李芳芳，李崇巍，鄭榮秀

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052；2.天津市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，天津 300134）

IgA 血管炎既往稱為過敏性紫癜，是兒童期最為常見的以小血管受累為主的原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎。其組織病理學(xué)為IgA 介導(dǎo)的白細(xì)胞碎裂性血管炎，以非血小板減少性紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛及腎臟受累等為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)肺和神經(jīng)系統(tǒng)損害[1]。神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率為2%[2]。IgA 血管炎神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，癥狀輕重不一。現(xiàn)將天津市兒童醫(yī)院2016 年1 月至2022 年1 月收治的34例IgA 血管炎合并明確神經(jīng)系統(tǒng)損害患兒的病例資料總結(jié)如下，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016 年1 月至2022 年1 月天津市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的IgA 血管炎患兒1 879 例，其中合并神經(jīng)系統(tǒng)損害34 例。所有患兒均具備典型紫癜樣皮疹，診斷符合2010 年EULAR－PRINTO－PRES 共同修訂的IgA 血管炎診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[3]：在非血小板減少性可觸及紫癜或瘀斑的基礎(chǔ)上，有以下4 個(gè)特征之一：（1）腹痛。（2）關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛。（3）腎臟受累［血尿和（或）蛋白尿］。（4）組織學(xué)上以IgA 沉積為主的白細(xì)胞破壞性血管炎或增生性腎小球腎炎。34 例合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的IgA 血管炎患兒均有明確神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及相關(guān)陽性實(shí)驗(yàn)室檢查。

將34 例伴隨神經(jīng)系統(tǒng)損害的IgA 血管炎患兒設(shè)為神經(jīng)系統(tǒng)損害組，隨機(jī)數(shù)字表法抽取同期非神經(jīng)系統(tǒng)損害病例72 例設(shè)為非神經(jīng)系統(tǒng)損害組，對兩組資料進(jìn)行回顧性分析并對比。

1.2 方法 所有患兒均檢測腹部B 超、尿常規(guī)、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿微量白蛋白，測定血Ig 水平及便鈣衛(wèi)蛋白。神經(jīng)系統(tǒng)損害組根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，分別行腦電圖、頭顱CT、頭顱MRI、腦脊液、肌電圖及神經(jīng)電生理等檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究中神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率為1.8%（34/1 879）。神經(jīng)系統(tǒng)損害組男19 例，女15例，男女比例為1.3∶1，年齡2～15 歲，中位數(shù)年齡為7歲；非神經(jīng)系統(tǒng)損害組男40 例，女32 例，男女比例為1.25∶1，年齡3～15 歲，中位數(shù)年齡為7 歲，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)損害組和非神經(jīng)系統(tǒng)損害組在消化道癥狀、消化道出血及皮疹出現(xiàn)在非典型部位方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05)，軟組織腫脹及腎損害方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見表1。

表1 神經(jīng)系統(tǒng)損害組與非神經(jīng)系統(tǒng)損害組患兒一般資料、臨床特征比較[M（P25，P75），n（%）]Tab 1 Comparison of general information and clinical characteristics in children between the neurological damage group and the non-neurological damage group[M（P25，P75），n（%）]

神經(jīng)系統(tǒng)損害組中22 例出現(xiàn)頭暈、頭痛；15 例出現(xiàn)肌力輕度下降，其中1 例伴腱反射減弱及心率明顯增快；2 例抽搐，均為多次發(fā)作，且1 例為癲癇持續(xù)狀態(tài)；2 例出現(xiàn)暈厥；1 例出現(xiàn)眩暈、復(fù)視、眼球震顫；1 例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。

2.3 輔助檢查 神經(jīng)系統(tǒng)損害組和非神經(jīng)系統(tǒng)損害組相關(guān)化驗(yàn)檢查，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05)，見表2。

表2 神經(jīng)系統(tǒng)損害組與非神經(jīng)系統(tǒng)損害組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較[M（P25，P75），n（%）]Tab 2 Comparison of laboratory examination indicators between the neurological damage group and the non-neurological damage group[M（P25，P75），n（%）]

此外，神經(jīng)系統(tǒng)損害組22 例行腦電圖檢查，其中16 例顯示清醒腦電圖出現(xiàn)背景慢波；8 例行頭部CT 檢查，其中2 例顯示低密度病灶；17 例行MRI檢查，其中6 例提示腦實(shí)質(zhì)區(qū)缺血性改變，1 例劇烈頭痛者顯示靜脈竇血栓（該患兒抗心磷脂抗體陰性，蛋白S 活性降低），2 例抽搐者提示為大腦后部可逆性腦病綜合征（PRES）（圖1），1 例運(yùn)動(dòng)障礙患兒發(fā)現(xiàn)脊髓區(qū)的長T2 信號(hào)影；僅2 例患兒行腰穿腦脊液檢查，未見明顯異常；15 例肌力下降患兒神經(jīng)電生理檢查均顯示周圍神經(jīng)損害，1 例復(fù)視患兒視覺誘發(fā)電位顯示視神經(jīng)通路異常。

圖1 患者頭MRI（PRES）結(jié)果Fig 1 Result of head MRI（PRES）in patient

2.4 治療 神經(jīng)系統(tǒng)損害組均接受了糖皮質(zhì)激素治療，15 例僅常規(guī)劑量激素治療后好轉(zhuǎn)，19 例均采用了強(qiáng)化治療，大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療8 例，使用環(huán)磷酰胺15 例，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白治療10 例，其中7 例采用甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，5 例應(yīng)用甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺及丙種球蛋白治療。針對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均給予對癥支持治療，抽搐者予以止痙及降顱壓，血栓患兒應(yīng)用肝素鈣及華法林抗凝治療，1 例表現(xiàn)為格林-巴利綜合征的患兒予丙種球蛋白沖擊治療好轉(zhuǎn)，34 例患兒均給予營養(yǎng)神經(jīng)支持治療。非神經(jīng)系統(tǒng)損害組中僅3 例應(yīng)用甲強(qiáng)龍沖擊治療，2 例應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療,其中1 例應(yīng)用了甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，其余68 例僅予常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)。

2.5 轉(zhuǎn)歸 兩組患兒出院時(shí)病情均好轉(zhuǎn)，出院后隨訪6 個(gè)月均未遺留后遺癥。

3 討論

IgA 血管炎是兒童期最為常見的系統(tǒng)性小血管炎，既往認(rèn)為很少累及神經(jīng)系統(tǒng)，本研究發(fā)現(xiàn)IgA血管炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率為1.8%，與既往報(bào)告的神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率（2%）[2]相符，國外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為0.65%～8.00%[4]。神經(jīng)系統(tǒng)損害常發(fā)生在病情嚴(yán)重的IgA 血管炎患兒中，其與消化系統(tǒng)癥狀關(guān)系密切，部分文獻(xiàn)報(bào)道亦常出現(xiàn)在腎損害患兒中[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)損害容易出現(xiàn)在合并消化道癥狀尤其是出現(xiàn)消化道出血的IgA 血管炎患兒中，其次易發(fā)生在皮疹出現(xiàn)在非典型部位的IgA 血管炎患兒中，與軟組織腫脹無相關(guān)性，且實(shí)驗(yàn)室檢查并無特異性。與既往研究結(jié)果不同的是，本研究未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害與腎損害存在明確相關(guān)性，分析原因?yàn)镮gA 血管炎腎損害發(fā)生均較急性期癥狀滯后，患兒前期因嚴(yán)重消化道癥狀強(qiáng)化治療可能減少了腎損害的發(fā)生。

IgA 血管炎相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)多種多樣，癥狀輕重不一，輕微的癥狀容易被忽略，以頭暈、頭痛最為常見，外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致肌力輕度下降出現(xiàn)頻率較高，本研究僅統(tǒng)計(jì)了明確神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患兒，部分患兒因僅有輕微頭痛或精神行為改變，未做進(jìn)一步檢查所以未納入研究。IgA 血管炎可并發(fā)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為抽搐、視覺障礙、劇烈頭疼、運(yùn)動(dòng)障礙和眼球震顫等。本研究發(fā)現(xiàn)2 例患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作，結(jié)合頭顱MRI 檢查考慮大腦后部可逆性腦病綜合征。PRES 是一種臨床放射學(xué)綜合征，其特征是發(fā)生頭痛、視覺功能障礙、癲癇發(fā)作和意識(shí)改變，頭顱MRI 檢查常表現(xiàn)為雙側(cè)頂枕葉皮層及皮層下多發(fā)斑片狀異常信號(hào)影，通常表現(xiàn)為病變區(qū)域長T1 長T2 信號(hào)，F(xiàn)LAIR 呈高信號(hào)。IgA血管炎合并PRES 的誘因可能包括：免疫抑制劑、高血壓、細(xì)胞毒藥物、腎功能不全或IgA 血管炎高度活動(dòng)期[7]。PRES 甚至可作為IgA 血管炎的首發(fā)癥狀出現(xiàn)[8]。本研究中2 例病例無相關(guān)誘因，考慮為疾病本身活動(dòng)度高所致，IgA 沉積于腦血管，導(dǎo)致血-腦屏障破壞和調(diào)節(jié)功能喪失，可引發(fā)PRES[9]。靜脈竇血栓形成是IgA 血管炎的罕見并發(fā)癥[10]，突發(fā)性頭痛是其最常見的癥狀，也可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和失明，矢狀竇是最常見的血栓形成部位，與該部位管腔壁厚不規(guī)則、血流速度緩慢有關(guān)，糖皮質(zhì)激素和抗凝藥物的聯(lián)合治療可有效快速緩解臨床癥狀[11]。有研究表明，IgA 血管炎患兒和正常兒童相比，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，推測IgA 血管炎出現(xiàn)血栓可能與抗磷脂抗體綜合征相關(guān)[12-13]。既往文獻(xiàn)報(bào)道IgA 血管炎外周神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率低，以單神經(jīng)病為主，少數(shù)出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病[4,12]。本研究中觀察到周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率為44.1%，34 例患者中有14 例神經(jīng)電生理檢測為單發(fā)神經(jīng)病變或多發(fā)單神經(jīng)病變，僅1 例符合格林-巴利綜合征樣表現(xiàn)，IgA 免疫復(fù)合物可在神經(jīng)纖維處沉積并造成神經(jīng)損傷，誘發(fā)脫髓鞘病變引起格林-巴利綜合征[12]。此外，需要關(guān)注的是維生素B12 缺乏亦可引起周圍神經(jīng)損傷[14]，本研究中部分患兒因嚴(yán)重消化道癥狀禁食時(shí)間較長，B 族維生素?cái)z入不足，神經(jīng)電生理異常需考慮此相關(guān)因素。

IgA 血管炎并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制與IgA免疫復(fù)合物沉積在顱內(nèi)血管有關(guān)，可引起腦血管炎，導(dǎo)致水腫、缺血、梗死、出血。腦血管炎的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學(xué)的提示，MRI 在檢測早期病變方面優(yōu)于CT，其最常出現(xiàn)枕葉和后頂葉區(qū)皮層及皮層下異常信號(hào)影[12]。本研究結(jié)果與之相符，額葉、顳葉和小腦受累少見，推測后循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)特征可能有利于IgA 優(yōu)先沉積在這些血管中[4]。腦脊液通常是正?；蚍茄装Y性的，其主要目的是排除其他病因。腦電圖及神經(jīng)電生理檢查陽性率高，且為無創(chuàng)性檢查，簡便易行，是頭痛或肌力下降的患兒首選。

關(guān)于IgA 血管炎合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療，輕癥僅予對癥治療均可好轉(zhuǎn)。而存在嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者，常與原發(fā)病活動(dòng)相關(guān)，需加強(qiáng)原發(fā)病的治療，糖皮質(zhì)激素是首選用藥，部分嚴(yán)重患兒可應(yīng)用大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療，難治性病例可使用環(huán)磷酰胺、丙種球蛋白、霉酚酸酯、環(huán)孢素A 等作為補(bǔ)充治療，血漿置換亦可作為治療重癥病例的有效措施[15]。本研究中A組的難治性病例采用聯(lián)合治療均病情好轉(zhuǎn)。對于在PRES 患兒中是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療尚存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用會(huì)加重病情，推薦應(yīng)用丙種球蛋白[7]。但亦有研究顯示，激素在減輕血管內(nèi)皮損傷和恢復(fù)血-腦屏障的通透性方面發(fā)揮有效作用[16]。本研究中兩例PRES 患兒1 例應(yīng)用了甲強(qiáng)龍沖擊治療，獲得良好預(yù)后。外周神經(jīng)損害多數(shù)癥狀較輕，1 例格林-巴利綜合征患兒對于丙種球蛋白反應(yīng)良好，其余輕度肌力下降患兒予營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

總之，IgA 血管炎合并神經(jīng)系統(tǒng)損害相對少見，臨床以頭暈、頭痛和肌力輕度下降最為常見，也可出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如PRES、靜脈竇血栓、復(fù)視、格林-巴利綜合征樣表現(xiàn)等，神經(jīng)系統(tǒng)損害常發(fā)生在合并消化系統(tǒng)癥狀尤其是合并消化道出血的患兒中，其次易發(fā)生在皮疹出現(xiàn)在非典型部位的患兒中，多與疾病本身高活動(dòng)度相關(guān)，治療除予對癥治療外，常需加強(qiáng)原發(fā)病的治療。