彭詠怡，吳仲平，黃錦海，林俊鳳，陳樹冰，鄭勁平，高怡

510120 廣東省廣州市，廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心 國家呼吸醫(yī)學中心 廣州呼吸健康研究院

慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等慢性呼吸系統(tǒng)疾病已造成沉重的疾病負擔，對全球公共衛(wèi)生構成重大威脅［1-2］。吸入療法是這類疾病的主要治療方法，需要借助特定的吸入器輔助藥物遞送。目前臨床上常用的吸入器有加壓定量吸入裝置（pMDI）、軟氣霧劑（SMI）、干粉吸入裝置（DPI）。其中，DPI 內部具有一定的阻力，根據產生4 kPa 壓強所需的吸氣流量，DPI 的內置阻力可分為5 個等級（由低到高為R1～R5）［3-6］。患者需自主吸入達到特定吸氣峰流量（PIF），才能克服DPI內置阻力將藥物遞送出來［7］，這時的流量稱之為有效吸氣流量。吸氣流量過高或過低均會影響藥物的肺內沉積率［8-10］。慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者可能會由于氣流受限、呼吸肌肉力量不足而達不到使用吸入器的最低流量［11-13］。PIF 是影響吸入療效的關鍵因素［14-15］。此外文獻還指出除有效吸氣流量外，理想的吸藥模式還需達到1 L 以上的吸氣容積（VI）［16］。

在附加吸入器阻力狀態(tài)下測量PIF 可評估患者使用吸入器的能力［17］，同時也為吸入器匹配選擇和吸入技術培訓提供指導［16，18］。最近國內研發(fā)了一種新型的吸入用藥定量評估儀器，可模擬臨床上大多數DPI 的內置阻力，可同時評估PIF 及VI兩大關鍵指標。目前國內外吸入用藥定量評估儀器質量檢測方法和標準的相關研究較少。為此，本研究采用標準流量/容積模擬器對具有模擬不同吸入器內置阻力的吸入用藥定量評估儀器進行檢測，以探索該類儀器的質量檢測方法和應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為新型吸入用藥定量評估儀器（PF810，優(yōu)呼吸?，浙江億聯(lián)康公司），測量設備為標準流量/容積模擬器（Model 1120，美國Hans Rudolph 公司）。國內臨床常用的DPI 吸入器包括準納器Accuhaler?/Diskus?（英國葛蘭素史克）、都保Turbuhaler?（英國阿斯利康）和吸樂HandiHaler?（德國勃林格殷格翰）。

1.2 研究方法

實驗前先將所有設備開機預熱15 min 以上，并置于同一環(huán)境中30 min 以上。隨后將PF810 連接到標準流量/容積模擬器的連接口處，需密閉不漏氣（圖1）。通過模擬器的計算機控制端設定流量和容積參數，并通過PF810 調節(jié)R1～R5 檔位的附加阻力，啟動標準流量/容積模擬器產生標準的吸氣氣源進行檢測。記錄PF810的PIF 和VI測量值，并以標準呼吸模擬器產生的氣源值作為標準值進行分析。流量檢測：設定固定V13.000 L，在0～2.000 L/s 范圍內以0.250 L/s 為間隔步進分別設定吸氣流量，每組參數進行5 次測試，取平均值。容積檢測：分別設定低（0.500 L/s）、中（1.000 L/s）、高（1.500 L/s）吸氣流量，并在1.000～4.000 L 范圍內以1.000 L為步進分別設定VI，每組參數進行3 次測試，取平均值。阻抗檢測：分別將3 種吸入器［準納器（Accuhaler?/Diskus?）、都保（Turbuhaler?）、吸樂（HandiHaler?）］和吸入用藥定量評估儀器與標準流量/容積模擬器連接（連接至圖1 ①位置）。3 種吸入器的內置阻力分別代表低、中、高3 個檔位的阻力，吸入用藥定量評估儀器分別調節(jié)R2、R3、R5 阻力檔位，用于與吸入器的3 個阻力進行對比。按照流量檢測的參數設置產生氣源，每組參數進行5 次測試，讀取標準流量/容積模擬器4 kPa 壓力下對應的流量值，根據公式：阻抗=壓力/流量，計算吸入器或吸入用藥定量評估儀器的阻抗值。

圖1 實驗設備連接方法Figure 1 Experimental equipment connection method

1.3 評估指標

1.3.1 重復度：多次測量結果中最大值與最小值差值。PIF 的重復度絕對值應≤0.050 L/s；VI的重復度絕對值應≤3%或者0.050 L（兩者取大值）。

1.3.2 準確度：多次測量的均值與標準流量/容積模擬器標準值之間的差異，包括絕對誤差和相對誤差。PIF絕對誤差絕對值≤0.167 L/s 或相對誤差絕對值≤10%（兩者取最大值），VI相對誤差絕對值≤3%或者絕對誤差絕對值≤0.050 L（兩者取大值）。

1.3.3 線性度：（1）流量線性度：公式（1）利用誤差（en）計算出PIF（qn）值在評估測量范圍內的線性度（?n），其中en為峰值流量n 的PIF 誤差，en+1為峰值流量n 以上一增量的PIF 誤差，qn+1為基準流量n 以上一個增量基準的5 次PIF 測量值的平均值，PIF 線性度絕對值應≤5%。（2）容積線性度：公式（2）利用平均誤差（Verr）來計算兩兩測試參數之間的容積指標線性度，其中Verr n 為第n 次測量結果的平均誤差，Vref n 為第n 次標準流量/容積模擬器輸出的參考值。VI線性度絕對值應≤3%。

1.3.4 阻抗值：4 kPa 壓力下壓力與流量的比值。與吸入器內置阻力的相對誤差應＜±5%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Microsoft Excel 2016 對數據進行統(tǒng)計，采用GraphPad prism 9.0 軟件的Bland-Altman 圖法評價不同阻力檔位下吸入用藥定量評估儀器的PIF、VI測量值與模擬器輸出的實際值之間的一致性。

2 結果

2.1 流量檢測質量控制評估結果

流量檢測重復度、準確度和線性度達到性能要求的百分率為100.00%（40/40）、95.00%（38/40）、94.29%（33/35）。R5 檔位1.500 L/s 及以上流量下PF810 準確度和線性度不符合性能檢測要求，其余檔位和流量下全部達標，見表1。Bland-Altman 一致性檢驗可見，95%一致性界限（LOA）為（-0.271～0.107）L/s，96.00%（192/200）數據點在95%LOA范圍內，見圖2。

表1 吸入用藥定量評估儀器PF810 流量檢測質量控制評估結果Table 1 Quality control evaluation results of PF810 flow test for inhalation drug quantitative assessment instrument

圖2 吸入用藥定量評估儀器PF810 PIF 與標準流量/容積模擬器標準值的Bland-Altman 圖Figure 2 Bland-Altman plot of the PF810 PIF and the standard value of the standard flow/volume simulator

2.2 容積檢測質量控制評估結果

容積測試重復度、準確度和線性度的性能檢測通過率均為100.00%（60/60、60/60、45/45），見表2。Bland-Altman 一致性檢驗可見，95%LOA為（-0.058～0.017）L，100.00%（180/180）數據點在95%LOA范圍內，見圖3。

表2 吸入用藥定量評估儀器PF810 容量檢測質量控制評估結果Table 2 Quality control evaluation results of PF810 volume test for inhalation drug quantitative assessment instrument

圖3 吸入用藥定量評估儀器PF810 VI 與標準流量/容積模擬器標準值的Bland-Altman 圖Figure 3 Blan-altman plot of the PF810 VI instrument for quantitative evaluation of inhaled medication and the standard value of the standard flow/volume simulator

2.3 阻抗檢測質量控制評估結果

吸入用藥定量評估儀器PF810 阻抗值與相應吸入器內置阻力之間的相對誤差絕對值均＜5%，見表3。

表3 吸入用藥定量評估儀器PF810 模擬阻力與DPI 吸入器內置阻力對比Table 3 Comparison of simulated resistance of PF810 and internal resistance of DPI inhaler for inhalation drug quantitative assessment instrument

3 討論

準確評估患者的藥物吸入能力，選擇合適的吸入器，是慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者治療與隨訪管理的重要評估內容。吸氣流量和VI是影響吸入藥物沉積的重要因素。在常規(guī)肺通氣功能檢測中，可測量吸氣流量（如PIF）或VI（如用力吸氣容積）是在無阻力狀態(tài)下所得的，與附加吸入裝置阻力條件下所測得的流量和容積指標相關性不強［19-20］，甚至無相關性［21］，因此并不適用于衡量阻力狀態(tài)下的吸氣水平。過去，國外采用手持式吸氣流量計In-Check DIALTM（英國Clement Clarke 公司）作為主要工具，用于測定不同等級吸入器阻力下的PIF，為患者吸入用藥用力程度評估提供指導［22］。最近我國研發(fā)的新型吸入用藥定量評估儀器，可通過調節(jié)阻力閥開口大小而設置不同檔位，模擬臨床應用的各種DPI 吸入裝置內部阻力，并利用肺功能的流量傳感技術，不但可測量在附加阻力條件下的吸氣流量，還可測量VI，更為精準、定量地評估患者藥物吸入能力，為指導患者用藥提供客觀依據。

儀器質量是測量數據可靠性的保障。儀器行業(yè)標準是關于儀器質量檢測方法和標準的規(guī)范性文件。例如，目前臨床應用最廣泛的肺功能測量工具——肺量計和呼氣峰流量計，國內外均已發(fā)布相關行業(yè)標準［23-25］，也有專業(yè)機構對其質量檢測方法和標準做出明確規(guī)定［26］。而本文討論的新型吸入藥物定量評估儀器的質控方法和標準尚未形成。本研究首次探索了新型吸入用藥定量評估儀器的質量檢測方法和性能要求，主要包括重復度、準確度（絕對誤差/相對誤差）、線性度和阻抗幾個方面，為今后建立科學、客觀、全面地質控標準提供了參考。

關于重復度，在BARNES等［27］的研究中，測試準納器吸入器（R2 檔位）時的PIF 重復性要求＜10 L/min，測試吸樂?吸入器（R5 檔位）時的PIF 重復性要求＜5 L/min。但其試驗對象是嚴重慢性阻塞性肺疾病患者，可能存在呼吸肌肉力量不足、氣道阻塞等因素，影響了測試的重復度。再者，試驗工具是機械式吸氣流量計In-Check DIALTM，該儀器的最小刻度為5 L/min，數據精度不足，也在一定程度上影響了數據的重復度。本研究采用標準流量/容積模擬器，可產生標準吸氣氣源，數據精度高，可排除以上因素帶來的偏倚，因此重復度要求更為嚴格。根據本實驗結果，被檢儀器的重復度在0～0.050 L/s 的范圍內，設定為吸氣流量重復度絕對值要求為≤0.05 L/s 是比較合理的。而容積重復度，肺量計國家行業(yè)標準中的要求是≤±3%或者±0.05 L（兩者取大值）［24］，本研究中VI的重復度在0～0.030 L 的范圍內，均能滿足上述標準，設定VI重復度絕對值要求為≤3%或者≤0.05 L 是比較合理的。

關于準確度，呼氣峰流量計行業(yè)標準中提出的流量最大允許誤差范圍絕對值為0.167 L/s 或10%［25］；肺量計行業(yè)標準中的容積最大允許誤差范圍絕對值為3%或者0.05 L（兩者取大值）［24，28］。本研究參考上述標準對吸氣流量和VI進行準確度分析，結果顯示吸入評估儀通過了常規(guī)推薦的吸氣流量下（臨床上的使用DPI 推薦吸氣流量在0.333～1.000 L/s［29-30］，不宜超過1.5 L/s）的各項性能要求，雖然在高阻力檔位R5、≥1.5 L/s 條件下的準確度、線性度未能符合性能檢測要求，但該吸氣流量超出使用DPI 的推薦吸氣流量范圍。此外，標準流量/容積模擬器在附加一定阻抗條件下，通過壓力調節(jié)來達到目標流量，當阻抗過高，導致所需產生的壓力過高，超出其自身可調節(jié)范圍，甚至可能會發(fā)生儀器抖動，則不能達到目標流量，影響高流量下儀器的性能評估。被檢測儀器高阻力和高流量下的性能評估方法及性能要求有待進一步研究探索。本研究結果提示在適宜吸氣流量下（＜1.5 L/s）對該類型儀器進行質量檢測是可行的。

關于線性度，呼氣峰流量計和肺量計的行業(yè)標準中分別明確了流量測量及容積測量線性度標準為≤5%和≤3%［29-30］。除了模擬阻力為R5 檔位的最高2 個流量以外，吸入用藥定量評估儀器PF810 均通過了上述標準的流量和容積線性度評估標準。此標準是無附加阻力條件下的呼氣流量和呼氣容積的線性度標準，是否適用吸氣流量和吸氣容積線性度的評估有待進一步探究證實。

在實驗過程中，要注意以下幾點：（1）需提前1 h將各測量儀器置于相同環(huán)境中，以減少環(huán)境參數不同引起的測量偏倚；（2）所有儀器實驗前提前30 min 開機，以確保儀器達到穩(wěn)定的性能；（3）確保被檢測儀器與模擬器連接處的密閉性；（4）相同參數條件下分別進行3～5 次測試，以避免因測試次數過少導致誤差偏大。

綜上所述，本研究建立了一種新型吸入用藥定量評估儀器的質量控制檢測方法，初步提出該類型儀器PIF和VI性能檢測要求，證實了吸入評估儀器PF810的流量、容積準確性符合標準，建議吸入用藥定量評估儀器生產廠家采用標準驗證器于儀器出廠前進行質量檢測，醫(yī)療機構也應定期對其進行校驗。

作者貢獻：彭詠怡負責實驗的實施、論文撰寫；吳仲平負責實驗設計；黃錦海、林俊鳳、陳樹冰負責數據的收集、整理與分析；鄭勁平、高怡對研究提供指導，負責論文修改。

本文無利益沖突。