袁仙仙，李靜，王佳，張可欣，楊蕊華，鄭薇，李光輝*

1.100026 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院圍產(chǎn)內(nèi)分泌代謝科

2.530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科

血脂異常指血清中膽固醇和/ 或三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高，可分為高總膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合性高脂血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥。為滿足胎兒生長發(fā)育以及母親產(chǎn)后哺乳的需要，妊娠期血脂代謝發(fā)生顯著改變，妊娠早期孕婦體內(nèi)脂肪的積累和后期高脂血癥的發(fā)展是妊娠期脂質(zhì)代謝的兩大主要變化［1］。妊娠期血脂生理性升高是滿足母兒營養(yǎng)需求及產(chǎn)后泌乳的重要保障［1］，但妊娠期血脂異常升高可對母兒健康造成不良影響。研究顯示妊娠期血脂異?？稍黾幼影B前期、妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、高甘油三酯胰腺炎、晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)以及巨大兒的發(fā)生風險［2-5］，產(chǎn)后發(fā)生心血管疾病的風險亦顯著增高［6-7］。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展、城鎮(zhèn)化進程及人口老齡化的加速，我國血脂異?；疾÷食噬呲厔荩?］。隨著新生育政策的實施，高齡產(chǎn)婦數(shù)量不斷增加，GDM、子癇前期等發(fā)病率增加，但缺乏有關(guān)妊娠期血脂異常患病率的報道。本研究通過回顧性研究分析妊娠期血脂異常的分布特征及妊娠早期血脂水平對中晚期血脂異常的預(yù)測價值，為預(yù)防和控制妊娠期血脂異常提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究數(shù)據(jù)來自北京出生隊列（Beijing Birth Cohort Study，注冊號ChiCTR220058395）。納入2018年1月—2019年6月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科建檔并定期產(chǎn)前檢查至分娩的單胎孕婦為研究對象。納入標準：（1）年齡18～45 歲；（2）單胎妊娠；（3）有妊娠早（5～14 周）、中（24～28 周）、晚（32～34 周）三期血脂數(shù)據(jù)。排除標準：孕期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、利尿劑、β 受體阻滯劑等可能影響血脂代謝藥物。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準（2018-ky-009-01）。本研究為回顧性非干預(yù)研究，因此豁免研究對象的知情同意。

1.2 資料收集

本研究為單中心回顧性研究，收集孕婦的年齡、孕前BMI［孕前體質(zhì)量（kg）/身高（m）2］、末次月經(jīng)、孕產(chǎn)次、授孕方式、既往病史［包括糖尿病、高血壓、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、甲狀腺疾病等］、妊娠期合并癥及并發(fā)癥［包括GDM、妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy，HDP）、肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期急性脂肪肝、心臟及腎臟疾病等］、妊娠期（早、中、晚）血脂。

1.3 診斷標準

鑒于目前尚無統(tǒng)一的妊娠期血脂異常診斷標準，以首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院妊娠期血脂參考范圍作為診斷標準［9］。（1）高總膽固醇血癥診斷切點值：總膽固醇（total cholesterol，TC）妊娠早期為5.38 mmol/L，妊娠中期為7.56 mmol/L，妊娠晚期為8.20 mmol/L；（2）高甘油三酯血癥診斷切點值：TG 妊娠早期為1.81 mmol/L，妊娠中期為3.49 mmol/L，妊娠晚期為4.63 mmol/L；（3）低高密度脂蛋白膽固醇血癥診斷切點值：高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）妊娠早期為1.12 mmol/L，妊娠中期為1.33 mmol/L，妊娠晚期為1.24 mmol/L；（4）高低密度脂蛋白膽固醇血癥診斷切點值：低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）妊娠早期為2.98 mmol/L，妊娠中期為4.36 mmol/L，妊娠晚期為4.92 mmol/L。

根據(jù)孕前BMI 進行孕婦肥胖程度分類：孕前BMI＜18.5 kg/m2為低體質(zhì)量，18.5 kg/m2≤孕前BMI＜24.0 kg/m2為正常體質(zhì)量，24.0 kg/m2≤孕前BMI＜28.0 kg/m2為超重，孕前BMI ≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.4 血脂檢測

孕婦分別于妊娠5～14 周、24～28 周、32～34 周檢測血脂水平，禁食8 h 以上次日晨起采集空腹靜脈血，應(yīng)用全自動生化分析儀ARCHITECT ci16200（Abbott Park，IL，USA）檢測TC、TG、LDL-C 和HDL-C 水平。

1.5 分組

根據(jù)孕前BMI 將孕婦分為4 組：孕前低體質(zhì)量組（988 名）、孕前正常體質(zhì)量組（5 568 名）、孕前超重組（1 271 名）和孕前肥胖組（366 名）；根據(jù)是否為GDM（排除27 名孕前糖尿病孕婦）將孕婦分為2 組：GDM 組（1 415 名）和非GDM 組（7 069 名）；根據(jù)是否為HDP 將孕婦分為2 組：HDP 組（650 名）和非HDP 組（7 861 名）。

1.6 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，不同時間點數(shù)據(jù)比較采用廣義估計方程；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，多組間兩兩比較采用Bonferroni 方法。采用二分類Logistic 回歸分析探討妊娠早期血脂水平與妊娠中、晚期血脂異常的相關(guān)性，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評價妊娠早期血脂水平對妊娠中、晚期血脂異常的預(yù)測價值，根據(jù)靈敏度和特異度確定最佳截斷值，校正的妊娠合并癥及并發(fā)癥包括孕前糖尿病、孕前高血壓、GDM、HDP、肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期急性脂肪肝、心臟及腎臟疾病、甲狀腺疾病。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦一般特征

本研究共納入單胎孕婦8 511 名，平均年齡為（31.7±3.9）歲，平均孕前BMI 為（21.7±3.2）kg/m2，其中318 名（3.7%）孕婦無孕前BMI 數(shù)據(jù)，孕前低體質(zhì)量988 名（11.6%），正常體質(zhì)量5 568 名（65.4%），超重1 271 名（14.9%），肥胖366 名（4.3%）。2 437名（28.6%）孕婦為經(jīng)產(chǎn)婦，466 名（5.5%）通過輔助生殖授孕，27 名（0.3%）孕前有糖尿病病史，64 名（0.8%）孕前有高血壓病史，448 名（5.3%）有PCOS 病史。GDM 孕婦1 415 名（16.7%），HDP 孕婦650 名（7.6%），其中妊娠期高血壓673 名（7.9%），輕度子癇前期156名（1.8%），重度子癇前期170 名（2.0%），妊娠合并慢性高血壓26名（0.3%），慢性高血壓合并子癇前期1名。

2.2 孕婦妊娠早、中、晚期血脂水平比較

與妊娠早期相比，妊娠中期TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平均升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；妊娠晚期TC、TG、LDL-C 水平均高于妊娠早、中期水平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。TC 在妊娠中期平均增加41.7%，在妊娠晚期平均增加53.3%，TG 在妊娠中期平均增加113.8%，在妊娠晚期平均增加196.8%，LDL-C 在妊娠中期平均增加49.9%，在妊娠晚期平均增加65.5%。而HDL-C 在妊娠早、中期隨著孕周的增加而增加，在妊娠晚期有所下降，但仍高于妊娠早期，平均較妊娠早期增加26.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 孕婦妊娠早、中、晚期血脂水平比較［M（P25，P75），mmol/L］Table 1 Comparison of blood lipid levels in the first，second and third trimesters of pregnancy

2.3 孕婦妊娠早、中、晚期血脂異常患病情況

無論是否排除妊娠合并癥及并發(fā)癥，孕婦妊娠早、中、晚期血脂異常、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；妊娠中、晚期血脂異?；疾÷示陀谌焉镌缙?，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 孕婦妊娠各期血脂異?；疾∏闆r比較［名（%）］Table 2 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in pregnant women at various stages of pregnancy

2.3.1 孕前不同BMI 分組妊娠早、中、晚期血脂異?；疾∏闆r：孕前不同BMI 分組孕婦妊娠晚期血脂異?；疾÷时容^，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；其余各期血脂異常以及不同類型血脂異常患病率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。孕前低體質(zhì)量組孕婦妊娠各期高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率均低于孕前正常體質(zhì)量組孕婦，妊娠晚期高總膽固醇血癥及高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率高于孕前正常體質(zhì)量組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。孕前超重、肥胖組孕婦妊娠早期高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率高于孕前正常體質(zhì)量組孕婦，但妊娠中、晚期反而低于孕前正常體質(zhì)量組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。孕前超重組孕婦各期高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率均高于孕前正常體質(zhì)量組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；孕前肥胖組孕婦妊娠早、中期高甘油三酯血癥患病率高于孕前正常體質(zhì)量組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但妊娠晚期兩組高甘油三酯血癥患病率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 孕前不同BMI 分組孕婦妊娠早、中、晚期血脂異?；疾∏闆r比較［名（%）］Table 3 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in pregnant women with different pre-pregnancy BMI subgroups in the first，second and third trimesters of pregnancy

2.3.2 GDM 組與非GDM 組孕婦妊娠早、中、晚期血脂異?；疾∏闆r：妊娠早期，GDM 組孕婦血脂異常及不同類型血脂異?；疾÷示哂诜荊DM 組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；妊娠中、晚期，GDM 組孕婦高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率仍高于非GDM 組孕婦，但高總膽固醇血癥及高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率低于非GDM 組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 GDM 組與非GDM 組孕婦妊娠早、中、晚期血脂異?；疾∏闆r比較［名（%）］Table 4 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in the first，second and third trimesters of pregnancy between the GDM and non-GDM pregnant women

2.3.3 HDP 組與非HDP 組孕婦妊娠早、中、晚期血脂異常患病情況：妊娠早、中期，HDP 組孕婦血脂異常及不同類型血脂異常患病率均高于非HDP 組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；妊娠晚期，HDP 組孕婦血脂異常、高總膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率仍高于非HDP 組孕婦，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組孕婦妊娠晚期高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 HDP 組與非HDP 組孕婦妊娠早、中、晚期血脂異?；疾∏闆r比較［名（%）］Table 5 Comparison of the prevalence of dyslipidemia in the first，second and third trimesters of pregnancy between HDP and non-HDP pregnant women

2.4 妊娠早期血脂水平預(yù)測妊娠中期血脂異常的截斷值

妊娠早期血脂預(yù)測妊娠中期血脂異常的最佳截斷值分別為TC 4.485 mmol/L、TG 1.275 mmol/L、HDL-C 1.285 mmol/L、LDL-C 2.355 mmol/L。除外可能影響血脂的妊娠合并癥及并發(fā)癥后，妊娠早期預(yù)測妊娠中期血脂異常的最佳截斷值分別為TC 4.485 mmol/L、TG 1.325 mmol/L、HDL-C 1.275 mmol/L、LDL-C 2.265 mmol/L，見圖1、表6。

圖1 妊娠早期血脂水平預(yù)測妊娠中期血脂異常的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of blood lipid level in the first trimester of pregnancy to predict dyslipidemia in the second trimester of pregnancy

2.5 妊娠早期血脂水平預(yù)測妊娠晚期血脂異常的截斷值

妊娠早期血脂預(yù)測妊娠晚期血脂異常的最佳截斷值分別為TC 4.635 mmol/L、TG 1.335 mmol/L、HDL-C 1.275 mmol/L、LDL-C 2.195 mmol/L。除外可能影響血脂的妊娠合并癥及并發(fā)癥后，妊娠早期預(yù)測妊娠晚期血脂異常的最佳截斷值分別為TC 4.485 mmol/L、TG 1.145 mmol/L、HDL-C 1.285 mmol/L、LDL-C 2.195 mmol/L，見圖2、表7。

圖2 妊娠早期血脂水平預(yù)測妊娠晚期血脂異常的ROC 曲線Figure 2 ROC curves of blood lipid level in the first trimester of pregnancy to predict dyslipidemia in the third trimester of pregnancy

表7 妊娠早期血脂水平預(yù)測妊娠晚期血脂異常的臨床價值Table 7 Clinical values of blood lipid level in the first trimester of pregnancy to predict dyslipidemia in the third trimester of pregnancy

3 討論

妊娠期胰島素抵抗和雌激素分泌增加引起母體脂代謝生理適應(yīng)性變化，妊娠早、中期攝食及腸道脂質(zhì)合成增加促進母體脂肪沉積，妊娠晚期脂解活性增加以及脂蛋白酯酶活性降低，脂肪組織攝取循環(huán)TG 降低，導(dǎo)致脂肪沉積下降或停止［10］。妊娠期所有脂質(zhì)成分及脂蛋白水平均會升高，研究顯示正常妊娠情況下血清TC 可升高25%～40%，TG 可升高200%～400%［11］。本研究結(jié)果顯示，孕婦TC 水平在妊娠中期平均增加41.7%，在妊娠晚期平均增加53.3%；TG 水平在妊娠中期平均增加113.8%，在妊娠晚期平均增加196.8%；LDL-C 水平在妊娠中期平均增加49.9%，在妊娠晚期平均增加65.5%；HDL-C 水平在妊娠早中期隨著孕周的增加而增加，在妊娠晚期有所下降，但仍高于妊娠早期，平均較妊娠早期增加26.5%。目前僅有少量基于醫(yī)院的小規(guī)模研究［9，12-14］，尚無統(tǒng)一的妊娠期脂質(zhì)和脂蛋白水平的參考標準，有必要開展多中心大規(guī)模的流行病學研究制訂統(tǒng)一的妊娠期血脂異常診斷標準。

本研究結(jié)果顯示，妊娠早期血脂異?；疾÷蕿?3.4%，其中高總膽固醇血癥患病率為6.5%，高甘油三酯血癥患病率為8.6%，低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率為9.4%，高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率為8.7%，妊娠中、晚期血脂異常的患病率并未增加?？溌∫豁椈卺t(yī)院的橫斷面研究調(diào)查了妊娠期代謝綜合征患病率，該研究代謝綜合征的標準為至少符合以下條件中的3 項，包括孕前BMI＞30 kg/m2、TG ≥150 mg/dL、HDL-C＜50 mg/dL、 收縮壓≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥85 mmHg、空腹血糖≥100 mg/dL，結(jié)果顯示妊娠期代謝綜合征的患病率為17.88%（95%CI=15.03%～21.14%），其中最常見的組分是低高密度脂蛋白膽固醇血癥（患病率為66.23%）和高甘油三酯血癥（患病率為28%），但該研究納入的孕婦包含妊娠早、中、晚三期，且代謝綜合征的診斷標準并沒有根據(jù)孕周進行區(qū)分［15］。

血脂異常是肥胖的并發(fā)癥之一，肥胖女性孕期高脂血癥的患病率高于非肥胖孕婦［16-17］。本研究結(jié)果顯示孕前超重和肥胖孕婦妊娠早期血脂異?；疾÷曙@著高于孕前低體質(zhì)量和正常體質(zhì)量孕婦，但妊娠晚期并無統(tǒng)計學差異，這可能與本研究對超重肥胖孕婦整個孕期進行膳食及生活方式管理有關(guān)。脂代謝紊亂可引起或加重胰島素抵抗和影響β 細胞功能，同時胰島素抵抗和胰島素分泌不足又可進一步加重脂代謝紊亂。GDM 孕婦胰島素抵抗或敏感性下降較正常孕婦更為顯著，研究發(fā)現(xiàn)GDM 的發(fā)生與孕早期高血糖和高TG 顯著相關(guān)［18-20］；Meta 分析顯示GDM 女性的TG 水平明顯升高，且持續(xù)整個妊娠期［2，21］；另有研究發(fā)現(xiàn)妊娠中期GDM 孕婦除TG 水平升高外，TG/HDL 升高，同時HDL-C 水平降低［22］。本研究發(fā)現(xiàn)GDM 孕婦妊娠早、中期血脂異常患病率高于非GDM 孕婦，妊娠中、晚期高甘油三酯血癥及低高密度脂蛋白膽固醇血癥患病率仍高于非GDM孕婦，但高總膽固醇血癥及高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率反而低于非GDM 孕婦。本研究在孕早期進行高危因素篩查，即開始全員全程分等級管理，GDM 孕婦妊娠中、晚期高總膽固醇血癥和高低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率低于非GDM 孕婦是否與此有關(guān)，有待進一步的研究證實。高脂血癥是子癇前期的危險因素［23］，血脂代謝異?？墒寡趸瘧?yīng)激增強，炎癥反應(yīng)增強，最終造成血管內(nèi)皮細胞損傷及功能障礙，參與HDP 的病理生理過程。HDP 孕婦妊娠早期血脂水平高于對照組［24］，本研究結(jié)果也顯示HDP 孕婦妊娠早、中、晚期血脂異?；疾÷曙@著高于非HDP 孕婦。

除膽汁酸螯合劑外，其他多種降脂藥物均未被批準用于妊娠期，因此早期識別妊娠期血脂異常高危孕婦，及時進行飲食等生活方式管理對于防控妊娠期病理性高脂血癥至關(guān)重要。妊娠期以飲食和運動為基礎(chǔ)的生活方式干預(yù)可降低不良母兒妊娠結(jié)局［25-28］，動物研究還發(fā)現(xiàn)妊娠期飲食干預(yù)可改善子代出生后血脂水平以及對高脂飲食的耐受性［29-30］。因此早期識別妊娠期血脂異常高危孕婦，進行早期干預(yù)，或可改善這部分人群的不良妊娠結(jié)局。妊娠早期血脂水平與妊娠中、晚期血脂水平顯著相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期血脂水平可預(yù)測妊娠中、晚期血脂異常，AUC 為0.747～0.908，靈敏度為0.567～0.835，特異度為0.701～0.872。目前有關(guān)妊娠期血脂預(yù)測的研究較少，本研究得出的早期預(yù)測截斷值有待進一步的研究證實。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，妊娠中、晚期TC、TG、LDL-C 水平均高于妊娠早期，妊娠晚期HDL-C 水平高于妊娠早期，但低于妊娠中期。妊娠期血脂異常患病率并未增加，妊娠中、晚期血脂異?；疾÷示陀谌焉镌缙凇Ｔ星俺?、肥胖孕婦妊娠早期血脂異常患病率高于孕前正常體質(zhì)量孕婦，但妊娠晚期血脂異?；疾÷薀o統(tǒng)計性差異；妊娠早、中期，GDM 孕婦血脂異?；疾÷示哂诜荊DM 孕婦；妊娠早、中、晚期，HDP 孕婦血脂異?；疾÷示哂诜荋DP 孕婦。監(jiān)測妊娠早期血脂水平有助于預(yù)測妊娠中、晚期血脂異常的發(fā)生。本研究為單中心回顧性研究，基于本院妊娠期血脂參考值范圍進行統(tǒng)計分析，有必要開展多中心大規(guī)模的流行病學研究，制訂統(tǒng)一的妊娠期血脂異常診斷標準，為預(yù)防和控制妊娠期血脂異常提供理論依據(jù)。

作者貢獻：袁仙仙負責研究設(shè)計及實施、論文撰寫；李靜負責統(tǒng)計學分析；王佳、張可欣、楊蕊華負責數(shù)據(jù)整理；鄭薇負責論文修改；李光輝負責研究設(shè)計指導(dǎo)及論文修改。

本文無利益沖突。