朱仔丹 惠開元 王 梅 胡晨曦 劉 毅 蔣曉東

（1 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000；2 灌南縣第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 連云港 222500；3 連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222000；4 連云港市第一人民醫(yī)院病理科，江蘇 連云港 222000；5 連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 連云港 222000）

近年來，肺癌是我國(guó)腫瘤患者死亡的主要原因[1-3]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)80%以上[4]。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在肺癌特別是在NSCLC中扮演重要角色[5]。EGFR突變主要表現(xiàn)為編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的18-21外顯子的點(diǎn)突變、缺失、插入突變等[6-7]。常見的19外顯子缺失、21外顯子L858R突變占EGFR突變的80%～90%，稱為經(jīng)典突變或敏感突變[8]。而其他類型的突變，如18外顯子G719X、20外顯子插入、20外顯子S768I、21外顯子L861Q以及復(fù)合突變等，占EGFR突變的10%～15%，稱為罕見突變或少見突變[9-10]。復(fù)合突變定義為至少包含1個(gè)以上罕見突變的突變組合。多項(xiàng)研究表明，經(jīng)典突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療是酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）[11-12]。而罕見突變因其低發(fā)病率和既往檢測(cè)方法的落后，這類患者的個(gè)體化治療并未得到人們的關(guān)注。然而，已有研究證實(shí)罕見突變與NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)[13]。下一代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）和液體活檢等檢測(cè)技術(shù)的迅速發(fā)展使罕見突變能夠被更靈敏地識(shí)別[14]。但與經(jīng)典突變相比，臨床對(duì)罕見突變的特點(diǎn)知之甚少，缺乏這些突變的臨床數(shù)據(jù)，缺乏有效的治療策略。隨著肺癌發(fā)病率提高以及耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，罕見突變患者的治療越來越受到人們的關(guān)注，為了更好地了解EGFR罕見突變患者的臨床療效，開展了本次研究，具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 方法 在連云港市第一人民醫(yī)院收集所有經(jīng)EGFR基因檢測(cè)患者的突變類型，共2 113例，因T790M為耐藥突變，收集過程中無法區(qū)分患者是原發(fā)耐藥還是使用TKI治療后出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，此研究中單一突變將T790M排除。在排除重復(fù)項(xiàng)及T790M突變后，共納入1 790例。其中陰性病例1 019例，陽性病例771例，再將陽性病例按照經(jīng)典突變、罕見突變分組，經(jīng)典突變690例，罕見突變81例，罕見突變中單一罕見突變60例，復(fù)合罕見突變21例。從電子病歷系統(tǒng)中收集所有突變患者的性別、年齡、吸煙史、病理、分期等臨床病理資料。通過在病歷系統(tǒng)中或電話隨訪收集罕見突變患者的治療方法。并收集患者治療前及治療過程中相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料。本研究經(jīng)連云港市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，按照《赫爾辛基宣言》的倫理原則進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC患者，并已經(jīng)完成了EGFR檢測(cè)；患者按照療程規(guī)律接受治療；根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1版），患者至少有1處影像學(xué)可測(cè)量病灶；患者具有完整的臨床資料，且生存期≥3個(gè)月。

1.2 觀察指標(biāo) 分析罕見突變發(fā)病率以及不同罕見突變構(gòu)成比，罕見突變臨床病理特征，不同治療方法及不同突變類型對(duì)患者治療的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。用描述性統(tǒng)計(jì)估計(jì)罕見突變頻率。連續(xù)變量對(duì)比使用t檢驗(yàn)，分類變量（性別、年齡、吸煙史、病理類型、分期）應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)＜5時(shí)用Fisher精確檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法來估算患者接受治療后進(jìn)展時(shí)間，得出PFS。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1EGFR罕見突變與臨床相關(guān)性分析 經(jīng)χ2檢驗(yàn)分析EGFR罕見突變與臨床相關(guān)性，性別、年齡分段、病理及分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），吸煙史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 總的罕見突變一線化療及一線靶向治療后PFS 總的罕見突變患者中，接受一線化療ORR和DCR均高于一線靶向治療，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。接受一線化療的mPFS長(zhǎng)于接受一線靶向治療的患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖1。

圖1 總的罕見突變一線化療及一線靶向治療后PFS

2.3 單一罕見突變一線化療及一線靶向治療后PFS 單一罕見突變患者中，接受一線化療與靶向治療的ORR、DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），mPFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 單一罕見突變一線化療及一線靶向治療后PFS

2.4 單一罕見突變和復(fù)合突變一線靶向治療后PFS 單一罕見突變患者和復(fù)合突變患者接受一線靶向治療的ORR、DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），mPFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖3。

圖3 單一罕見突變和復(fù)合突變一線靶向治療后PFS

3 討論

在771例EGFR突變NSCLC患者中，81例患者發(fā)生了罕見突變，突變發(fā)生率與既往研究報(bào)道的罕見突變患病率在1.0%～18.2%一致[9]。因本研究中大部分患者是通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法進(jìn)行EGFR檢測(cè)，然而，PCR檢測(cè)方法具有局限性，相比NGS可能無法檢測(cè)到更多罕見突變類型，因此會(huì)導(dǎo)致罕見突變發(fā)病率較低。本研究中單一罕見突變患者接受一線化療對(duì)比一線TKIS治療可以獲得更長(zhǎng)的mPFS。本研究中一線EGFR-TKIs治療總罕見突變患者的ORR和mPFS分別為20%和5.2個(gè)月，但mPFS相比較短，這可能與本研究中未將20ins排除在外有關(guān)。在Baek等[15]的研究中復(fù)雜突變中經(jīng)典和罕見突變組合接受TKIs治療后的mPFS為7.4個(gè)月，罕見和罕見突變組合的中mPFS為5.1個(gè)月，而本研究中復(fù)雜突變接受TKIs治療后的mPFS為12.4個(gè)月，考慮可能與本研究中未將復(fù)雜突變分組比較及樣本量少有關(guān)。

綜上所述，在EGFR突變患者中罕見突變的發(fā)生可能與吸煙有關(guān)，單一罕見突變患者中對(duì)比一線化療與靶向治療，化療可獲得更長(zhǎng)的PFS。復(fù)合突變患者及單一突變患者分別接受一線靶向治療后，復(fù)合突變可獲得更長(zhǎng)的PFS。未來需要更大的樣本量將一、二、三代TKIs分別與化療療效對(duì)比分析，以及將不同罕見突變亞型進(jìn)行分組療效分析，旨在為這類患者尋求更合適的治療方法。