徐 帥，季 泰，余 鋒，諶曉安

(1.吉首大學(xué) 體育科學(xué)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.淮陰師范學(xué)院 體育學(xué)院，江蘇 淮安 223300；3.上海交通大學(xué) 體育系，上海 200240)

抑郁癥已成為僅次于癌癥的人類第二大“殺手”,預(yù)計全球有3.5億人罹患抑郁癥。我國抑郁癥患病率高達2.1%[1]。2020年國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《探索抑郁癥防治特色服務(wù)工作方案》,要求進一步加大對不同人群的干預(yù)力度,采取心理健康服務(wù)措施,積極有效預(yù)防抑郁癥的發(fā)病率。久坐時長達8 h/天以上即可直接影響機體情緒性變化,導(dǎo)致機體產(chǎn)生中度或極端焦慮情緒,甚至誘發(fā)抑郁癥狀[2]。首先,久坐行為直接表現(xiàn)在個體行為的社會參與嚴(yán)重缺失,心理壓抑水平提高,抑郁風(fēng)險增加[3]。其次,久坐行為導(dǎo)致機體生物學(xué)功能變化,表現(xiàn)在神經(jīng)功能退化和腸道菌群代謝紊亂。體育活動可提高神經(jīng)功能水平,提升機體認(rèn)知水平和行為功能,改善抑郁癥狀。在體育活動與久坐人群的腸道菌群差異研究中,體育活動的女性腸道存在更多改善機體水平的菌類,而久坐女性腸道非健康性菌群居多[4]。久坐行為、體育活動與抑郁風(fēng)險密切相關(guān),進一步研究三者之間的相互關(guān)系,對了解抑郁癥狀具有潛在價值。本文將以久坐行為為切入點,探究久坐行為誘導(dǎo)抑郁的行為特性,以及機體功能紊亂導(dǎo)致的生物機能變化,旨在通過體育活動改善久坐行為,為運動改善抑郁提供新的研究視角。

1 久坐行為誘發(fā)抑郁及體育活動干預(yù)的行為特征

與缺乏體育活動相比,久坐行為被定義為一種坐立、躺臥姿勢中機體代謝當(dāng)量低于1.5 METs的清醒狀態(tài)。看電視、使用計算機和玩視頻游戲等屏幕時間(screen time,ST)是最常見的久坐行為?！?019中國職場久坐行為白皮書》數(shù)據(jù)顯示,我國43%的上班族每天會坐滿至少8 h;58.6%的上班族一次性久坐時長超過1 h,包括39.3%的上班族一次性久坐時長超過1.5 h。世界衛(wèi)生組織報告表明,全球約有14億人口因缺乏體育活動而面臨患病風(fēng)險,全球性的久坐行為是機體缺乏體育活動的直接表現(xiàn),久坐行為已被廣泛認(rèn)為是影響機體身心健康的先兆因素。有研究顯示,人類久坐時長已占據(jù)人類清醒時長一半以上,成人每天工作中久坐時長達6.6～10.0 h[5],美國兒童青少年ST超過2 h/天的發(fā)生率高于80%,我國兒童青少年過長屏前靜態(tài)行為的發(fā)生率已超過50%,并呈上升趨勢[6]。在久坐行為與抑郁癥相關(guān)研究的薈萃分析中,13項橫斷面研究表明久坐行為誘發(fā)抑郁風(fēng)險高達31%,11項前瞻性研究顯示久坐行為誘發(fā)抑郁風(fēng)險高達14%[7]。久坐時長在3 h/天及以上即可顯著增加機體罹患抑郁概率[8]。久坐行為取代青春期人群輕度體育活動,導(dǎo)致18歲以后的青少年罹患抑郁癥狀風(fēng)險增加。對12、14和16歲3個年齡段人群的研究顯示,若多坐1 h/天,當(dāng)青少年至18歲時,其抑郁風(fēng)險分別增加11.1%、8%和10.5%;若增加1 h/天的輕度體育活動,當(dāng)青少年至18歲時,其抑郁風(fēng)險分別降低9.6%、7.8%和11.1%。換言之,在青春期增加體育活動、減少久坐行為可有效降低抑郁風(fēng)險[9]。各年齡段不同群體均存在久坐行為誘發(fā)抑郁的現(xiàn)象(表1),而成人的久坐時長更長,罹患抑郁癥的風(fēng)險明顯增加[3,10]。

表1 不同人群久坐行為與抑郁癥的相關(guān)性研究

久坐時長和缺乏體育活動與罹患孤獨和抑郁密切相關(guān),其中久坐行為誘發(fā)抑郁的關(guān)鍵在于個體社會參與的缺失,形成孤立型人格,更容易遭受自殺和抑郁困擾。對平均年齡在14.2歲的100 839名青少年分析發(fā)現(xiàn),男孩從事較高水平的體育活動、女孩從事中等水平的體育活動可有效緩解社會孤立感[18]。體育活動水平高,其認(rèn)知功能也相對提高,則有利于抑郁癥狀的緩解和控制[19]。

對25～55歲久坐女性進行為期5個月的運動和情緒化關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),體育活動引起個體活力增強和抑郁情緒下降,簡明心境量表(profile of mood states,POMS)分析,體育活動使得久坐女性抑郁得分降低30%以上,緊張/焦慮得分降低15%～30%[20]。在進一步對久坐行為和日常生活中情緒之間的動態(tài)關(guān)系的研究中,對納入的久坐女性進行8周干預(yù),要求工作日最少進行12次短暫而頻繁的休息(short frequent breaks,SFB),或至少進行2次休息,總計25 min以上的計劃性休息(planned breaks,PB)。結(jié)果顯示,休息行為有助于緩解久坐女性的抑郁情緒,其中SFB是有效策略[21]。對92名受試者進行為期5天的動態(tài)評估(ambulatory assessment,AA)研究發(fā)現(xiàn),久坐時長可影響機體情緒變化;為比較久坐行為與其他因素影響,計算出標(biāo)準(zhǔn)化β系數(shù)后,通過基本情緒維度——滿意(valence,V)、精力喚醒(energetic arousal,EA)和冷靜(calmness,C)共3個電子日志評估機體情緒隨時間的波動,多層次建模分析發(fā)現(xiàn),久坐時長對情緒和EA可產(chǎn)生負面影響[22-23];多元回歸分析受試者間效應(yīng),發(fā)現(xiàn)較高的V水平和EA水平預(yù)測較低的久坐行為,而較高的C水平預(yù)測較高的久坐行為(圖1)。

注:x軸描述了每次電子提示之前的久坐時長和身體活動的時間聚合水平(以min為單位)。如值“30”代表每次提示前30 min內(nèi)的平均久坐時長和平均加速度。y軸描述了久坐時長和身體活動的多層模型的標(biāo)準(zhǔn)化β系數(shù),以預(yù)測滿意、精力喚醒、冷靜水平,顯著效果用*表示(P≤0.05)。圖1 久坐時長和體育活動對不同時間段內(nèi)平均情緒的影響[22]

2 久坐行為誘發(fā)抑郁癥的體育活動調(diào)節(jié)機制

久坐行為導(dǎo)致低落性情緒、應(yīng)激反應(yīng)、情緒障礙以及抑郁的發(fā)生[24]。在抑郁的病理生理學(xué)研究中,抑郁癥發(fā)生主要涉及4個方面,即大腦功能障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)、免疫系統(tǒng)和腸腦軸(gut-brain axis)[25]。換言之,久坐行為直接導(dǎo)致神經(jīng)功能異常和腸道菌群代謝能力減弱,體育活動可有效調(diào)節(jié)久坐行為造成的機能代謝異常變化[26],調(diào)節(jié)由久坐行為誘發(fā)的抑郁癥。

2.1 久坐行為誘導(dǎo)神經(jīng)功能紊亂的體育活動調(diào)節(jié)機制

2.1.1 久坐行為誘導(dǎo)大腦功能障礙的體育活動調(diào)節(jié)機制

久坐行為可引起血液循環(huán)減緩,導(dǎo)致大腦功能供血不足,易產(chǎn)生精神壓抑,表現(xiàn)出體倦神疲、精神萎靡癥狀,誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生[27]。在減緩或延遲神經(jīng)退行性疾病發(fā)作干預(yù)中,可采取體育活動、適當(dāng)睡眠或限制久坐行為。24 h的范式轉(zhuǎn)變方法即基于時間有限性,必須從其他活動(睡眠和久坐行為)中抽出相當(dāng)?shù)臅r間進行體育活動[28]。與限制久坐行為相比,長期體育活動更有助于保持神經(jīng)認(rèn)知功能[29]。主要是由于限制久坐行為可維持大腦結(jié)構(gòu)中灰質(zhì)(gray matter,GM)體積、白質(zhì)(white matter,WM)完整性和海馬神經(jīng)發(fā)生,促進腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NFs)產(chǎn)生、保持HPA功能特性、調(diào)節(jié)激素釋放,降低神經(jīng)性炎癥反應(yīng)。MVPA能夠迅速提高認(rèn)知能力,刺激增強學(xué)習(xí)和記憶力的相關(guān)分子機制,刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)分泌。運動通過增加多巴胺(dopamine,DA)信號傳導(dǎo)和血管生成影響紋狀體。兒童階段,較高水平有氧運動可形成更大的海馬體積,同時注意力、干擾控制能力以及執(zhí)行功能得到顯著改善[30]。原地踏步行為代替久坐行為可提高小學(xué)生的反應(yīng)速度、注意力以及反應(yīng)的準(zhǔn)確性[31]。同時,MVPA水平與腦容量增加密切相關(guān),運動人群的整體GM體積和WM體積比久坐人群的整體GM體積和WM體積大[32]。

2.1.2 久坐行為誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子紊亂的體育活動調(diào)節(jié)機制

久坐行為可導(dǎo)致神經(jīng)功能萎縮,NFs缺失是導(dǎo)致腦功能衰退及神經(jīng)退行性疾病的重要因素[33],部分NFs被視為抑郁癥的外周標(biāo)志物,對抑郁癥具有顯著的調(diào)節(jié)作用,包括BDNF、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell-derived neurotrophic factor,GDNF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等。除此之外,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平下降可導(dǎo)致抑郁,如DA、5-羥色胺(5-hydroksytryptamine,5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)。體育活動可刺激兒茶酚胺、促腎上腺皮質(zhì)激素、血管加壓素、β-內(nèi)啡肽、DA、5-HT等激素釋放增加以及特定受體活化和血液黏度下降,進而減輕抑郁癥狀[34]。

BDNF是對運動最為敏感的NFs之一[35],腦海馬和皮質(zhì)中BDNF抗抑郁效果與抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)的抗抑郁反應(yīng)相似[36]。BDNF在抗抑郁中具有傳感作用,BDNF與靶神經(jīng)元上酪氨酸受體激酶B(tyrosine receptor kinase B,TrkB)結(jié)合激活下游信號通路,當(dāng)BDNF與TrkB受體結(jié)合時,引起TrkB受體磷酸化,從而激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)通路和磷脂酶-C(phospholipase C,PLC)通路。前者作用于cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)實現(xiàn)對細胞的控制,調(diào)節(jié)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展;后者通過PKC/ERK信號傳導(dǎo)和IP3/CAM/CAMK信號傳導(dǎo),作用于CREB實現(xiàn)抑郁調(diào)節(jié)。整言之,大腦BDNF水平的增加在抗抑郁中發(fā)揮重要作用[37]。對8名運動活躍和8名久坐女性進行100%(最大)、60%(中等)和40%(低)的峰值攝氧量運動測試,發(fā)現(xiàn)最大和中等運動測試后BDNF水平即刻增加[38]。人體研究發(fā)現(xiàn)慢走時長增加會提高BDNF表達水平[39]。體育活動可增加BDNF表達水平,維持久坐行為老年人的大腦功能正常[40]。

嚴(yán)重抑郁癥(major depressive disorder,MDD)患者GDNF表達水平低下,且不同抑郁程度GDNF表達存在顯著性差異,抑郁越嚴(yán)重GDNF表達水平越低[41]。GDNF與GDNF家族受體α1(GDNFfamily receptor alpha1,GFRA1)結(jié)合,再與酪氨酸激酶受體形成復(fù)合物,激活細胞內(nèi)酪氨酸激酶和下游信號,發(fā)揮神經(jīng)保護作用[42]。與久坐行為相比,C57BL/6J雄性小鼠運動6周后,提高了腦內(nèi)BDNF、GDNF表達以及CREB磷酸化,曠場和高架十字迷宮中焦慮樣行為減少,懸尾試驗中抗抑郁效果提高。運動可增強神經(jīng)可塑性,并有效改善抑郁行為[43]。

大腦分泌的IGF-1廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS),可調(diào)節(jié)情緒變化,刺激BDNF的合成與表達,共同調(diào)節(jié)神經(jīng)活性和突觸可塑性。腦組織中IGF-1可刺激海馬體中祖細胞增殖[35,44],IGF-1抗抑郁即與海馬體細胞增殖有關(guān)[45],并通過激活PI3K/AKT/FOXO3a通路預(yù)防慢性不可預(yù)測的輕度壓力(chronic unpredictable mild stress,CUMS)[46]。體育活動對腦功能認(rèn)知和抗抑郁的調(diào)節(jié)作用與IGF-1循環(huán)水平密切相關(guān)。運動可激活大鼠GH/IGF-1軸,提高腦內(nèi)IGF-1表達水平,其改善效果與全身注射IGF-1效果相似[47]。VEGF作為內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元有效絲裂原和存活因子,介導(dǎo)突觸傳遞,對抗抑郁至關(guān)重要。VEGF與胎肝激酶-1(fetal liver kinase-1,Flk-1)和Fms樣酪氨酸激酶-1(fms-like tyrosine kinase-1,Flt-1)兩種酪氨酸激酶結(jié)合,Flk-1在嚙齒動物海馬、成熟神經(jīng)元、神經(jīng)元祖細胞和內(nèi)皮細胞中表達最多。Flk-1激活ERK和PI3K信號通路,刺激細胞增殖和存活。而Flt-1在內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞中表達[48]。同時,體育活動可通過VEGF/Flk-1信號傳導(dǎo)治療慢性應(yīng)激小鼠抑郁[49]。

2.2 久坐行為誘導(dǎo)腸道菌群紊亂的體育活動調(diào)節(jié)機制

哺乳動物腸道被稱作為腸道大腦,腸道菌群是腸道大腦的關(guān)鍵組成部分,通過神經(jīng)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌作用于機體大腦,形成腸腦軸,腸腦軸通過雙向穩(wěn)態(tài)交流途徑調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和行為[50-51]。在MDD患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了更多的厚壁菌門、更少的擬桿菌門,更多的普雷沃氏菌屬、克雷伯菌屬、鏈球菌屬和梭狀芽孢桿菌屬。研究指出,普雷沃氏菌和克雷伯菌的比例變化與漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)的評分變化一致[52],說明腸道微生物對大腦神經(jīng)具有調(diào)節(jié)功能。腸道菌群影響HPA軸發(fā)育和成熟,通過血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)調(diào)節(jié)過程,影響神經(jīng)功能以及髓鞘形成[25]。研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激事件是抑郁癥的重要誘因,慢性應(yīng)激會干擾腸道菌群,導(dǎo)致腸腦軸功能障礙,海馬5-HT和BDNF mRNA表達水平降低,血漿應(yīng)激激素水平升高,腸道菌群異常,導(dǎo)致情緒低落,出現(xiàn)抑郁癥狀[25],而久坐行為會直接提高機體慢性應(yīng)激。久坐行為還可導(dǎo)致胃腸道蠕動速度減緩,形成腸道菌群代謝異常從而影響腸腦軸,影響大腦代謝過程,誘發(fā)抑郁[53-54]。除此以外,腸道微生物通過生化功能產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì),如乙酰膽堿、兒茶酚胺、γ-氨基丁酸、組胺、褪黑素和5-HT等,經(jīng)迷走神經(jīng)影響腦內(nèi)CNS功能水平[55]。腸道微生物從色氨酸中產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物,在5-HT、犬尿氨酸和吲哚類的代謝中起調(diào)節(jié)作用[56]。CNS功能受短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)影響。體育活動干預(yù)可有效改變腸道微生物中SCFAs表達水平,促進腸道健康和發(fā)揮消炎作用[57-58]。腸道微生物群通過腸腦軸影響大腦功能和心理狀態(tài),腸道微生物群枯竭導(dǎo)致行為變化,并與病理變化有關(guān),包括異常的應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)生成受損。SCFAs有助于BDNF上調(diào),而腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致BDNF水平下降,影響神經(jīng)元的發(fā)育和突觸可塑性。腸道通透性增加導(dǎo)致腸道微生物紊亂,由此產(chǎn)生系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致CNS神經(jīng)炎癥[59]。

抑郁小鼠腸道菌群中乙酸、丙酸、戊酸、NE、5-HIAA和5-HT水平顯著降低[60],運動小鼠和久坐小鼠體內(nèi)腸道微生物之間存在極大的差別,即運動能夠有效緩解因久坐行為而導(dǎo)致的腸道菌群變化,預(yù)防抑郁發(fā)生。運動可有效調(diào)節(jié)腸道的通透性。運動能夠有效改善應(yīng)激導(dǎo)致的腸道通透性紊亂現(xiàn)象,減輕機體氧化應(yīng)激,促進血液向腸道流動,提高腸道通透能力[61]。在腸腦軸的調(diào)節(jié)過程中,體育活動通過調(diào)節(jié)中樞/外周胃饑餓素、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)等腦腸肽的表達,影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸活性、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達和神經(jīng)可塑性、細胞凋亡等,發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[54]。

3 結(jié)束語

久坐行為是個體進行社會生產(chǎn)活動和學(xué)習(xí)必不可少的行為方式,但該行為會誘發(fā)個體心理機能變化,可導(dǎo)致機體抑郁發(fā)生。同時,久坐行為導(dǎo)致機能狀態(tài)退化和相關(guān)因素水平下降,一方面導(dǎo)致大腦形態(tài)、功能、神經(jīng)可塑性等結(jié)構(gòu)萎縮和功能退化,使得神經(jīng)分泌能力下降,誘發(fā)抑郁癥狀;另一方面導(dǎo)致腸道功能衰減,影響腸道菌群代謝功能,經(jīng)腸腦軸的傳遞功能影響相關(guān)因子表達水平,誘發(fā)抑郁癥狀。體育活動干預(yù)效果,一是直接調(diào)節(jié)精神壓力,預(yù)防抑郁癥的發(fā)生;二是通過生物學(xué)功能改善神經(jīng)功能和腸道菌群,繼而緩解抑郁癥的發(fā)展。