李樂佳,龔學(xué)忠

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200017)

急性腎損傷(AKI)是一種臨床常見急危重癥,是由各種原因引起短時間內(nèi)腎功能極速下降而導(dǎo)致的臨床綜合征[1]。隨著臨床抗菌藥物、抗腫瘤藥物、中草藥等的廣泛應(yīng)用,藥物日益成為AKI的重要誘因,住院患者AKI中由藥物導(dǎo)致者約占19%～26%[2]。藥物致急性腎損傷(DI-AKI)是指由于藥物使用導(dǎo)致患者出現(xiàn)的AKI,目前依然缺乏統(tǒng)一的定義[3]。DI-AKI臨床表現(xiàn)各異,起病隱匿,易被誤診漏診,根據(jù)一項針對于我國AKI的橫斷面調(diào)查顯示,71.6%的患者在AKI之前或發(fā)生損傷期間曾接觸過腎毒性藥物,而發(fā)達(dá)國家的這一比例為20%～50%[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于AKI的治療手段匱乏,仍缺少確切治療藥物,嚴(yán)重AKI(3級AKI)時腎臟替代療法仍為主要治療手段。有研究表明,腎臟替代治療預(yù)示著更危重的疾病狀態(tài)和更高的死亡風(fēng)險[5]。辨證論治為中醫(yī)藥治療的特點(diǎn),對于防治AKI有其獨(dú)特的優(yōu)勢,隨著中醫(yī)藥的發(fā)展以及對其機(jī)制研究的深入,如何運(yùn)用中醫(yī)藥降低DI-AKI患者腎臟損傷、保護(hù)腎功能,從而延緩?fù)肝鲆约疤岣呋颊呱钯|(zhì)量等均有重大意義,值得深入研究。龔學(xué)忠教授從事中醫(yī)腎病研究近20年,且一直圍繞AKI展開持續(xù)性研究,對治療DI-AKI有其獨(dú)到的經(jīng)驗,總結(jié)了以解毒化瘀為主的治療方法,臨床運(yùn)用經(jīng)驗方辨證施治,臨癥加減,療效頗佳。筆者有幸跟龔學(xué)忠教授學(xué)習(xí),通過臨床跟師以及對導(dǎo)師發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、主持的科研課題等進(jìn)行整理和翻閱,收獲頗豐,現(xiàn)將龔教授治療DI-AKI的學(xué)術(shù)思想總結(jié)整理,以為中醫(yī)治療本病提供臨床用藥經(jīng)驗。

1 率先總結(jié)關(guān)鍵病機(jī):毒為先導(dǎo),毒瘀互結(jié)

祖國醫(yī)學(xué)中并無AKI的對應(yīng)病名及相關(guān)論述,AKI臨床表現(xiàn)與其所處臨床分期密切相關(guān),當(dāng)腎功能嚴(yán)重減退時,患者常有乏力、水腫、惡心嘔吐等癥狀,根據(jù)其臨床表現(xiàn)特點(diǎn),可將其歸屬為中醫(yī)“關(guān)格”“溺毒”等范疇。目前對于DI-AKI的病因病機(jī)并無系統(tǒng)性論述。龔老師根據(jù)其前期研究以及臨床經(jīng)驗,率先總結(jié)其關(guān)鍵病機(jī)為毒為先導(dǎo),毒瘀互結(jié)。

龔學(xué)忠教授師從已故上海市名中醫(yī)鄭平東教授,在繼承其對慢性腎衰竭“虛、濁、毒、瘀”四大病機(jī)的基礎(chǔ)上,結(jié)合DI-AKI的臨床表現(xiàn)特點(diǎn),認(rèn)為本病更須重視“毒”與“瘀”兩大病機(jī)。就致病因素而言,對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的各種因素均可稱之為“毒邪”[6]。就本病而言,藥物的腎毒性即為毒邪,毒不僅是本病的發(fā)病原因,同時與瘀血同為該病的重要病理產(chǎn)物,二者亦是導(dǎo)致本病發(fā)展的重要因素。藥毒侵襲臟腑致肺失宣肅、腎失開闔、脾失運(yùn)化等,水液代謝失調(diào),氣血運(yùn)化失司,機(jī)體代謝產(chǎn)物無法及時排出抑或是病理產(chǎn)物聚集,蘊(yùn)聚過多則轉(zhuǎn)化為毒。水濕等產(chǎn)物壅塞三焦,氣血運(yùn)行不暢,“血滯而不暢”而生瘀;“污穢之血為瘀血”,毒與血搏結(jié)乃污穢之血,亦成瘀?！堆C論》云:“瘀血流注,亦發(fā)脾脹者,乃血瘀變成水之證?！笨梢婐鲅鄷绊懰捍x,從而形成惡性循環(huán)。另一方面,內(nèi)毒聚集,致正氣虧虛,則機(jī)體更易遭藥邪侵襲,如此反復(fù),毒與瘀兩者同時存在,搏結(jié)于體內(nèi),導(dǎo)致“毒瘀互結(jié)”,兩者相互作用,終成兇頑之疾?，F(xiàn)代研究表明,腎臟缺血再灌注是導(dǎo)致AKI發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一[7],龔學(xué)忠教授認(rèn)為腎髓質(zhì)缺血與中醫(yī)學(xué)中“瘀血”的形成類似,屬于血瘀證的范疇[8],也符合瘀這一病機(jī)特點(diǎn)。

2 對中醫(yī)中“毒”的闡發(fā)

龔學(xué)忠教授所言本病病機(jī)之毒,一為藥毒,中醫(yī)學(xué)又常稱為“藥邪”,二為機(jī)體各種代謝產(chǎn)物之毒,即腎功能損傷后機(jī)體產(chǎn)生的各種毒素,兩者相兼為患,相互影響,使治療更為復(fù)雜。

2.1藥毒 龔學(xué)忠教授認(rèn)為除藥物本身的腎毒性之外,藥物的劑量、服用時間以及中西藥物的配伍不當(dāng)?shù)?均會對腎臟產(chǎn)生影響,即“藥毒傷腎”。

2.1.1古人對藥毒的認(rèn)識 古人雖對毒無明確定義,但關(guān)于毒的論述可追溯至《內(nèi)經(jīng)》,《素問》云“當(dāng)今之世,必齊毒藥攻其中”,即以毒藥內(nèi)服治療疾病,認(rèn)為“毒”“藥”并稱,無毒者為“食”,有毒者為“藥”。廣義之毒一指毒與藥涵義相同,即《周禮》所云“聚毒藥以供醫(yī)事”,認(rèn)為所有藥物都稱之為毒;二指藥物四氣五味之偏性,正如張景岳所云:“藥以治病,因毒為能。所謂毒者,以氣味之有偏性?！敝两鹪獣r期,張子和首先提出“藥邪”一詞,認(rèn)為“凡藥有毒也,非止大毒、小毒謂之毒,雖甘草、苦參不可不謂之毒,久服必有偏勝”?？梢?古人對藥物毒性早有一定的認(rèn)識,認(rèn)為藥物在治療疾病的同時也存在一定的毒副作用。

2.1.2藥毒的致病因素 多種藥物本身對腎臟會有不同程度的損傷,早在《五十二病方》中曾有“毒堇、雄黃、烏喙、雷矢、半夏、藜蘆”等有毒草藥的記載。現(xiàn)代研究中,王帆等[9]發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸具有明顯的腎毒性,其毒性機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、糖代謝等途徑相關(guān);Perazella[10]研究表明順鉑、萬古霉素等藥物的固有分子毒性或排泄途徑可導(dǎo)致急性腎小管損傷的發(fā)生。除藥物本身的腎毒性之外,藥物劑量以及服用時間與其毒性也有一定的關(guān)系,正如《素問》所云“衰其大半而止,過者死”?，F(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn),長期大劑量服用澤瀉醇提取物會導(dǎo)致大鼠腎臟間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤,并使腎小管上皮細(xì)胞水腫,引起其形態(tài)學(xué)改變[11]。同時,藥物聯(lián)用也存在一定的風(fēng)險,如配伍不當(dāng),則會產(chǎn)生或增加其藥物毒副作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中的十八反以及十九畏均明確指出某些中藥合用后會產(chǎn)生毒副作用。石膏、滑石等含有金屬離子的中草藥,與喹諾酮類抗生素同用時,易引起含有羰基的螯合物損傷腎臟[12];山茱萸、陳皮等含有有機(jī)酸的中藥,與磺胺類抗生素同用時,不僅降低抗生素的藥效,且減少抗生素的溶解度,對患者腎臟產(chǎn)生嚴(yán)重的損害[13]。

2.2機(jī)體各種代謝產(chǎn)物之毒 腎主水,《素問》云:“腎者,胃之關(guān)也,關(guān)門不利,故聚水而從其類也?！彼幮皞I,腎氣內(nèi)傷,則氣化不利,水液輸散失司,代謝產(chǎn)物聚集抑或是病理產(chǎn)物隨之而生,日久則蘊(yùn)聚成毒?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腎臟亦為人體代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑,藥毒傷腎后腎臟代謝功能減退,使肌酐、尿素、胍類等代謝產(chǎn)物以及毒素不能及時排出而聚集體內(nèi),也符合這一觀點(diǎn)。

3 確立了以“解毒化瘀”為主的中醫(yī)治法

根據(jù)其病因病機(jī)特點(diǎn),龔學(xué)忠教授注重從“毒”與“瘀”論治,確立了以“解毒化瘀”為主的中醫(yī)治法,主張解毒化瘀、補(bǔ)益脾腎。毒為本病發(fā)生的首要因素,故重視解毒,且不僅要解代謝之毒,還要解藥邪之毒,強(qiáng)調(diào)清熱解毒泄?jié)?。大黃為龔老師常用藥物,大黃功善解毒化瘀、通腑瀉濁,《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主下瘀血……蕩滌腸液,推陳致新,通利水谷”?，F(xiàn)代藥理研究也表明,大黃具有改善機(jī)體氮質(zhì)代謝、促進(jìn)毒素排出及保護(hù)腎功能等作用[14]。瘀亦為本病病機(jī)關(guān)鍵,又本病病位主要在腎,腎為水臟主水液代謝,水行不利則濕、痰更易生,故龔老師多選用“血中氣藥”川芎,活血化瘀的同時兼以行氣化濕,且研究表明其有效活性成分四甲基丙嗪能夠改善腎功能及其病理損傷[15]。

龔學(xué)忠教授強(qiáng)調(diào)解毒化瘀應(yīng)中病即止,不可功伐太過,以防損傷正氣,同時攻邪不忘扶正,扶正多以補(bǔ)益脾腎為主。腎主水,為先天之本,脾主運(yùn)化,為后天之本,補(bǔ)益脾腎一方面能夠加強(qiáng)臟腑運(yùn)化功能,以減少機(jī)體代謝之毒,另一方面顧護(hù)正氣,抵御外邪,同時還能增加患者食欲、改善患者營養(yǎng)狀況等。龔老師喜用黃芪、黨參等補(bǔ)中益氣、調(diào)補(bǔ)脾腎?，F(xiàn)代研究表明,黃芪能夠減輕腎臟缺血再灌注時引起的腎臟損傷并能夠促進(jìn)損傷恢復(fù)[16]。黨參中的黨參苷、黨參多糖、氨基酸等成分能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力,同時現(xiàn)代研究也證實,黨參能夠通過抑制炎癥反應(yīng)、抗凋亡信號通路等發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[17]。

4 制定臨床經(jīng)驗方“川黃方”

龔學(xué)忠教授根據(jù)前期臨床研究以及用藥經(jīng)驗,制定了臨床經(jīng)驗方——川黃系列方劑(川黃Ⅰ號方、川黃Ⅱ號方),該系列方均由清熱解毒化瘀藥物制大黃-川芎藥對為君藥。前期研究表明該方能夠有效減輕慢性腎臟病基礎(chǔ)上急性腎損傷以及造影劑、三價砷所致腎損傷[18-20]。如前所述,該系列方以制大黃-川芎藥對為核心,其中制大黃味苦,性寒,功能清熱瀉火、解毒化瘀、通腑瀉濁為君,《藥品化義》謂其“直降下行,走而不守,有斬關(guān)奪門之功”。血中之氣藥川芎味辛,性溫,行氣活血化瘀為臣,《日華子本草》謂其“治一切風(fēng),一切氣……一切血……調(diào)眾脈,破癥結(jié)宿血,養(yǎng)新血”。兩藥相須為用,解毒化瘀之力更甚,且前期研究表明兩藥合用對腎臟具有一定的保護(hù)作用[17]。系列方中的黨參甘平,氣血相連,陰陽互根,取其益氣活血化瘀之功效,與川芎同為臣藥。系列方中的黃連功善燥濕解毒,瀉降有余之濕火;土茯苓“利濕去熱,能入絡(luò),搜剔濕熱之蘊(yùn)毒”,兩者合用使?jié)駸岫緩男”愣?以增強(qiáng)解毒之功,另以二陳為使藥。法半夏味辛,性溫,長于燥濕,主治水濕濁毒內(nèi)蘊(yùn)之證,陳皮味苦、辛,性溫,“其治百病,總?cè)∑淅須庠餄裰Α?兩者共為使藥以揚(yáng)其利濕解毒之長。諸藥合用,共奏解毒化瘀、調(diào)補(bǔ)脾腎之功。

5 驗案舉隅

例1,男,63歲,因“發(fā)現(xiàn)肌酐升高7年余,乏力2 d”于2021年12 月7日至龔學(xué)忠教授處就診?；颊?年前因泡沫尿就診時發(fā)現(xiàn)肌酐升高,自述肌酐控制尚可,近期波動于150～180 μmol/L,近2 d患者自覺腰酸腰痛不適,四肢乏力,小便泡沫多,尿量正常,色黃,無尿頻尿急尿痛,夜尿1次,大便1～2次/d,雙下肢輕度水腫,胃納差,夜寐欠安,舌質(zhì)黯淡苔薄白,脈弦細(xì)。查腎功能:血肌酐530 μmol/L,血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)346 ng/mL,血尿素21.9 mmol/L,血尿酸306.4 μmol/L。既往史:患者高血壓史10年余,近4個月改用氨氯地平貝那普利,血壓控制尚可。中醫(yī)診斷:關(guān)格(脾腎氣虛,毒瘀互結(jié)證);西醫(yī)診斷:慢性腎臟病基礎(chǔ)上AKI,DI-AKI(ACEI類降壓藥貝那普利可能性大)。導(dǎo)師立即囑患者停用風(fēng)險藥物氨氯地平貝那普利,并改為硝苯地平等控制血壓,并予川黃方加減治療。組方:制大黃27 g、川芎9 g、陳皮3 g、黃連3 g、黨參9 g、丹參9 g、紫蘇葉15 g、水蛭3 g、鬼箭羽18 g、杜仲18 g、續(xù)斷18 g、延胡索9 g、蟬蛻3 g、黃芪18 g等,水煎溫服,早晚各1次。同時配合川黃方濃煎中藥灌腸等治療。服用7劑后,患者腰痛腰酸及乏力減輕,大便次數(shù)增多,查體見雙下肢水腫減輕,隨癥加減,繼續(xù)服藥1個月余。2022年1月24日復(fù)查腎功能:血肌酐404 μmol/L,NGAL 190 ng/mL,血尿素20.2 mmol/L,血尿酸334.5 μmol/L,隨訪至今,腎功能正逐步恢復(fù),2022年2月3日查腎功能示血肌酐384 μmol/L。

[按] 患者所服用的氨氯地平貝那普利對腎功能有一定的影響,腎功能不全患者應(yīng)慎用?；颊呓? d腎功能嚴(yán)重衰退,NGAL上升,故診斷為AKI,屬于DI-AKI(ACEI類降壓藥貝那普利可能性大)。根據(jù)其臨床表現(xiàn),診斷病機(jī)為正虛邪實,患者既往慢性腎功能不全,脾腎氣虛,加之藥毒侵襲,致臟腑功能失常,津液不升,濁液不降,氣機(jī)升降失司,而生瘀血、濁毒,脾腎虧虛,濕濁易生,則毒與瘀進(jìn)一步加重。毒邪與瘀血搏結(jié)三焦,從而形成毒瘀互結(jié)之候?；谄⒛I氣虛,毒瘀互結(jié)的病機(jī)認(rèn)識,確立了以補(bǔ)益脾腎,解毒化瘀為主的治法。本方在川黃方的基礎(chǔ)上加之鬼箭羽、水蛭、蟬蛻等化瘀除邪之品,加強(qiáng)機(jī)體代謝之毒的排出?！侗窘?jīng)逢原》云“紫蘇散血脈之邪”,并借其解魚蟹之力以瀉機(jī)體之毒。延胡索、丹參行氣活血,與川芎同用,以增強(qiáng)活血化瘀之力。黃芪入脾、肺二經(jīng),補(bǔ)脾氣,護(hù)肺衛(wèi),加之杜仲、續(xù)斷補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝以扶助正氣。諸藥合用,毒瘀得解,脾腎得補(bǔ),通腑瀉濁,標(biāo)本兼顧,而獲良效。

例2,女,90歲,因“發(fā)現(xiàn)肌酐升高6個月余,加重9 d”于2022年3月8日至龔學(xué)忠教授處就診。既往患者2021年8月24日因突發(fā)眩暈至腦病科就診時,首次發(fā)現(xiàn)肌酐升高,查腎功能:血肌酐148 μmol/L,后定期隨訪,病情尚穩(wěn)定。2022年2月8日患者因腰酸腰痛至骨傷科就診,查腎功能:血肌酐116.0 μmol/L,血尿素10.0 mmol/L,血尿酸316.6 μmol/L,對癥予甘油果糖氯化鈉減輕神經(jīng)根水腫,氟比洛芬止痛等治療,疼痛緩解后出院。2022年3月5日患者因感頭暈乏力等至他院急診就診,查腎功能:血肌酐571.8 μmol/L,血尿素31.49 mmol/L,血尿酸556 μmol/L,因合并呼吸道感染和水腫對癥予頭孢西丁鈉、呋塞米等治療。3 d后自覺全身情況加重至我院復(fù)查示:血肌酐649.0 μmol/L,血尿素31.6 mmol/L,血尿酸505.1 μmol/L,遂至龔學(xué)忠教授處就診并收住院。刻診:患者腰酸腰痛時作,雙下肢水腫,尿量較少,偶有泡沫尿,無尿頻尿急,大便2 d一行,胃納差,夜寐可,舌質(zhì)暗苔薄白,脈弦細(xì)。中醫(yī)診斷:關(guān)格(脾腎氣虛,毒瘀互結(jié)證);西醫(yī)診斷:慢性腎臟病基礎(chǔ)上AKI,DI-AKI(脫水劑甘油果糖、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物氟比洛芬、頭霉素類抗生素頭孢西丁、袢利尿劑呋塞米可能性大)。龔學(xué)忠教授將患者收治入院后,由于患者全身情況差,DI-AKI可能性大,故立即停用所有潛在能導(dǎo)致或加重AKI的藥物(如利尿劑、抗生素、質(zhì)子泵拮抗劑等),在控制血壓、糾正貧血、糾正水鹽電解質(zhì)紊亂等基礎(chǔ)上,予川黃方加減治療。組方:熟大黃27 g、川芎9 g、黨參6 g、六月雪30 g、黃芩9 g、生黃芪18 g、玉米須30 g、豬苓18 g、金銀花18 g、白菊花18 g、積雪草30 g、紫蘇葉9 g等,水煎溫服,早晚各1次。同時配合川黃方濃煎中藥灌腸等治療。每日監(jiān)測尿量,每2～3 d監(jiān)測1次肝腎功能、電解質(zhì)等血生化,患者經(jīng)上述治療后次日即自覺全身癥狀明顯減輕,水腫和乏力減輕,腰痛腰酸好轉(zhuǎn),大便次數(shù)增多,尿量增多。2022年3月22日復(fù)查腎功能:血肌酐262 μmol/L,血尿素12.9 mmol/L,血尿酸354.2 μmol/L。隨訪至今,腎功能持續(xù)恢復(fù)中。

[按] 患者既往肌酐控制尚可,經(jīng)甘油果糖、氟比洛芬等治療后,腎功能極速衰退,甘油果糖、氟比洛芬導(dǎo)致DI-AKI可能性大,后又經(jīng)頭孢西丁、呋塞米等治療后,腎功能再次衰退,頭孢西丁、呋塞米聯(lián)合使用后導(dǎo)致DI-AKI可能性大。患者年逾九旬,正氣虧虛,加之藥毒侵襲,代謝失常,致使毒與瘀蘊(yùn)結(jié)體內(nèi),形成毒瘀互結(jié)之證?；谡撔皩嵉牟C(jī)認(rèn)識,以及患者臨床表現(xiàn)等,龔學(xué)忠教授予川黃方加減,熟大黃-川芎藥對解毒祛瘀,增入黃芩、白菊花、金銀花、紫蘇葉、積雪草清熱解毒化瘀,豬苓、玉米須利水除濕,以排出機(jī)體聚集之毒;茯苓健脾滲濕,利水而不傷正。氣血相連,故選用黨參、黃芪補(bǔ)脾,當(dāng)歸補(bǔ)血。白術(shù)甘苦溫,為補(bǔ)氣健脾第一要藥,與黃芪同用益氣健脾之力更甚,以后天養(yǎng)先天,增強(qiáng)腎氣。諸藥合用,使邪祛而正不傷。

6 小 結(jié)

龔學(xué)忠教授強(qiáng)調(diào),臨床使用藥物時須密切關(guān)注患者腎臟功能,如有異常及時防治;對于已有基礎(chǔ)疾病的高風(fēng)險患者,應(yīng)充分評估其暴露于腎毒性藥物或診斷、治療性操作的必要性,必須使用腎毒性藥物時,應(yīng)注意掌握其劑型、劑量、用法等,并密切監(jiān)測腎功能;同時對于腎功能異常的患者,在臨床使用藥物時,須注意藥物毒副作用,避免腎臟損傷進(jìn)一步加重,甚至引起AKI的發(fā)生。龔學(xué)忠教授根據(jù)DI-AKI的臨床特點(diǎn),視患者體質(zhì)情況以及病情輕重酌情用藥,在解毒化瘀的治法上靈活變通,有所偏重以發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治之優(yōu)勢,臨床取得良好療效,其學(xué)術(shù)思想和臨證經(jīng)驗值得進(jìn)一步學(xué)習(xí)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。