陳倩倩，芮法娟，倪文婧，李婕

210000 江蘇省南京市，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院感染性疾病科

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）居世界常見惡性腫瘤的第六位，居惡性腫瘤死亡常見原因的第三位［1］。PLC 主要包括肝細胞癌（占75%～85%）和肝內(nèi)膽管癌（占10%～15%）。2020年全球PLC 新發(fā)病例約有905 677 例，死亡病例數(shù)高達830 180 例［1］。世界上PLC 發(fā)病率最高的地區(qū)是亞洲和非洲［2］，其中我國的PLC 患者數(shù)量約占全球PLC 患者的一半［3］。目前，PLC 是我國第四位常見惡性腫瘤及第二位惡性腫瘤致死病因，嚴重威脅人們的生命健康［4］。充分了解PLC 的流行病學特點及危險因素，對PLC 的防治工作具有重要的意義。本文綜述了我國PLC 的流行病學特點以及危險因素，以期為我國PLC的防治工作提供參考和借鑒。

1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)定為建庫至2023年3月，中文檢索詞包括“原發(fā)性肝癌”“流行病學”“危險因素”“人群歸因值”，英文檢索詞包括“primary liver cancer”“epidemiology”“risk factors”“population attribution fraction”。排除與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻，最終共納入64 篇文獻。

2 PLC 流行病學

2.1 PLC 發(fā)病率和死亡率

我國人群PLC 的年齡標準化發(fā)病率（agestandardized incidence rates，ASIR）和年齡標準化死亡率（age-standardized mortality rates，ASMR）分別為17.81/10 萬和15.29/10 萬；每年P(guān)LC 總發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)約占全球一半，并具有顯著的城鄉(xiāng)和地區(qū)差別［5］。其中，農(nóng)村地區(qū)人口ASIR 和ASMR 均高于城市人口，尤其是65 歲以下的人口中城鄉(xiāng)差異更顯著［5］。在地域分布上，西部欠發(fā)達地區(qū)的ASIR 和ASMR 最高，分別為20.85/10 萬和16.98/10 萬，其次是中部、東部地區(qū)［5］，見表1。同時，研究也顯示，我國2019年P(guān)LC的ASIR 比1990年下降了58.5%，這可能與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染患病率和黃曲霉毒素暴露量的下降有關(guān)［6］。

表1 中國PLC 的發(fā)病率和死亡率Table 1 Incidence and mortality of primary liver cancer in China

2.2 PLC 人口學特征

PLC 的發(fā)病率與年齡密切相關(guān)［7］。我國PLC 的發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增加，＜30 歲年齡組的發(fā)病率較低，≥30 歲年齡組的發(fā)病率開始快速升高，80～84 歲年齡組的發(fā)病率達到高峰［8］。此外，我國PLC 發(fā)病的年齡呈逐年增長趨勢，農(nóng)村和城市地區(qū)男性平均發(fā)病年齡由2000年的56.53 歲和59.67 歲增長至2014年的61.20 歲和62.66 歲，農(nóng)村和城市女性則由60.60 歲和65.50 歲延遲到66.07 歲和69.87 歲［9］。

在全球大多數(shù)地區(qū)，男性PLC 發(fā)病率和死亡率均比女性高2～3 倍［1］。在我國，男性PLC 發(fā)病率和死亡率明顯高于女性［8］。這可能與男性和女性的危險因素暴露率不同有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和飲酒的男性病毒性肝炎患病率高于女性［10］。另有研究顯示，雌激素/雄激素水平與HBV 轉(zhuǎn)錄和復制的多少有關(guān)，這可能與男性HBV 感染患者中炎癥導致PLC 的發(fā)病率高于女性有關(guān)［11］。

2.3 PLC 人群歸因分值（population attributable fraction，PAF）

PAF 被定義為目標人群中可歸因于風險因素的癌癥負擔量［12］。在全球PLC 的發(fā)病例數(shù)中，歸因于HBV感染、HCV 感染和飲酒的占比分別為33%、21%和30%［13］。由于不同國家和地區(qū)PLC 發(fā)病的危險因素有所不同，其PAF 也不同。我國72.4%的PLC 相關(guān)死因歸于包括HBV 感染、HCV 感染、吸煙、飲酒、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、肥胖等在內(nèi)的危險因素［10］。HBV 感染在我國男性和女性的PLC 負擔中占比最大；男性吸煙、飲酒和DM 的PAF 明顯高于女性；然而，與男性肥胖PAF 相比，女性肥胖PAF 更高［10］，見表2。此外，不同年齡段的PAF 也存在差異。在男性中，HBV 引起PLC 的PAF 在所有年齡段中最大，吸煙和飲酒導致PLC 的PAF 隨年齡增長呈下降趨勢［10］。研究發(fā)現(xiàn)在女性各年齡組中，HBV 引起PLC 的PAF 也是最大的。男性與女性HCV 引起PLC 的PAF 均隨著年齡的增長而升高。在≥60 歲的老年人群中，DM、飲酒和吸煙的PAF 高于＜60 歲人群［10］。因此，積極推進HBV疫苗接種、擴大抗病毒治療、堅持健康的生活方式等是我國PLC 一級預(yù)防的主要措施［14］。

表2 我國PLC 危險因素的人群歸因分值（%）Table 2 Population attributable fractions of risk factors for primary liver cancer in China

3 PLC 危險因素

PLC 常見的危險因素包括慢性HBV、HCV 感染、酒精性肝病、代謝性疾?。廴绶蔷凭灾拘愿尾。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、DM 等］。盡管抗病毒藥物可在一定程度上控制乃至根治慢性HBV 和HCV 感染，但慢性病毒感染仍然是我國PLC 的主要病因。此外，隨著肥胖、DM 人群的增加，代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、NAFLD 的流行更加普遍，將進一步導致PLC 發(fā)病率的上升。

3.1 HBV 感染

HBV 感染是我國PLC 發(fā)病的重要危險因素。HBV感染可通過直接或間接機制促進PLC 的發(fā)生。一方面，HBV 通過整合或誘導宿主基因突變，導致染色體重塑以及CTNNB1 癌基因和TP53、Axin1、RB1 等抑癌基因的異常表達［15］；還可以通過激活腫瘤相關(guān)信號通路［如Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）信號通路、氧化應(yīng)激途徑］［16］、調(diào)節(jié)細胞代謝（如糖酵解、脂肪酸氧化等）［17］等機制來促進PLC 的發(fā)生。另一方面，HBV通過引起肝臟慢性炎癥、抑制自然殺傷細胞活化、抑制巨噬細胞分泌抗病毒因子和在病毒特異性CD8+T 淋巴細胞上過表達抑制受體（如程序性死亡受體1，細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白4，CD244）等機制引起肝臟微環(huán)境的改變，進而促進病毒逃避免疫監(jiān)視，促使疾病從炎癥演變成腫瘤［16］。根據(jù)2019年全球疾病負擔數(shù)據(jù)顯示，2019年我國HBV 感染者約23 355 000 例，HBV相關(guān)肝癌新增病例約140 000 例［18］。HBV 感染患者發(fā)生PLC 的終生風險為10%～25%［19］。HBV 還與其他危險因素協(xié)同促進PLC 的發(fā)生。一項薈萃分析顯示，男性、飲酒、PLC 家族史、DM、未抗病毒治療以及HBV DNA高復制狀態(tài)是乙型肝炎肝硬化發(fā)生PLC 的主要危險因素［20］。因此，在預(yù)防和降低PLC 的措施方面，HBV疫苗接種是關(guān)鍵。自從實施新生兒HBV 疫苗接種計劃，中國PLC 的ASIR 和ASMR 發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢［2］。抗病毒治療也是降低PLC 發(fā)生風險的有效措施。一項薈萃分析顯示，抗病毒治療能夠降低PLC（HR=0.189）和肝硬化（HR=0.347）的風險［21］。

3.2 HCV 感染

多種機制可能導致HCV 相關(guān)的癌變，包括端粒酶活性和HCV 核心蛋白引起細胞凋亡通路的抑制、NS5B引起的細胞周期失調(diào)和NS3/4A 引起的生長通路的激活［22］。2019年我國約有625 000 例HCV 感染者，HCV相關(guān)PLC 新增病例約34 000 例［18］。HCV 感染患者一旦進展到肝硬化階段，PLC 的發(fā)病率增加為2%～4%［23］。通過抗病毒治療實現(xiàn)的持續(xù)病毒學應(yīng)答可顯著降低HCV 相關(guān)PLC 的發(fā)生風險［24］。一項薈萃分析顯示，抗病毒治療的慢性丙型肝炎患者（1.269/100 人年）中PLC 的發(fā)生率顯著低于未治療的慢性丙型肝炎患者（3.080/100 人年）［25］。目前針對HCV 相關(guān)PLC 患者的監(jiān)測指南中，我國《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南（2020 版）》［26］建議前期已被納入PLC 監(jiān)測的患者，目前并無停止監(jiān)測的相關(guān)指南，應(yīng)按原計劃繼續(xù)進行PLC 監(jiān)測。

3.3 吸煙

香煙中含有尼古丁等4 000 余種有害物質(zhì)，這些煙草的代謝產(chǎn)物可與DNA 結(jié)合引發(fā)基因突變，增加惡性腫瘤的發(fā)生風險［27］。我國一項納入50 萬人的前瞻性研究顯示，當前吸煙者患PLC 的風險比從不吸煙者高28%［28］。研究也顯示，戒煙年限與PLC 風險呈負相關(guān)，戒煙30年的人患PLC 的風險與從不吸煙的人相似［29］。

3.4 飲酒

過度飲酒是公認的發(fā)生PLC 的危險因素［30］。酒精及其代謝物乙醛促進PLC 發(fā)生的潛在機制包括：（1）乙醛的形成及其對蛋白質(zhì)和DNA 存在直接危害影響；（2）細胞色素P450家族2 亞家族E 成員1 和/或鐵誘導的活性氧（active oxygen，ROS）的產(chǎn)生增加，抗氧化防御和DNA 修復機制受損進一步加?。唬?）慢性炎癥的誘導；（4）干擾甲基轉(zhuǎn)移和基因表達的改變［31］。一項薈萃分析表明，酒精相關(guān)性肝硬化患者在1年、5年和10年隨訪時的PLC 累積發(fā)病率分別為1%、3%和9%［32］。大量飲酒（≥3 杯/d）使普通人群的PLC發(fā)生風險增加16%［33］。飲酒量越大、飲酒年限越長，PLC 的患病風險越高［34］。同時，該研究也顯示，控制飲酒和減少飲酒年限有助于預(yù)防PLC 的發(fā)生，特別是＞30 歲的人群和癌癥高發(fā)人群應(yīng)減少酒精的攝入［34］。此外，酒精還和其他危險因素共同促進PLC 的發(fā)生、發(fā)展。一項前瞻性研究顯示，飲酒與肥胖可增加PLC的發(fā)生風險（HR=3.82）［35］。在酒精相關(guān)肝硬化患者中，合并DM 比不合并DM 患者患PLC 的風險高50%［30］。因此，應(yīng)加強對大量飲酒者的DM 篩查，以識別PLC高?；颊摺?/p>

3.5 代謝相關(guān)危險因素

3.5.1 DM：DM 增加PLC 發(fā)生風險的潛在機制包括（1）胰島素抵抗及肝臟中過多脂質(zhì)積累，引起體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，損傷肝細胞；（2）代償性高胰島素血癥造成脂肪肝和肝纖維化；（3）胰島素生長因子-1 分泌增加，激活PI3K/MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路，誘導細胞增殖和抑制細胞凋亡［36］。針對不同人群的研究表明，DM 與PLC發(fā)生風險增加2～3 倍相關(guān)，男性的相對風險明顯高于女性［37］。一項前瞻性研究薈萃分析顯示，較長的DM 病程與PLC 風險的增加有關(guān)［38］。此外，DM 與NAFLD關(guān)系密切。研究顯示，DM 是NAFLD 患者發(fā)展為PLC的重要代謝性危險因素［39］。在NAFLD 相關(guān)肝硬化患者中，DM 患者的PLC 發(fā)生風險較非DM 患者升高4.2倍［40］。一項針對85 000 例NAFLD 合并DM 患者進行平均10年隨訪的研究顯示，與沒有DM 的患者相比，合并DM 的患者患PLC 的風險高24%（HR=1.24），血糖控制良好的患者與血糖控制欠佳的患者相比，PLC 風險降低32%（HR=0.68）［41］。

3.5.2 肥胖：肥胖通過多種機制促進PLC 的發(fā)生。肝細胞暴露于過量的脂質(zhì)會通過不同的機制刺激氧化應(yīng)激和細胞損傷［42］，棕櫚酸酯等飽和脂肪酸通過影響腫瘤干細胞的特性、ROS 的產(chǎn)生和葡萄糖代謝，促進PLC的發(fā)生［43-44］；此外，肥胖引起的脂肪組織可以分泌多種脂肪因子，導致包括肝組織在內(nèi)的不同組織出現(xiàn)胰島素抵抗和慢性炎癥［45］；肥胖還可以調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫以誘導免疫耐受微環(huán)境［46］；上述因素促進了肥胖個體PLC的發(fā)生、發(fā)展。針對一般人群的薈萃分析顯示，肥胖使PLC 的風險增加約2 倍［47］。美國的隊列研究顯示，腰圍大（定義為男性≥110 cm、女性≥90 cm）的個體罹患PLC 的風險增加2 倍［48］。除此之外，肥胖還可以增加慢性肝病患者PLC 的發(fā)生。一項針對慢性HBV 患者的中國研究報告稱，與非中心性肥胖相比，中心性肥胖（定義為腰圍/身高＞0.5）與PLC 風險增加相關(guān)（HR=1.63）［49］。此外，肥胖與NAFLD 關(guān)系密切，共同促進PLC 的發(fā)生［50］。

3.5.3 MetS：MetS 是PLC 的危險因素，包括腹部肥胖、高甘油三酯血脂、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高血壓以及高血糖。一項中位隨訪時間為13.02年的前瞻性研究顯示，MetS 患者發(fā)生PLC 的風險是非MetS 患者的2.91倍［51］。另一項隊列研究顯示，在校正年齡、性別和其他合并癥后，MetS 合并NAFLD 的患者發(fā)生PLC 的風險是對照組（非MetS 和非NAFLD 患者）的15.33 倍［52］。

3.5.4 NAFLD：NAFLD 增加PLC 發(fā)生風險的潛在機制包括（1）肥胖、DM 等多種代謝因素引起肝臟慢性炎癥反應(yīng)、肝脂毒性增加、胰島素抵抗和高胰島素血癥，從而誘導細胞凋亡并激活免疫和炎癥途徑導致，NAFLD和肝纖維化的發(fā)展，導致肝硬化、PLC 的發(fā)生［53］。（2）腸道菌群失調(diào)通過腸道黏膜屏障破壞、膽汁酸信號改變、Toll 樣受體激動等機制促進PLC 的發(fā)生［54］。（3）PNPLA3 的突變導致三酰甘油水解障礙，游離脂肪酸合成增加，促進PLC 的發(fā)生［55］。隨著肥胖和MetS 的流行，NALFD 導致的PLC 發(fā)病率呈逐年上升趨勢［56］。一項研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者的PLC 發(fā)病率為0.21/1 000 人年，顯著高于非NAFLD 患者（0.02/1 000 人年）［57］。每增加一個額外的代謝因素（包括DM、肥胖、血脂異常和高血壓），NAFLD 患者發(fā)生PLC 的風險也會增加，其中伴有DM 的NAFLD 患者進展為PLC 的風險是非DM患者的2.77 倍［58］，提示臨床醫(yī)生注意對伴有代謝因素的NAFLD 患者開展PLC 篩查工作。

3.6 其他因素

黃曲霉毒素是一類由黃曲霉、寄生曲霉等真菌產(chǎn)生的致癌物質(zhì)，其中黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）的毒性最大，致癌性最強［59］。一方面，AFBl可誘發(fā)急性肝壞死、導致肝硬化或PLC［60］；另一方面，AFBl 的代謝產(chǎn)物可通過環(huán)氧化物代謝物結(jié)合DNA 和烷基化堿基，誘導細胞周期紊亂和p53 的基因突變［61］，增加PLC 的發(fā)生風險。自1985年以來，允許水稻代替玉米的政策已經(jīng)使黃曲霉毒素生物標志物降低了97.4%，這使得我國PLC 的發(fā)病率有所下降［62］。

藍藻分泌的微囊藻毒素（microcystin，MC）是一類天然的具有肝毒性的代謝產(chǎn)物，普遍存在于淡水湖和飲用水中。MC 主要通過抑制蛋白磷酸酶1 和2A 導致中間絲和微絲的過度磷酸化和肝細胞骨架的損傷，從而誘導PLC 的發(fā)生［63］。研究顯示，藍藻在整個口腔微生物組的占比不足1%，在校正了已明確的PLC 危險因素后，發(fā)現(xiàn)藍藻與PLC 呈正相關(guān)［64］。

4 小結(jié)和展望

目前，HBV 和HCV 感染仍然是PLC 最重要的危險因素。伴隨HBV 疫苗的接種、對HBV 和HCV 感染患者有效的抗病毒治療以及對病毒性肝炎高危人群的篩查，病毒性肝炎的患病率將會有所下降。肥胖、DM、NAFLD 以及過量飲酒等因素是PLC 發(fā)生的重要危險因素。普及并推廣健康的生活方式，加大對NAFLD 等代謝性疾病的篩查、預(yù)防和治療，完善PLC 監(jiān)測手段并不斷精進治療策略，將有力地提高我國PLC的防治水平，從而在未來全面降低我國PLC的社會、經(jīng)濟和醫(yī)療負擔。然而，目前仍有亟需研究和解決的問題：（1）目前缺乏特異性識別早期PLC 的生物標志物及監(jiān)測手段；（2）缺乏PLC 高危人群的簡便分層識別工具，如可以研發(fā)自我監(jiān)測的APP；（3）缺乏治療NAFLD 的有效方法。希望在不久的將來能解決上述問題，減輕全球PLC負擔。

作者貢獻：陳倩倩負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究資料的收集與整理、繪制表格、論文撰寫；芮法娟、倪文婧負責論文修訂；李婕負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。