一類造血干祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病。在骨髓組織中，白血病細(xì)胞異常增殖，浸潤骨髓脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致MAT減少[2]。(1)早期診斷：徐麗等[32]對兒童血液病患者的腰椎和左髂骨進(jìn)行1H-MRS掃描，發(fā)現(xiàn)白血病患者1H-MRS表現(xiàn)為低水峰和高脂峰，第4腰椎和左髂骨感興趣區(qū)(ROI)FF值均為0%，良性貧血患者FF值分別為5.02%和3.70%，表明1H-MRS可作為一種無創(chuàng)檢查兒童血液病骨髓造血狀態(tài)的方法。有學(xué)者采用mDixon技術(shù)[33]對兒童白血病患者股骨及骨盆的骨髓區(qū)域進(jìn)行掃描。結(jié)果顯示，與正常對照組相比，白血病兒童的骨髓FF更低(低于10%)。證實(shí)mDixon技術(shù)可反映白血病細(xì)胞對骨髓的浸潤程度。(2)療效監(jiān)測：F Gückel等[34]對3例不同類型白血病患者進(jìn)行化療前后及骨髓移植的隨訪，采用IOP技術(shù)在股骨、骨盆和腰椎的骨髓代表性區(qū)域計(jì)算FF值，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，F(xiàn)F值逐漸增加，且與骨髓活檢證實(shí)的治療效果具有相關(guān)性。有學(xué)者[35]應(yīng)用mDixon技術(shù)測量急性白血病患者誘導(dǎo)化療期間骨髓FF值的變化趨勢，結(jié)果顯示治療后緩解者的FF值逐漸增加，與活檢證實(shí)的臨床緩解狀態(tài)相一致。在兩名后來復(fù)發(fā)的患者中，發(fā)現(xiàn)FF值急劇下降[35]。因此，mDixon技術(shù)對評估急性白血病治療反應(yīng)具有一定價(jià)值。

2.1.3 惡性淋巴瘤 在病程晚期惡性淋巴瘤細(xì)胞浸潤骨髓，導(dǎo)致MAT含量減低[4]。目前，關(guān)于惡性淋巴瘤的骨髓脂肪變化研究較少。研究發(fā)現(xiàn)CSI技術(shù)測量惡性淋巴瘤患者的骨髓脂肪，發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤患者FF(30.8%)較正常對照組的FF(50.2%)低[36]，表明該技術(shù)在評估惡性淋巴瘤骨髓浸潤的準(zhǔn)確性方面具有重要臨床價(jià)值。

2.2 代謝性疾病

2.2.1 骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP) OP是以骨量減低、骨脆性增加為特征的全身代謝性骨病[37]。OP患者骨脆性程度與其骨髓脂肪含量增加密切相關(guān)[38]。Kühn等[39]利用三點(diǎn)Dixon技術(shù)對OP患者的椎體骨髓脂肪進(jìn)行定量，發(fā)現(xiàn)其PDFF值明顯升高，證實(shí)OP患者骨髓脂肪含量增加。有學(xué)者利用VNCa技術(shù)[9]研究OP患者，發(fā)現(xiàn)其FF值與骨密度具有顯著相關(guān)性(r值為0.492，P＜0.01)，表明技術(shù)可作為評估OP中骨髓脂肪含量的有效替代方法。多項(xiàng)研究證實(shí)1H-MRS測量的OP患者骨髓FF值與骨密度存在顯著的相關(guān)性，骨髓FF值隨年齡增長和骨密度降低而增加，骨髓FF值與骨密度呈負(fù)相關(guān)[40-41]。這些研究結(jié)果有助于OP患者的早期診斷及對其骨骼脆性進(jìn)行預(yù)測評估，并為將來以骨髓脂肪為靶點(diǎn)的治療方案提供依據(jù)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策。

2.2.2 糖尿病 糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。研究顯示，DM患者血糖水平與較高的骨髓脂肪含量呈正相關(guān)[42]。骨髓脂肪含量增高可造成DM患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[43]。Fang Lin等[44]運(yùn)用1H-MRS與CT分析絕經(jīng)后DM婦女腰椎脂肪沉積與骨密度變化情況，結(jié)果顯示與健康對照組(58.9±7.5%，112.8±15.2mg/cm3)相比，絕經(jīng)后DM婦女的骨髓FF(66.3±7.2%)更高，而骨密度(105.6±13.8mg/cm3)減低。此外，在二甲雙胍治療經(jīng)1年的DM患者中，骨髓FF逐漸降低甚至可恢復(fù)正常水平，骨髓FF變化與骨密度呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.771，P＜0.001)。有學(xué)者利用1H-MRS分析DM兔椎體骨髓FF值，并與催產(chǎn)素治療后DM兔的骨髓脂肪FF比較。結(jié)果顯示，DM兔周齡越大，F(xiàn)F值越高。催產(chǎn)素治療顯著逆轉(zhuǎn)了DM兔骨髓FF值，使其恢復(fù)到對照組的水平[45]。這些研究結(jié)果表明骨髓脂肪含量是臨床預(yù)測DM骨骼脆性的重要指標(biāo)，并且在糖尿病療效評估方面具有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2.2.3 肥胖癥 肥胖癥是體內(nèi)脂肪大量堆積的慢性代謝性疾病。MAT含量與內(nèi)臟、皮下及總脂肪含量呈正相關(guān)[46]。肥胖癥患者M(jìn)AT增加可能是引起骨骼脆性的因素之一[47]。一項(xiàng)評估肥胖患者Roux-en-Y胃旁路術(shù)后MAT變化[48]的研究顯示，利用1H-MRS測得的高骨髓FF值與較低的骨密度和較差的血糖控制相關(guān)。在手術(shù)一年后，患者骨髓FF值下降了10.7%。近期研究發(fā)現(xiàn)，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，ZS-MRI測量的肥胖小鼠脛骨內(nèi)骨髓脂肪含量逐漸增加，伴隨骨礦含量減少，骨強(qiáng)度顯著降低，表明骨髓脂肪含量增加對骨強(qiáng)度有著負(fù)面影響[23]。以上研究表明利用MR脂肪定量技術(shù)的FF值及聯(lián)合化驗(yàn)指標(biāo)有助于指導(dǎo)臨床制定相應(yīng)的治療決策、監(jiān)測療效及評估預(yù)后。

3 總結(jié)

綜上，多種定量影像技術(shù)在評估MAT含量方面顯示出巨大優(yōu)勢，可無創(chuàng)、準(zhǔn)確定量骨髓脂肪，并實(shí)現(xiàn)MAT的直觀可視化。相信隨著影像技術(shù)的發(fā)展，脂肪定量技術(shù)將向更方便快捷、定量分析更精確的方向深入。MAT的影像定量研究為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和代謝性疾病的診斷與鑒別、治療效果監(jiān)測及預(yù)后評估開辟了新的醫(yī)學(xué)視野，具有良好的應(yīng)用前景。