潘兆蘭 羅茜茜

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科,江西 南昌 330006;2.江西中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)碩士研究生,江西 南昌 330004)

子宮腺肌病(adenomyosis,AM)是指子宮內(nèi)膜侵入到子宮肌層,并和正常內(nèi)膜一樣在激素的作用下發(fā)生周期性生長(zhǎng)和脫落,致使發(fā)生經(jīng)期腹痛、慢性盆腔痛、子宮增大、月經(jīng)異常甚至不孕等系列癥狀的一種良性病變。常見(jiàn)于30～50歲女性,患者常因痛經(jīng)就診,其根治的方法主要是子宮切除,但隨著國(guó)家三孩政策的發(fā)布,許多患者有保留子宮和生育功能的需求,因此保守治療在AM中起至關(guān)重要作用。茲將AM保守治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)保守治療

臨床上常用激素類藥物治療AM,通過(guò)藥物中所含的孕激素負(fù)反饋?zhàn)饔糜谏齿S抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌,從而抑制雌激素分泌,抑制子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮,從而達(dá)到消除癥狀的目的。孕三烯酮及復(fù)方口服避孕藥(COCs)是治療AM的常規(guī)藥物[1],隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展,更多更有效、副作用更少的方法得到應(yīng)用。

1.1 COCs 臨床上COCs有很多種,其作用機(jī)制大致同上,低劑量COCs安全、有效、可耐受、廉價(jià),被認(rèn)為是治療AM所致痛經(jīng)、慢性盆腔痛及月經(jīng)量多的最好選擇,應(yīng)用效果滿意[2-3]。但是與安慰劑比較,COCs增加了不規(guī)則子宮出血和惡心的發(fā)生率,并且所有COCs都會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn),甚至還會(huì)導(dǎo)致肝腎功能損害,因此不能長(zhǎng)時(shí)間服用。臨床中常使用COCs與左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)聯(lián)合使用來(lái)提高療效,減少副作用及預(yù)防復(fù)發(fā)[4]。

1.2 LNG-IUS LNG-IUS給AM的治療提供了新選擇,LNG-IUS能使AM患者子宮內(nèi)膜變薄、子宮體積縮小、月經(jīng)量減少及緩解痛經(jīng)[5]。LNG-IUS置入宮腔后,會(huì)在有效期內(nèi)定量釋放高效孕激素,與雌激素形成拮抗,使內(nèi)膜蛻膜樣變甚至萎縮,減少月經(jīng)量;降低前列腺素的分泌,能減少子宮異常收縮,改善痛經(jīng)。相關(guān)專家共識(shí)也推薦使用LNG-IUS治療AM相關(guān)疼痛,故臨床上已廣泛用于治療AM,而且在保守手術(shù)后為了降低復(fù)發(fā)率通常也會(huì)放置[6-7]。但有些患者因病情嚴(yán)重,子宮體積過(guò)大,置入LNG-IUS后,易出現(xiàn)環(huán)脫落或移位等情況,以及剛置入3～6個(gè)月內(nèi)體內(nèi)激素不完全穩(wěn)定,易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不能完全同步剝脫,出現(xiàn)陰道點(diǎn)滴出血等不良反應(yīng)。為達(dá)到最佳治療效果,建議先使用GnRH-a縮小子宮體積后再放置,放置前應(yīng)排除子宮內(nèi)膜相關(guān)病變[8]。

1.3 地諾孕素(DNG) DNG是治療AM的一種新藥,其對(duì)孕酮受體有高選擇性,可減少內(nèi)源性雌激素,抑制子宮內(nèi)膜增生,使異位的內(nèi)膜萎縮。同時(shí)DNG被證明具有抑制子宮內(nèi)膜干細(xì)胞增殖,誘發(fā)細(xì)胞的凋亡,抑制子宮內(nèi)膜的粘附及種植,減少血管生成,降低子宮動(dòng)脈血流量等作用[9]。何程煒等[10]通過(guò)對(duì)60例AM患者隨機(jī)使用孕三烯酮和DNG對(duì)比發(fā)現(xiàn),2種藥物均能緩解患者疼痛程度,降低糖類抗原125(CA-125)水平,降低子宮內(nèi)膜厚度,降低卵泡刺激素(FSH),黃體生成激素(LH)及雌二醇(E2)水平,但DNG較孕三烯酮效果更顯著。HASSANIN A I等[11]研究了DNG及COCs治療AM相關(guān)癥狀的療效和安全性,結(jié)果證明二者均可有效治療AM相關(guān)癥狀,且DNG治療更有效。DNG還具有抗炎、抑制血管形成作用。梁利云[12]應(yīng)用DNG治療AM,發(fā)現(xiàn)該藥發(fā)揮作用的主要機(jī)制為DNG能降低血清白細(xì)胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,IL-8能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生及促進(jìn)血管生成;TNF-α則能促進(jìn)炎癥及免疫反應(yīng),與IL-8共同作用會(huì)促進(jìn)病情發(fā)展。此外,DNG口服后能快速吸收并代謝,對(duì)患者本身激素影響較小,安全性較高。長(zhǎng)期使用DNG也有一定的副作用,主要是子宮出血,但隨著治療的繼續(xù),子宮出血的時(shí)間和量都會(huì)減少。也有部分患者在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)體質(zhì)量增加、頭痛、抑郁等副作用,但停藥后基本恢復(fù)正常,很少有因副作用而中止治療的案例。綜上所述,DNG治療AM效果明確,副作用較少,值得推廣。

1.4 米非司酮 米非司酮是一種強(qiáng)抗孕激素類藥物,有研究證實(shí)其能減少肥大細(xì)胞的脫顆粒及IL-6和TNF-α的分泌,抑制子宮內(nèi)膜種植[13],從理論上說(shuō)明了其對(duì)治療AM具有可行性和有效性。多項(xiàng)臨床研究也表明[14],米非司酮具有緩解AM患者疼痛癥狀、縮小子宮體積、降低CA125水平、增加血紅蛋白等作用。熊蕙[15]研究不同劑量的米非司酮對(duì)AM的治療效果,發(fā)現(xiàn)低劑量(20 mg/d)組較高劑量組(40 mg/d)療效更好,副作用更少,安全性更高。但長(zhǎng)期使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)子宮不規(guī)則出血或子宮不縮小反增大等情況,部分患者可能還會(huì)出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、眩暈、乏力等副作用[16],停藥后也易復(fù)發(fā)。因此,為了獲得更好、更穩(wěn)定的療效,常與其他治療方法聯(lián)合使用。

1.5 GnRH-a GnRH-a治療AM的基本原理與雌孕激素作用原理相似,通過(guò)抑制卵巢分泌激素達(dá)到“絕經(jīng)”水平,從而達(dá)到縮小病灶、縮小子宮體積、減少月經(jīng)量和減輕疼痛等療效[17-18]。同時(shí),為降低手術(shù)難度,便于手術(shù)實(shí)施,還會(huì)在術(shù)前用GnRH-a進(jìn)行預(yù)處理[19],在術(shù)后應(yīng)用還可降低復(fù)發(fā)率,改善預(yù)后[20]。不過(guò),由于GnRH-a對(duì)卵巢功能抑制達(dá)到絕經(jīng)水平,長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀,影響骨質(zhì)鈣的代謝[21],故GnRH-a一般不作為一線用藥,或在長(zhǎng)期使用過(guò)程中加用雌孕激素以減少其帶來(lái)的副作用[22-23]。

1.6 介入治療 近年來(lái),隨著影像學(xué)技術(shù)日益成熟,AM的診療取得了充分發(fā)展,尤其是基于介入技術(shù)的微創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)技術(shù),彌補(bǔ)了傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多等缺點(diǎn),在臨床上日益受到重視。目前,主要有血管性介入治療和原位熱消融技術(shù)等應(yīng)用于AM。

1.6.1 子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(UAE) UAE是在影像技術(shù)指引下,將栓塞劑選擇性注入子宮動(dòng)脈或其分支,從而導(dǎo)致異位的內(nèi)膜因缺少正常的血供而萎縮,達(dá)到延緩疾病目的。該技術(shù)因其具有副作用少、創(chuàng)口小、痛苦輕等優(yōu)勢(shì),且可保留子宮,對(duì)卵巢功能并無(wú)明顯傷害,在婦產(chǎn)科疾病中廣泛應(yīng)用。有研究表明,UAE治療AM有明顯療效,可有效控制子宮異位病灶,使子宮體積縮小,有效改善月經(jīng)量多及痛經(jīng)等臨床癥狀,避免子宮切除術(shù),為育齡女性提供妊娠機(jī)會(huì)[24]。王永奎等[25]通過(guò)對(duì)比傳統(tǒng)的子宮全切術(shù)后發(fā)現(xiàn),UAE組手術(shù)療效及性激素表達(dá)水平均優(yōu)于傳統(tǒng)手術(shù)組,雖然在UAE的治療過(guò)程中會(huì)有正常內(nèi)膜受到影響,但等側(cè)支循環(huán)建立后,尚存的內(nèi)膜基底層可逐步移行生長(zhǎng)而恢復(fù)大部分內(nèi)膜功能,壞死的異位內(nèi)膜則因缺失基底層發(fā)生不可逆性損傷,直至壞死。同時(shí),由于切斷了病灶區(qū)血供,壞死組織被逐步吸收,子宮體積、月經(jīng)量多等癥狀也能得到很大改善[26-27]。但是,經(jīng)UAE治療后仍存在復(fù)發(fā)可能,霍智鋒等[28]研究認(rèn)為,當(dāng)壞死血管<34.3%時(shí),復(fù)發(fā)率降低。所以,UAE對(duì)于希望保留子宮、有生育要求的患者來(lái)說(shuō)不失為一種新選擇。

1.6.2 高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)消融術(shù) HIFU消融術(shù)是在影像學(xué)技術(shù)的監(jiān)控下,用高強(qiáng)度超聲波使病灶區(qū)蛋白質(zhì)變性,發(fā)生不可逆性的壞死,同時(shí)保證其鄰近器官或組織不被損傷和破壞。該技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、痛苦小等特點(diǎn),能保留子宮的正常生理功能,特別適用于有生育要求的患者。近年來(lái),該方法治療AM也取得了不錯(cuò)的效果,治療后患者痛經(jīng)及經(jīng)量增多等情況均好轉(zhuǎn),未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥,表明該方法具有較高的安全性與有效性。韓蓓[29]將110例AM患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組55例予中藥和孕三烯酮聯(lián)合治療,治療組55例予HIFU消融治療。結(jié)果:治療組總有效率高于對(duì)照組 (P<0.05);治療后2組病灶體積、痛經(jīng)評(píng)分和血紅蛋白濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。AM的大小、位置及治療強(qiáng)度均會(huì)影響療效及復(fù)發(fā)率[30]。BUSCA A等[31]通過(guò)隨訪2000例HIFU消融術(shù)后患者發(fā)現(xiàn),當(dāng)異位的內(nèi)膜侵襲子宮肌層>2.5 mm時(shí)更易復(fù)發(fā)。故HIFU消融術(shù)的治療效果與醫(yī)生的治療手法相關(guān),應(yīng)早期進(jìn)行歸納整理,形成規(guī)范,應(yīng)用于臨床。

2 中醫(yī)保守治療

中醫(yī)相關(guān)古籍并無(wú)AM的具體病名描述,只根據(jù)其臨表現(xiàn)歸為“痛經(jīng)”“月經(jīng)過(guò)多”“經(jīng)期延長(zhǎng)”“癥瘕”“不孕”等范疇。中醫(yī)藥治療AM具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),療效顯著,標(biāo)本同治,可從根本上消除本病的致病原因。

2.1 中藥分期治療 古今醫(yī)家多認(rèn)為瘀血阻滯為AM的基本病機(jī),或因寒凝,或因氣滯,或因濕熱,或因痰凝,或因虛,有形或者無(wú)形之邪阻滯氣機(jī),氣血運(yùn)行不暢而搏結(jié)于胞宮、沖任而發(fā)病。夏桂成教授主張進(jìn)行分期論治,在行經(jīng)期選用活血化瘀類藥物;經(jīng)后期則選用滋陰養(yǎng)血類藥物;經(jīng)間期側(cè)重于補(bǔ)腎調(diào)氣血;經(jīng)前期補(bǔ)腎助陽(yáng)、化瘀消癥貫穿整個(gè)月經(jīng)周期[32]。

2.2 針灸 治血當(dāng)以調(diào)氣為先,而針灸在調(diào)暢氣機(jī)、行氣活血方面具有獨(dú)到效果,與瘀血阻滯為基本病機(jī)的AM正好契合,故臨床中多采用各種針灸療法化瘀通絡(luò)止痛治療AM。盡管AM導(dǎo)致的繼發(fā)性痛經(jīng)機(jī)制尚不明確,但其疼痛的機(jī)制主要與子宮平滑肌、血管痙攣收縮等相關(guān),故可通過(guò)調(diào)控卵巢相關(guān)激素的分泌和前列腺素的表達(dá),來(lái)緩解子宮平滑肌痙攣及血管收縮達(dá)到緩解痛經(jīng)的效果[33]。徐莉莉等[34]將30只大鼠隨機(jī)分為正常組(0.9%氯化鈉注射液模型)10只、模型組(苯甲酸雌二醇和縮宮素聯(lián)合制備的痛經(jīng)模型)10只和電針合谷組(痛經(jīng)模型+電針合谷)10只進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):電針合谷穴組大鼠較其余2組扭體潛伏期明顯延長(zhǎng),扭體次數(shù)、總分均顯著減少 (P<0.01);前列腺素F2α(PGF2α)含量及PGF2α/PGE2比值均顯著性下降 (P<0.01);垂體β-內(nèi)啡肽(β-EP)顯著性升高 (P<0.01)。鄭桂華[35]將88例AM患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組44例予地屈孕酮治療,治療組44例予溫針灸聯(lián)合溫經(jīng)逐瘀湯(藥物組成:海藻30 g,牡蠣30 g,赤芍20 g,牡丹皮20 g,乳香12 g,延胡索12 g,土鱉蟲12 g,艾葉10 g,小茴香10 g,川楝子10 g,桂枝10 g)治療,取關(guān)元、氣海、中極、中脘、地機(jī)、三陰交、外陵持續(xù)溫針灸3個(gè)月。結(jié)果:痛經(jīng)緩解及子宮縮小總有效率95.45%,高于對(duì)照組的72.73% (P<0.05),且治療組患者卵巢功能提高更明顯。

《醫(yī)學(xué)入門》云“藥之不及,針之不到,必須灸之”,灸不僅可達(dá)到針通經(jīng)脈的功效,還可彌補(bǔ)針不能補(bǔ)元陽(yáng)的缺點(diǎn)。甘小利[36]將60例寒凝血瘀型AM患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組30例單純予溫經(jīng)湯加減內(nèi)服,治療組30例予熱敏灸(腹部、腰背部及小腿高發(fā)熱敏穴區(qū)域)配合中藥溫經(jīng)湯加減。結(jié)果:治療組對(duì)痛經(jīng)緩解程度及子宮體積縮小程度即時(shí)療效高達(dá)90.0%,治療3個(gè)月后療效高達(dá)93.3%,均高于對(duì)照組(P<0.05),且熱敏灸感以關(guān)元、三陰交穴最強(qiáng)。李振花等[37]將80例AM患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組40例予LNG-IUS治療,治療組40例予常規(guī)針刺(取穴:關(guān)元、中極、子宮、三陰交、地機(jī)、十七椎、次髎)和麥粒灸(取穴:子宮、次髎)治療。結(jié)果:治療組不僅能改善患者經(jīng)量和痛經(jīng)情況,還能不同程度改善子宮體積、內(nèi)膜厚度、炎癥因子水平,療效優(yōu)于對(duì)照組。潘丹等[38]應(yīng)用針刺聯(lián)合隔藥餅灸周期治療腎虛血瘀型AM,在月經(jīng)的不同時(shí)期選取不同的穴位及不同的藥餅灸藥物,行經(jīng)期主要以針刺中極、合谷、地機(jī)、三陰交鎮(zhèn)痛和活血類藥餅為主;經(jīng)后期則使用針刺氣海、氣穴、足三里、太溪補(bǔ)脾腎陰、補(bǔ)氣血和清化逐瘀類藥餅活血化瘀為主;經(jīng)前期針刺大赫、中極、足三里、太沖和養(yǎng)血活血、溫通腎絡(luò)類藥餅為主,效果顯著。故灸法對(duì)于AM有一定的治療效果,尤其是與針刺或中藥聯(lián)用效果更佳。

穴位埋線療法是把羊腸線埋植于特定穴位,進(jìn)行持久有效的刺激,進(jìn)而達(dá)到防治疾病目的。由于其治療克服了傳統(tǒng)針灸的體位限制,以及作用持久,易于操作,故在臨床中應(yīng)用較為廣泛。陶彥彥等[39]通過(guò)小樣本研究將溫經(jīng)湯藥粉通過(guò)十字灸的方式灸中脘、天樞、關(guān)元配合穴位埋線膻中、中脘、氣海、關(guān)元、腎俞、腰陽(yáng)關(guān)、歸來(lái)、子宮、三陰交治療AM所致痛經(jīng),效果佳。穴位埋線長(zhǎng)時(shí)間刺激俞穴、募穴能起到疏通經(jīng)絡(luò)、化瘀止痛作用,緩解痛經(jīng)作用顯著。

2.3 其他中醫(yī)特色療法 女性盆腔近臨腸道,以煎煮好的藥汁通過(guò)直腸灌注直達(dá)病所,能加快藥物吸收,且操作便捷,能避免口服中藥的首過(guò)效應(yīng)及味覺(jué)厭惡,患者易于接受。韓煥梅等[40]將100例AM患者隨機(jī)分為2組,治療組50例予米非司酮聯(lián)合自擬消癥方(藥物組成:乳香、沒(méi)藥、蘇木、三棱、莪術(shù)、吳茱萸、延胡索、夏枯草、牡蠣、烏梅、三七粉)保留灌腸治療,對(duì)照組50例予單純米非司酮治療。結(jié)果:治療組能顯著改善痛經(jīng)癥狀,降低性激素水平和減少月經(jīng)量(P<0.05),但子宮體積變化與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明自擬消癥方灌腸治療AM,活血化瘀,行氣消積,使沖任、胞宮氣血通暢則痛止。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,皮膚具有吸收性,藥物可透過(guò)表皮直達(dá)病所,避免了長(zhǎng)期口服藥物對(duì)胃黏膜的刺激。何惠娟等[41]將60例AM患者隨機(jī)分為2組,治療組30例予中藥(藥物組成:桂枝、吳茱萸、當(dāng)歸、丹參、艾葉、烏藥、三棱、莪術(shù))熱敷袋熱敷下腹部治療,對(duì)照組30例予孕三烯酮口服。結(jié)果:治療組總有效率90.0%,對(duì)照組總有效率36.7%,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

穴位敷貼可通過(guò)刺激穴位疏通氣血,調(diào)理臟腑。宋美怡[42]將60例AM患者隨機(jī)分為2組,治療組30例予消異止痛方聯(lián)合穴位貼敷(選用桃仁、三棱、莪術(shù)、牡丹皮、桂枝,以神闕、關(guān)元、中極、子宮(雙側(cè))為主穴),對(duì)照組30例予消異止痛方。結(jié)果:治療組總有效率90.00%,對(duì)照組總有效率76.66%,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。楊嵐等[43]將60例AM患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組30例予丹莪婦康煎膏口服,治療組30例予內(nèi)異消癥湯(藥物組成:黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、牡蠣、水蛭、藁本、三七粉、柴胡、甘草)內(nèi)服聯(lián)合婦科如意散(藥物組成:大黃、黃柏、姜黃、生草烏)穴位貼敷。結(jié)果:治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),血清CA125低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)在緩解AM癥狀方面方法眾多,究其根本離不開行氣、活血、補(bǔ)腎、止痛、消癥等治療大法,治療上標(biāo)本同治,從根本上消除本病病因,以針刺、各種特色灸法、中藥灌腸、中藥熱奄包等各種中醫(yī)外治法結(jié)合方藥內(nèi)服能顯著提高臨床療效。但目前大部分研究均為小樣本短期研究,尚缺少進(jìn)一步的大樣本、多中心的試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。綜上所述,不論是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療還是中醫(yī)治療AM均有一定效果,但單一治療方法存在一定缺陷,合理進(jìn)行聯(lián)合治療不僅能提高療效,而且能減少副作用發(fā)生,增加治療安全性。