張慧慧 伍建林

大連大學附屬中山醫(yī)院放射科 (遼寧 大連 116001)

2020年全球最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大癌種[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是初治乳腺癌患者在實施手術前所進行的全身系統(tǒng)性治療，現(xiàn)已成為多數(shù)浸潤性乳腺癌的標準治療方案[2-3]。隨著醫(yī)療技術進步，NAC目標不再追求術前降期，而是術前達到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)。NAC療效與乳腺癌預后密切相關，但相關影像因素很多。如能對pCR患者早期識別并制定合理治療方案和減少不必要過度治療具有重要臨床意義。

目前，影像組學應用領域漸趨廣泛并能夠客觀評估定量影像特征與腫瘤病理學之間的關系。如動態(tài)對比增強磁共振成像(DCE-MRI)對腫瘤病灶和血管變化呈高敏感性，視為預測NAC療效高特異性、敏感性的檢查手段[4-6]。并證實治療前的基線DCE-MRI組學可有效預測NAC的pCR[7]。故本文針對目前基線DCE-MRI組學對乳腺癌新輔助化療療效預測應用與研究進展綜述如下。

1 乳腺癌新輔助化療療效的傳統(tǒng)性評估方法

1.1 病理評估[8]目前國內常用Miller-Payne系統(tǒng)，通過NAC前穿刺標本與NAC后手術標本進行比較，分1-5級(G1-5)。國際乳腺協(xié)作組推薦RCB(residual cancer burden)評估系統(tǒng)，是一種量化殘余腫瘤的評估系統(tǒng)，可同時評估NAC后的乳腺腫瘤及淋巴結狀態(tài)，分RCB0-Ⅲ級。

pCR定義為：乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌(可存在導管原位癌)且區(qū)域淋巴結陰性，即MP5淋巴結陰性，或RCB0級。

1.2 臨床評估[9]多依據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)通過MRI、超聲、臨床查體等檢查方式，進行NAC療效的評估，即通過治療前后腫瘤大小或體積變化進行療效的評估，可分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展四種等級。前兩者為客觀有效，后兩者為客觀無效。對于病理達到pCR的患者，必須要求達到臨床完全緩解。

1.3 其它評估方法腫瘤退縮分級(tumor regresion grade，TRG)根據(jù)原發(fā)灶殘余腫瘤情況和纖維化程度分為5或3個等級，常用以評估化療療效及預測患者預后，多用于食管癌、直腸癌、胃癌等[10-12]，在乳腺癌新輔助化療中也有應用[13]。佟等[13]研究中用腫瘤T分期來評估，分別用化療前MRI影像T分期、手術治療后病理T分期做為新輔助化療治療前后的T分期。臨床評估中，DCE-MRI圖像上腫瘤退縮模式也可以作為評估乳腺癌NAC療效的早期反應指標，有為向心型退縮、多中心型退縮和混合型退縮[14]。

病理評估是反應NAC療效評估的金標準，但具有滯后性及創(chuàng)傷性。RECIST具有易操作性、高重復性等優(yōu)點，但當腫瘤變性短期影像或臨床查體腫瘤不發(fā)生退縮時，不能高效評估。其它評估方法，在乳腺癌領域的臨床上的應用比較小眾，多用于科研等?；诨€影像組學來預測NAC的pCR的方法，如果可以找到有效預測因子，與其他方法相比最具有優(yōu)勢。

2 腫瘤大小對乳腺癌新輔助化療的預測價值

關于乳腺癌患者的腫瘤大小與NAC反應的研究在臨床上仍處于模糊狀態(tài)，如腫瘤大小與患者NAC后的生存率、pCR的相關性。Goorts等[15]研究表示腫瘤cT分期是一個比ER、PR和HER2等更獨立且更強的pCR預測因子，其回顧性分析符合條件的2046例乳腺癌患者，低cT期(cT1-2/cT3-4)是高pCR率的顯著獨立預測因素；cT2-4中的pCR組較npCR組有更高的無病生存率和總生存率。Samuel等[16]根據(jù)RECIST標準，1組(化療前腫瘤最大徑＜100mm)和2組(化療前腫瘤最大徑≥100mm)的NAC反應有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，腫瘤大者較腫瘤小者對NAC反應更差。Bian等[17]研究示，臨床預測模型中腫瘤最大徑是pCR的獨立預測因素，單因素和多因素回歸分析中P值分別為0.006、0.032；薛等[18]研究中也顯示腫瘤長徑與pCR呈負相關；Kim等[19]研究中顯示，基線 MRI 腫塊型強化的腫瘤且瘤體較小者易獲得 pCR。然而，候等[20]回顧性分析80例患者的研究中顯示，NAC前pCR與非pCR組中的腫瘤最大徑無統(tǒng)計學意義；Baron等[21]前瞻性的從62個機構納入608例符合條件的乳腺癌患者，雖然在三陰性、HER2分型的單因素分析中發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與pCR有負相關性，但是多因素回歸分析中腫瘤的大小對任一種乳腺癌分子分型NAC的pCR無統(tǒng)計學意義，與pCR顯著相關的因素為藍圖分子亞型、PR(-)及HER2狀態(tài)等。Lenka等[22]對42例乳腺癌患者的研究中，認為pCR組與npCR組的基線直徑無顯著差異，但兩組在NAC中點前的變化，即病灶化療中期直徑與化療前差值有統(tǒng)計學差異，AUC高達0.93。

對于腫瘤大小的測量操作簡單、重復性好，既往研究對治療前腫瘤大小是否是pCR預測指標仍然有分歧，根據(jù)RECIST 1.1觀察治療前后腫瘤的大小變化對NAC反應評估及預測pCR有很高的價值，但是當腫瘤發(fā)生變性、纖維化等改變時，短期影像上不發(fā)生腫瘤體積的縮小，對腫瘤的療效及pCR預測不能很好評估。

3 基線DCE-MRI組學對乳腺癌新輔助化療的預測價值

磁共振是反應腫瘤的生物異質性最敏感和最特異的影像檢測手段，放射組學是從影像圖像中高通量的提取大量定量影像特征，客觀分析定量影像特征與腫瘤病理生理學之間的關系。既往基于基線MRI組學對新輔助化療乳腺癌患者的研究中，不僅僅局限于單一序列，有學者采用多參數(shù)MRI(T2WI、DWI、DCE-MRI等)組學對其進行預測研究，如多參數(shù)MRI組學預測NAC乳腺癌患者pCR[17,23-24]、不敏感性[25]、分子分型[26-27]等。多參數(shù)MRI組學模型診斷及預測效能高于單一序列組學模型，但是多參數(shù)MRI組學在臨床上操作復雜、廣泛實行性低。如果基于單一序列組學作為預測指標，可以達到較高的預測效能，在臨床上可以最大程度應用。

磁共振中的DCE-MRI序列在臨床及研究中應用最多，DCEMRI是從血流動力學角度主要分析腫瘤血流的檢查方式，不僅很好顯示腫瘤的形態(tài)學特點及變化，還能反應活體病灶中血流灌注、血管生成及周圍間質改變等。既往研究中，基于基線DCEMRI組學也被證明可以有效的預測乳腺癌患者NAC療效，并且不再只停留在腫瘤本身[28]的研究，對腫瘤所處的微環(huán)境也進一步探索。腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細胞、周圍的間質細胞(如免疫細胞、成纖維細胞、內皮細胞及脂肪細胞等)、細胞外基質和信號分子組成。腫瘤微環(huán)境作為腫瘤細胞的“土壤”，隨著腫瘤細胞的發(fā)展與其共同進化，兩者相輔相成，共同促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

因此，用影像組學對腫瘤周邊組織的挖掘，可擁有瘤周區(qū)域的相關預測信息。既往研究對肝癌[29]、肺癌[30]、乳腺癌[7]的研究中，距離腫瘤可識別邊界向外擴3-20mm的瘤周區(qū)域與腫瘤的預后等密切相關。瘤周區(qū)域定義為自腫瘤可識別的邊界向外擴張X毫米/像素的環(huán)征區(qū)域；瘤內區(qū)域定義為腫瘤可識別邊界內的區(qū)域。以下為基線DCE-MRI瘤周聯(lián)合瘤內組學對乳腺癌NAC的pCR、受體狀態(tài)、分子分型預測的相關研究。

Braman等[7]回顧性研究117例患者中，從瘤內及瘤周提取10個最優(yōu)影像組學特征，用五個不同機器學習分類器驗證影像特征對pCR預測能力，發(fā)現(xiàn)放射組學特征不依賴分類器的選擇獨立預測pCR能力都高，訓練組中預測pCR的AUC最高達0.78，其中驗證組中僅用前4個影像特征預測pCR模型的AUC為0.74。Li等[31]回顧性研究351例患者，基于DCE-MRI功能參數(shù)圖，驗證組中瘤內聯(lián)合瘤周組學預測HER-2、Ki-67狀態(tài)模型的AUC分別為0.713、0.749，單獨瘤內組學分別預測HER-2、Ki-67狀態(tài)模型的AUC分別為0.683、0.714，單獨瘤周組學預測模型的AUC分別為0.690和0.692，聯(lián)合預測模型的效能高于單一模型。Braman等[32]回顧性研究209例患者中，瘤內聯(lián)合瘤周組學區(qū)別HER2+與其他受體狀態(tài)(HR-HER2+、TN、all)的鑒別模型均高于單獨瘤內組學鑒別模型；發(fā)現(xiàn)列隊(n=42)中，單獨瘤周影像特征(除了瘤周0-3mm)較單獨瘤內影像特征可以更好鑒別HER2-E亞型(HER2+乳腺癌中的富集亞型)，單獨瘤周9-12mm組學模型的AUC為0.85，高于AUC為0.76的單獨瘤內模型，瘤內聯(lián)合瘤周組學模型最優(yōu)，AUC為0.89。Niu等[33]基于四種乳腺檢查方式或序列對241例患者進行回顧性研究中，驗證組中基于DCE-MRI瘤內和瘤周組學評估三陰型乳腺癌的模型的AUC為0.881，高于獨立瘤內及瘤周組學評估模型，其余亞型評估模型中皆是聯(lián)合模型評估效能高，可見腫瘤內和瘤周區(qū)域可以相互提供互補信息，最大程度提高模型的評估效能；陸等[34]回顧性研究143例患者中，驗證組中瘤內加瘤周影像組學經(jīng)降維建模的模型對診斷三陰性乳腺癌的AUC為0.81，高于單獨的瘤內、瘤周圖像獲得的AUC(0.74、0.71)。

常規(guī)認為，距離腫瘤越近的區(qū)域比較遠的區(qū)域可以提供很大的價值，Zhou等[35]回顧性研究133例患者，通過基于DCE-MRI上的5個大小不同的輸入框(單獨腫瘤、最小框、1.2、1.5、2.0框)進行深度學習算法診斷乳腺病變的良惡性，顯示在每個切片的深度學習中，單獨腫瘤、最小框、1.2框診斷性能(AUC分別為0.97、0.98、0.99)相當，遠高于1.5、2.0框診斷效能(AUC分別為0.86、0.71)；在每個病變的深度學習中，最小框模型的準確性高達91%，遠高于其他模型的準確性，即包含最小瘤周組織的最小框的診斷準確性最好。但是Braman等[32]研究中，不同距離的瘤周區(qū)域提供的相關信息不同，瘤周9-12mm組學對于鑒別HER-E亞型的效能最高，瘤周0-3mm區(qū)域的特征與腫瘤浸潤淋巴細胞密度顯著相關。

4 小 結

目前已有研究證實，基于DCE-MRI乳腺癌腫瘤內聯(lián)合瘤周的影像組學可有效預測 NAC 后 pCR 等，AUC均高于單模型預測，但是對乳腺癌瘤周的選擇仍然處于模糊狀態(tài)，沒有一致性。Braman等[7]選擇自腫瘤可識別邊界向外擴5像素的環(huán)征區(qū)域為瘤周區(qū)域，相當于腫瘤周圍2-5mm區(qū)域，對應于保乳術中導管原位癌的2mm陰性切緣[36]。Liu、陸等[34,37]定義距離腫瘤邊界4mm的距離被定義為瘤周區(qū)域。有學者認為腫瘤的大小是患者預后的獨立預測因素，腫瘤越大，對腫瘤周圍的浸潤范圍也大。因此不考慮腫瘤的大小，自腫瘤可識別邊界外擴相同距離獲得的瘤周區(qū)域，不是最好的決定。既往基線DCE-MRI組學的研究大多數(shù)為小樣本的回顧性研究，今后需要更大樣本、多中心及高質量等更有代表性的研究，使更多的乳腺癌新輔助化療患者獲益，提供更加個體化及精準治療的方案。