張增增 錢麗霞

1.山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院 (山西 太原 030001)

2.山西醫(yī)科大學附屬白求恩醫(yī)院磁共振室 (山西 太原 030032)

帕金森病是一種進行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其臨床癥狀除運動功能障礙外，還可伴發(fā)抑郁、幻覺和淡漠等非運動癥狀[1]，帕金森病發(fā)病率僅次于阿爾茨海默癥，是世界上第二大神經(jīng)退行性疾病，60歲以上的成年人約有2%患病，其發(fā)病率隨年齡的增長呈上升趨勢，80歲以上的人口中約有5%受到影響[2]。最新研究發(fā)現(xiàn)，男性患帕金森病的風險是女性的兩倍，但女性患者病情進展更快且死亡率更高[3]。帕金森病的發(fā)病機制尚未明確，通常認為黑質鐵沉積在帕金森病中起重要作用，目前，帕金森病的診斷仍主要基于臨床表現(xiàn)，而在影像學檢查中，多巴胺轉運體的單電子成像(DAT SPECT)雖然可以用于帕金森病的輔助診斷，但是其價格高昂，并不適合臨床常規(guī)使用，且DAT SPECT并不能用于帕金森病和非典型帕金森綜合征的鑒別，而常規(guī)MRI雖對鑒別帕金森綜合征和帕金森病有一定幫助，但帕金森病本身的MRI表現(xiàn)卻并無特異性[4]。定量磁化率(quantitative magnetic susceptibility，QSM)成像作為新興的鐵沉積定量檢測方法，近年來已得到不斷完善和發(fā)展，目前QSM成像在廣泛應用到如帕金森病等與鐵沉積相關的神經(jīng)退行性疾病的臨床研究的同時，在臨床醫(yī)療等方面也展現(xiàn)出越來越大的研究潛力[5-8]。本文就目前QSM技術在帕金森病MRI影像診斷、鑒別診斷及其臨床應用中的研究進展進行綜述。

1 QSM成像原理及優(yōu)勢

目前已成功應用到帕金森病患者上的鐵沉積定量分析方法主要包括橫向弛豫率成像(R2＊ mapping)與QSM成像。定量磁化率成像通過將組織器官置于MRI系統(tǒng)的強外磁場中時所感應到磁化率差異來生成圖像對比度[9]，與傳統(tǒng)R2＊成像僅采集磁共振信號幅度信息不同，QSM成像能夠同時采集磁共振信號的幅度信息和相位信息，相位信息中所包含的組織信息能夠間接反映組織間磁化率的差異，而組織磁化率的差異有助于識別如鈣化等抗磁性物質或者鐵等順磁性物質。同時，R2＊成像與鐵的空間分布有關，而QSM成像則不受鐵的微觀空間分布的影響[10]，因此，在定量鐵沉積能力上QSM比傳統(tǒng)R2＊成像更具優(yōu)勢，國內外的相關研究結果也表明QSM在量化微量鐵沉積方面的敏感度比R2＊成像更高[11-12]。帕金森病的病理特征是黑質鐵沉積增多并伴有神經(jīng)元變性，帕金森病患者黑質致密部中鐵含量的增加可引起氧化應激反應，進而可以通過改變蛋白質處理方式和引起線粒體功能障礙而導致神經(jīng)退化[13]。黑質網(wǎng)狀部的多巴胺能神經(jīng)元中含有一種能夠與鐵大量結合的神經(jīng)黑素，瀕臨死亡的神經(jīng)元可以向細胞外環(huán)境釋放神經(jīng)黑素，這在促進帕金森病炎癥進展的同時，還可導致神經(jīng)元炎癥和神經(jīng)退化的自我循環(huán)[14-16]。運用QSM成像對異常黑質進行綜合評估對早期帕金森病的診斷具有較高價值[17]，其中，黑質小體-1(nigrosome-1)已然成為研究特發(fā)性帕金森病的新的成像生物標志物[18-19]，QSM成像定量的磁化率值有望在未來成為研究帕金森病的生物學標記物。

2 鐵沉積模式

QSM可以作為帕金森病嚴重程度的客觀生物標志物，黑質體積與疾病早期的病程和運動嚴重程度密切相關[20]，通過對帕金森病患者鐵積累分布模式進行研究，Takahashi等發(fā)現(xiàn)帕金森病患者鐵沉積的位置與黑質致密部相匹配，即位于紅核的腹外側區(qū)和黑質網(wǎng)狀部的背內側[21]。此外，有學者通過對包含經(jīng)顱超聲和QSM的成人大腦多模式圖譜進行分析發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的經(jīng)顱超聲和QSM信號的增加沿著整個中腦軸線高度重疊，該結果在證實了鐵在黑質致密部積聚的既定發(fā)現(xiàn)的同時，也提示帕金森病患者中腦邊緣系統(tǒng)早期受累，而不僅僅是孤立的黑質紋狀體多巴胺神經(jīng)元的丟失[22]。Chen等的研究發(fā)現(xiàn)，不同臨床亞型帕金森病患者中鐵沉積模式不同，這提示我們鐵調節(jié)可能與帕金森病臨床亞型的病理生理學相關[23]，而將QSM技術與MRI功能成像相結合可以對不同帕金森表型進行分類[24]。此外，帕金森病患者黑質鐵沉積的進行性模式與帕金森病的病程相一致，黑質中鐵的含量與帕金森病患者的臨床表現(xiàn)密切相關，運動障礙的帕金森病患者可能是帕金森病患者中受影響最嚴重的亞群，但其潛在機制仍有待進一步研究[25]。

3 認知改變

帕金森病患者通常伴有如認知功能減低、幻覺和精神癥狀、抑郁、焦慮、淡漠和多巴胺失調綜合征等非運動癥狀，這提示鐵沉積的增加可能損害其他腦區(qū)，有研究發(fā)現(xiàn)，基底外神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)中的鐵含量與非運動癥狀密切相關，特別是對于存在睡眠問題和自主神經(jīng)障礙的患者[26]。認知功能減低在帕金森病中很常見，Thomas等的研究發(fā)現(xiàn)認知表現(xiàn)與海馬的變化有關，認知功能障礙的風險與頂葉和額葉皮質中鐵含量的增加有關，其嚴重程度與殼核中鐵水平的升高呈同步變化[27]。雖然帕金森病患者的認知功能與邊緣結構鐵蓄積相關，但目前仍缺乏追蹤帕金森病認知變化的方法，邊緣系統(tǒng)鐵濃度在帕金森病發(fā)病機制中的作用、與認知和精神的關系以及作為臨床生物標志物在臨床試驗中的潛力也仍有待進一步的縱向研究[28]。Uchida等通過研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者行為和認知障礙及多巴胺能缺陷與紋狀體鐵蓄積相關，且帕金森病患者的認知和嗅覺障礙與尾狀核磁化率改變有關，磁化率值的增加在尾狀核發(fā)生形態(tài)學改變出現(xiàn)之前便已出現(xiàn)，同時，帕金森病患者紋狀體QSM值與多巴胺轉運體呈負相關關系，這提示我們QSM具有作為輔助生物標志物的潛力，可以用于監(jiān)測帕金森病患者的疾病狀態(tài)，包括帕金森綜合癥和認知功能障礙[29]。但也有研究表明帕金森病患者非運動癥狀與深層核團鐵沉積無關[30]，這提示我們在對帕金森病非運動癥狀進行神經(jīng)影像學研究時應使用更加詳細具體的臨床工具，同時還應招募具有典型非運動癥狀的帕金森病患者。

4 影像組學

Li等通過構建QSM紋理特征來評估帕金森病患者黑質中鐵沉積的空間差異，結果表明，QSM紋理特征不僅能區(qū)分帕金森病患者和正常志愿者，而且其效能明顯優(yōu)于基于R2＊成像紋理特征分析，且二階紋理特征在帕金森病患者的分類上比一階紋理特征更準確、更靈敏[31]。同時，Xiao等將卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和放射組學特征用于QSM圖像的研究結果表明放射組學特征和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡特征相輔相成，將放射組學特征與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡特征相結合可以提高診斷的準確性[32]。目前，QSM成像在該領域的相關研究仍相對較少，仍有待進一步研究。

5 鑒別診斷

帕金森病常需與非典型帕金森綜合征如進行性核上性麻痹(PSP)和多系統(tǒng)萎縮(MSA)等相鑒別，但僅憑傳統(tǒng)影像上肉眼所見很難在早期對其進行鑒別診斷。定量磁化率成像的出現(xiàn)為評估退行性帕金森病的大腦結構提供了新的方法，定量磁化率成像不僅可以定量測定腦組織鐵含量，還能在腦組織出現(xiàn)區(qū)域性萎縮之前清晰顯示其顯微結構。Sj?str?m等的相關研究表明，帕金森病與非典型帕金森綜合征具有不同的腦鐵積累模式[33]，Mazzucchi等研究發(fā)現(xiàn)紅核、丘腦底核(STN)和黑質內側部的QSM值在進行性核上性麻痹中更高，而在多系統(tǒng)萎縮中，殼核的鐵沉積明顯更高[34]，同時有研究表明，QSM圖像上蒼白球中的平均磁化率值可以為區(qū)分進行性核上性麻痹和帕金森病提供形態(tài)學指標[35]。Ito等通過將彌散峰度成像(DKI)和QSM進行聯(lián)合來定量評估帕金森病、進行性核上性麻痹和多系統(tǒng)萎縮患者的腦干和基底節(jié)，結果發(fā)現(xiàn)QSM和DKI相結合能夠以高靈敏度和特異度來區(qū)分帕金森病和非典型帕金森綜合征[36]，這些研究結果表明QSM提供的鐵沉積信息可以作為診斷和鑒別帕金森病的生物標志物。

6 臨床應用

腦深部刺激(DBS)是目前改善帕金森病癥狀的主要方法，該技術可以有效控制運動體征、改善患者功能和提高患者生活質量，目前，針對帕金森病運動癥狀的治療主要有兩種不同的靶點：蒼白球內側核(GPI)和丘腦底核，DBS成功的關鍵在于準確放置刺激電極，與傳統(tǒng)的T2WI圖像相比，QSM提供的組織對比度能夠通過直接定位丘腦底核和蒼白球靶點來治療帕金森病，尤其是對于大腦深部核不對稱的患者[37]。IDE等的研究表明，QSM可以通過區(qū)分蒼白球外側部和蒼白球內側部而在術中精準定位蒼白球內側核[38]。STN因其主要參與認知和運動功能的調節(jié)目前已成為DBS的主要靶點，然而，由于尺寸小，方向傾斜，解剖位置多變等原因，精確定位STN一直以來都相當困難，而高分辨率QSM尤其是亞毫米級QSM掃描則能夠從周圍組織及其亞區(qū)之間清楚地顯示STN[39]，同時QSM可以用于在DBS術中直接定位STN[40]。QSM在準確描繪STN邊界的同時，還能提供STN分區(qū)的功能信息，這不僅有助于實施DBS手術，更可以避免與DBS相關的不良副作用[41]。此外，STN的邊界和QSM信號梯度與PD患者的運動障礙相關，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于優(yōu)化帕金森病患者的DBS治療方式[42]。

7 小 結

QSM作為鐵沉積定量成像技術，有望成為研究帕金森病的生物學標志物。但目前用于在定量體內鐵含量方面仍有技術缺陷，如QSM信號可能受到諸如鈣，脂質或髓鞘含量等非金屬因子的影響，雖然這些影響與鐵相比微不足道，但目前的QSM方法無法確定異常磁化率背后的化學結構，也無法反映確切的鐵的類型，QSM所測量到的局部鐵含量的增加只是疾病狀態(tài)的標志，而與疾病的發(fā)病機制沒有直接關系。帕金森病的發(fā)病機制仍不清楚，而現(xiàn)今的大多數(shù)研究仍是橫斷面的研究，仍需進一步的縱向研究來探討鐵沉積與帕金森病的關系。