張宇，董麗霞

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300052）

肺栓塞為各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥（PTE）、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓等，其中PTE 占比最多，其血栓通常來(lái)源于下肢深靜脈（DVT）[1-2]。由于病因復(fù)雜及癥狀的非特異性，肺栓塞漏診及誤診率高，可能會(huì)使診治延誤甚至導(dǎo)致死亡。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，不是所有患者的血栓都能完全溶解。有研究表明，在診斷后6 個(gè)月超過(guò)50%的肺栓塞患者仍然存在充盈缺損[3]。殘余肺血管阻塞（RPVO）是指靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者經(jīng)至少3 個(gè)月抗凝治療后，其體內(nèi)不能被自身纖溶機(jī)制完全溶解且發(fā)生部分纖維化或機(jī)化的血栓[4]。長(zhǎng)期存在RPVO 會(huì)使體力活動(dòng)耐受程度降低，生活質(zhì)量下降，整體預(yù)后惡化，還會(huì)導(dǎo)致肺栓塞復(fù)發(fā)[5]。RPVO 最嚴(yán)重的后遺癥為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）。CTEPH 是指不完全溶解的血栓在肺血管樹(shù)中機(jī)化，使肺動(dòng)脈管腔變窄甚至堵塞，致使肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性升高的一組疾病，若右心后負(fù)荷不斷增加，最終會(huì)進(jìn)展為右心功能衰竭導(dǎo)致死亡[6]。有學(xué)者認(rèn)為許多細(xì)胞和分子途徑與血栓消退不良有關(guān)，如纖維蛋白原的異常遺傳變異、血管生成過(guò)程的損害和新鮮血栓的細(xì)菌感染等。盡管關(guān)于RPVO 的關(guān)注度在不斷提高，但診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療策略尚不明確。進(jìn)一步探討RPVO 的相關(guān)問(wèn)題，盡早識(shí)別形成RPVO 的危險(xiǎn)因素，對(duì)于改善此類患者預(yù)后，實(shí)現(xiàn)肺栓塞的優(yōu)化管理具有一定的必要性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 依據(jù)圖1 流程圖，連續(xù)收集2020 年1 月—2022 年7 月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院符合2018 年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》急性肺栓塞（APE）診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在至少3 個(gè)月抗栓治療后來(lái)院復(fù)查的95 例患者的臨床資料。通過(guò)病案統(tǒng)計(jì)科病歷調(diào)閱、電子病歷綜合查詢、電話回訪等方法收集受試對(duì)象的資料。

圖1 受試者入選流程圖Fig 1 Flow chart of subjects inclusion

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過(guò)CT 肺動(dòng)脈造影（CTPA）、核素肺灌注顯像或肺動(dòng)脈造影確診且符合最新《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》APE 診斷依據(jù)。（2）年齡范圍為18 歲及以上。（3）完成至少3 個(gè)月抗栓治療。（4）研究所需數(shù)據(jù)資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診后3 個(gè)月內(nèi)復(fù)查且后期失訪。（2）單獨(dú)使用核素肺灌注顯像復(fù)查。（3）復(fù)發(fā)性肺栓塞。（4）未來(lái)院復(fù)查的患者。（5）重要資料缺失患者。（6）自行停用或增減藥物劑量的患者。

1.2 研究指標(biāo) （1）一般資料：性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病[高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、腦血管病、活動(dòng)性惡性腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）、風(fēng)濕免疫病、血液系統(tǒng)疾病、高脂血癥、甲狀腺功能異常、腎病綜合征、頸腰椎間盤突出、易栓癥、VTE 病史、靜脈曲張]、特發(fā)性肺栓塞、癥狀與診斷間隔時(shí)間（＜7 d、≥7 d）。（2）首發(fā)癥狀：呼吸困難、胸痛、暈厥、咯血、心悸、乏力、出汗、咳嗽、發(fā)熱、下肢脹痛。（3）危險(xiǎn)分層及簡(jiǎn)化版肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（sPESI）：危險(xiǎn)分層參考《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》分為低危、中危（中低危、中高危）、高危；sPESI 評(píng)分為0 分和≥1 分。（4）輔助檢查：下肢靜脈超聲（是否合并DVT）、超聲心動(dòng)、CTPA、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、腦鈉肽（BNP）、血?dú)夥治?、血?xì)胞分析、肝腎功能、血脂、凝血功能、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，連續(xù)變量行正態(tài)分布檢驗(yàn)，若服從對(duì)稱或近似對(duì)稱分布，采用“”表示，兩組間進(jìn)行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；如果顯示該變量值為嚴(yán)重偏態(tài)分布則采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）即“M（IQR）或者M(jìn)（P25，P75）”表示，采用兩樣本秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；用數(shù)量和占比表示定性資料，運(yùn)用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法進(jìn)行兩組率的比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行多因素Logistic 回歸分析探討與疾病發(fā)生相關(guān)的易感因素。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和首發(fā)癥狀、危險(xiǎn)分層及sPESI 評(píng)分的比較 納入的95 例患者中，殘余血栓組36 例（37.9%），非殘余血栓組59 例（62.1%）；兩組一般資料和首發(fā)癥狀的比較中，性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、首發(fā)癥狀、危險(xiǎn)分層及sPESI 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；殘余血栓組特發(fā)性肺栓塞和癥狀與診斷間隔時(shí)間≥7 d 比例高于非殘余血栓組（P＜0.05），見(jiàn)表1、2、3。

表2 危險(xiǎn)分層比較[n（%）]Tab 2 Comparison of risk stratification[n（%）]

表3 sPESI 評(píng)分比較[n（%）]Tab 3 Comparison of sPESI[n（%）]

2.2 輔助檢查的比較 殘余血栓組右心室擴(kuò)張比例、中央型血栓比例、乳酸（Lac）水平、纖維蛋白原（FIB）水平均高于非殘余血栓組（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 輔助檢查的比較[n（%）]Tab 4 Comparison of auxiliary tests[n（%）]

2.3 多因素非條件Logistic 回歸分析 如表5 所示：納入特發(fā)性肺栓塞、癥狀與診斷間隔時(shí)間、右心室擴(kuò)張、中央型血栓、Lac、FIB 構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癥狀與診斷間隔時(shí)間越長(zhǎng)、Lac水平越高、FIB 數(shù)值越大，RPVO 形成的風(fēng)險(xiǎn)將增加。

3 討論

肺栓塞是一種潛在的致命疾病，在美國(guó)每年有超過(guò)10 萬(wàn)人因其死亡，平均發(fā)病率約為0.1%[9]。在栓塞事件中幸存的部分患者若遺留RPVO 會(huì)面臨著潛在的長(zhǎng)期并發(fā)癥，如肺栓塞后綜合征、復(fù)發(fā)及死亡，其對(duì)機(jī)體的影響程度與充盈缺損程度成正比。本次回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有37%的患者經(jīng)至少3 個(gè)月的抗栓治療后復(fù)查CTPA 有持續(xù)性的充盈缺損，特發(fā)性肺栓塞、癥狀與診斷間隔時(shí)間、右心室擴(kuò)張、中央型血栓、Lac 及FIB 水平與RPVO 形成相關(guān)，其中癥狀與診斷間隔時(shí)間、Lac 及FIB 為RPVO 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。

Sanchez 等[10]對(duì)254 例患者行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)癥狀和肺栓塞診斷間隔時(shí)間較長(zhǎng)是持續(xù)充盈缺損、血栓消退減慢的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在血栓形成過(guò)程中，起初血小板黏附是可逆的，可被血流沖散。但隨著內(nèi)外源凝血途徑啟動(dòng)，凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，與受損內(nèi)膜處基質(zhì)中的纖維連接蛋白結(jié)合，血小板便牢牢固定于受損血管內(nèi)膜表面，成為富含膠原蛋白的纖維瘢痕。抗栓時(shí)間啟動(dòng)延遲不利于血栓消退，與本研究得出結(jié)論一致，提示臨床醫(yī)生應(yīng)提高診斷效率，及時(shí)準(zhǔn)確的識(shí)別肺栓塞患者。纖維蛋白形成與溶解失衡與RPVO形成有關(guān)。纖維蛋白原作為其溶解產(chǎn)物，在凝血系統(tǒng)眾多凝血因子中含量居于首位，血栓溶解的快慢和程度與其溶解能力密切相關(guān)。有研究表明，纖維蛋白原特定位點(diǎn)被修飾會(huì)對(duì)纖溶酶產(chǎn)生明顯溶解抵抗，表現(xiàn)為纖溶酶切割位點(diǎn)匹配過(guò)程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致纖維蛋白多肽鏈切割速度減慢，如γ-Asn-52位點(diǎn)經(jīng)唾液酸去糖基化，不利于血栓溶解。還有研究表明，殘余血管梗阻程度＞10%的患者存在纖維蛋白裂解時(shí)間明顯延長(zhǎng)和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）含量增加。FIB 單唾液酸化去除或比例增高也與RPVO 形成有關(guān)。帶負(fù)電荷的唾液酸參與FIB形成，其產(chǎn)生的靜電效應(yīng)對(duì)纖維蛋白聚合物的聚合和分辨有一定的作用，若實(shí)驗(yàn)性的去除唾液酸會(huì)形成結(jié)構(gòu)紊亂的纖維蛋白聚合物，過(guò)多的FIB β 鏈和γ 鏈唾液酸化也會(huì)形成結(jié)構(gòu)紊亂的纖維蛋白凝塊，表現(xiàn)出對(duì)纖溶酶的強(qiáng)耐受力，進(jìn)而導(dǎo)致血栓溶解受阻[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性期FIB 水平與RPVO 呈正相關(guān)（OR=2.005），與有些學(xué)者觀點(diǎn)一致，因此應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類患者，綜合評(píng)估是否采用強(qiáng)化治療。乳酸作為厭氧代謝的產(chǎn)物，是公認(rèn)的組織缺氧指標(biāo)，可用于危重患者的危險(xiǎn)分層，為復(fù)蘇的潛在終點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)血乳酸水平與RPVO 相關(guān)。已有研究證實(shí)，血漿乳酸水平與中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）介導(dǎo)的纖維蛋白凝塊特性改變相關(guān)，NETs 可以增強(qiáng)血栓形成[12]。NET 是中性粒細(xì)胞響應(yīng)不同刺激而釋放的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[13]。一些研究表明，NETs 可以激活血小板并為紅細(xì)胞和促凝血蛋白提供支架，使纖維蛋白凝塊具有更高的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)凝塊裂解時(shí)間，不利于血栓溶解[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，乳酸水平越高越促進(jìn)RPVO 形成（OR=3.695），這可能與血栓阻塞導(dǎo)致缺血缺氧，乳酸升高進(jìn)而通過(guò)上述各種機(jī)制導(dǎo)致血栓溶解減弱有關(guān)。

本研究不足之處在于部分患者于急診就診后出院，疾病重視程度不高，復(fù)診率低，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，統(tǒng)計(jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)分層高危組、sPESI≥1 分患者殘余血栓組占比高于非殘余血栓組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)論與部分文獻(xiàn)不完全相同，需要多中心前瞻性研究加以驗(yàn)證支持。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，RPVO 作為肺栓塞復(fù)發(fā)及CTEPH 形成的重要一環(huán)，雖然其遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生概率不高，但一旦出現(xiàn)，對(duì)于長(zhǎng)期生活的不利影響將很難消退。綜上所述，對(duì)于具有上述危險(xiǎn)因素的高危人群，應(yīng)提高警惕，加強(qiáng)隨訪，制定個(gè)體化抗栓方案，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。