馬妍

（天津市兒童醫(yī)院（天津大學(xué)兒童醫(yī)院）心臟內(nèi)科，天津 300314）

兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速（CPVT）是由情緒或運(yùn)動應(yīng)激所致室性心律失常的致命性離子通道病，是導(dǎo)致許多心臟形態(tài)正常、QT 間期正常的兒童和青少年猝死的原因之一。近年來，隨著對該疾病分子遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制、治療等方面的逐步認(rèn)識，對該病的理解也在不斷深入，本文報道了天津市兒童醫(yī)院診斷的1 例CPVT 患者，以期增加臨床醫(yī)師對CPVT 的認(rèn)識，積累診斷及治療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者，男性，7 歲，主因間斷“抽搐”、意識障礙、心肺復(fù)蘇術(shù)后2.5 h 入院?；純喝朐呵?.5 h 玩耍跑步后突然訴頭暈，伴嘔吐1 次，隨即出現(xiàn)“抽搐”，表現(xiàn)為意識喪失，面色蒼白，雙眼上吊，口唇青紫，四肢強(qiáng)直微抖，持續(xù)時間不詳，抽后意識不清，送院途中患兒面色蒼白加重，到達(dá)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時患兒呼吸心跳停止，雙側(cè)瞳孔散大固定，大動脈搏動消失，心電監(jiān)護(hù)示“室顫、交替出現(xiàn)等電位線”，立即給予心外按壓、氣管插管、除顫，“1:10 000 腎上腺素”靜脈推注等搶救措施，予電除顫3 次，瞳孔回縮，心電監(jiān)護(hù)下示“窄QRS 心動過速，頻率150 次/min”，由120 救護(hù)車轉(zhuǎn)送至本院，來院途中間斷“抽搐”6～7 次，形式同前，每次持續(xù)數(shù)秒，發(fā)作間期意識持續(xù)未恢復(fù)。既往史：近2 年反復(fù)出現(xiàn)“抽搐”，均為劇烈運(yùn)動后出現(xiàn)，抽搐前伴頭暈，發(fā)作時口唇發(fā)紺，四肢強(qiáng)直，持續(xù)30 s 至1 min 自行緩解，最短間隔1 個月，最長間隔6 個月反復(fù)發(fā)作，曾于外院就診行頭CT、腦電圖及超聲心動未見異常。母孕史：孕36+3周順產(chǎn)，生后可疑窒息史，刺激呼吸后緩解，個人發(fā)育史未見異常。入院時查體：發(fā)育正常，Glasgow 評分6 分（睜眼2 分、言語1 分、運(yùn)動3 分），氣管插管使用呼吸機(jī)時口唇無發(fā)紺，可見不規(guī)則自主呼吸，面色蒼白，雙側(cè)瞳孔等大等圓，d=2 mm，光反射存在，雙肺可聞及少許痰鳴音，心音低鈍，心律不齊，心率160次/min，腹軟，四肢肌張力稍高，雙側(cè)巴氏征陰性，脈搏弱，末梢濕冷。輔助檢查：血?dú)夥治觯▌用}）：pH 7.33，PO2：55 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PCO233 mmHg，堿剩余-7.7 mmol/L。血常規(guī)：血紅蛋白125 g/L，白細(xì)胞15.59×109/L，中性粒細(xì)胞87%，淋巴細(xì)胞8%，單核細(xì)胞5%，血小板315×109/L，C 反應(yīng)蛋白<8 mg/L。電解質(zhì)：鈉142 mmol/L，鉀3.7 mmol/L，鈣2.2 mmol/L，血糖17 mmol/L，尿素氮9.4 mmol/L，血肌酐101.4 μmol/L。床旁超聲心動示：左室擴(kuò)大，左心室收縮功能減低，二、三尖瓣反流（輕度），下腔靜脈略擴(kuò)張，短軸縮短率14%，射血分?jǐn)?shù)29%。心電圖示：異位心律，雙向性室性心動過速（圖1）。床旁胸片：心肺膈無顯著變化。腦電圖示：彌漫性慢波，未見癇樣放電。頭核磁平掃示：彌漫性異常信號。

圖1 雙向性室性心動過速

入院后予呼吸機(jī)輔助通氣，亞低溫治療，入院當(dāng)天反復(fù)心率及血氧飽和度下降，予胸外按壓，間斷1:10 000 腎上腺素靜推維持心率，改善心功能，減輕腦細(xì)胞水腫，營養(yǎng)心肌細(xì)胞，營養(yǎng)神經(jīng)，維持水電平衡等對癥治療，住院12 h 未再出現(xiàn)心率下降，心電監(jiān)護(hù)下顯示間斷出現(xiàn)房性心動過速（圖2）、心房撲動、短陣室性心動過速，住院第3 天復(fù)查超聲心動顯示左室收縮功能明顯好轉(zhuǎn)，Holter 結(jié)果顯示異位心律，房性心動過速、心房撲動、心房纖顫、雙向性室性早搏、室性心動過速，予美托洛爾口服，間斷房性心動過速發(fā)作時靜點(diǎn)胺碘酮，第4 天復(fù)查超聲心動顯示左心收縮功能正常，入院9 d，患兒體溫正常，呼吸衰竭糾正，停用呼吸機(jī)治療，復(fù)查Holter結(jié)果顯示房性心動過速，偶見竇性心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。患兒仍神志不清，可自發(fā)睜眼，無抽搐，雙上肢肌張力陣發(fā)性增高，呈去大腦強(qiáng)直狀態(tài)，雙下肢無自主活動，共住院18 d，患兒體溫正常，神志不清，心電監(jiān)護(hù)及床旁心電圖示房性心動過速與竇性心律間斷交替出現(xiàn)，心室率維持在80～110 次/min，家屬要求外院進(jìn)一步診治，自動出院，出院后繼予美托洛爾口服。出院后行基因檢測，結(jié)果顯示：患兒系RYR2 基因雜合突變（染色體位置：chr1:237991728）：核酸改變c14638G＞C（外顯子102），氨基酸改變?yōu)閜.V4880L（圖3），父母及患者弟弟基因檢測均未見異常。

圖2 房性心動過速

圖3 病例基因檢測結(jié)果

2 討論

CPVT 是一種遺傳性離子通道病，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病、QT 間期正常的青少年，平均發(fā)病年齡為7～9 歲，以運(yùn)動或情緒激動誘發(fā)雙向性室性心動過速（bilateral ventricular tachycardia，bVT）或多形性室性心動過速（polymorphic ventricular tachycardia，pVT），可自行恢復(fù)抑或惡化為室顫導(dǎo)致應(yīng)激性暈厥和猝死為特征，雖報道人群中發(fā)病率為1：10 000[1]，但心跳驟停可能為CPVT 的首發(fā)癥狀，真實(shí)發(fā)病率可能被低估。2015 年美國兒科及電生理協(xié)會Roston 等[2]對226 例CPVT 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患兒首次出現(xiàn)癥狀事件至明確診斷平均時間達(dá)兩年，首診誤診率高達(dá)56%，多數(shù)情況被誤診為血管迷走性暈厥和癲癇。

CPVT 的主要發(fā)病機(jī)制與心肌細(xì)胞蘭尼堿受體（RyR2）功能障礙有關(guān)。RyR2 是在肌漿網(wǎng)（SR）膜上表達(dá)的大型四聚體蛋白。RyR2 基因是負(fù)責(zé)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放的關(guān)鍵蛋白，該基因突變使心肌細(xì)胞上的RyR2 通道對腎上腺素的敏感性增加，肌漿網(wǎng)內(nèi)的Ca2+漏到細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞漿內(nèi)的Ca2+濃度增加，激活了細(xì)胞內(nèi)外Na+-Ca2+交換，由此產(chǎn)生的內(nèi)向電流影響了細(xì)胞膜電位的穩(wěn)定性，繼而出現(xiàn)延遲后除極和觸發(fā)活動增強(qiáng)，誘發(fā)惡性室性心律失常。RyR2 通過鈣調(diào)蛋白（CaLM）、FKBP12.6（calstabin2）、蛋白激酶A（PKA）、磷酸酶1（PP1）、磷酸酶2A（PP2A）等衛(wèi)星蛋白，與心肌細(xì)胞儲鈣蛋白（CASQ2 基因）結(jié)合[3]。CASQ2 突變造成肌質(zhì)網(wǎng)儲存鈣離子能力下降，引起Ca2+異常釋放，同樣會引起延遲后除極的發(fā)生。

本文患者基因結(jié)果顯示為1 號染色體上RYR2基因突變，屬于CPVT1 型。CPVT 是常染色體顯性遺傳，男女發(fā)病比1∶1，猝死發(fā)生率10%，先證者中約有55%存在RyR2 基因突變，染色體位于1q43。RyR2 基因突變主要集中在RyR2 蛋白3 個區(qū)域：N末端、FKBP12.6（FK506 結(jié)合蛋白）結(jié)合區(qū)和C 端跨膜區(qū)域，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示超過90%的突變發(fā)生在上述3 個區(qū)域內(nèi)的45 個外顯子上。在一項(xiàng)家族性分析中，RyR2 的基因突變一半是新生突變，其余大多數(shù)是遺傳于先證者母親。與N 末端區(qū)域基因突變者相比，C 端跨膜區(qū)域中攜帶RyR2 突變的病例非持續(xù)性室性心動過速的發(fā)生概率增加（提示突變位置可能與臨床表型的嚴(yán)重程度有關(guān)），同時攜帶RyR2突變的親屬可表現(xiàn)出明顯的表型多樣性[4]。

RYR2 突變導(dǎo)致CPVT 的分子學(xué)發(fā)病機(jī)制包括以下幾種假說：第一種理論認(rèn)為CPVT 突變使RyR2通道針對肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子敏感性增加，導(dǎo)致它們在較低的肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣濃度下打開，稱為存儲超載鈣誘導(dǎo)的鈣釋放（SOICR）。根據(jù)SOICR 假說，RYR2 的突變降低了激活RYR2 所需的肌漿網(wǎng)鈣濃度閾值，從而增加了鈣泄漏和舒張期肌漿網(wǎng)鈣釋放的可能性[5]。一種理論認(rèn)為RYR2 突變會影響FKBP12.6 與RYR2 相互作用的能力，導(dǎo)致FKBP12.6 的解離和RYR2 通道在舒張期的打開[6]。FKBPs（FKBP12 和FKBP12.6）被認(rèn)為可以穩(wěn)定RYR2 的封閉構(gòu)象，并阻止肌漿網(wǎng)中鈣離子的釋放，然而，有學(xué)者對這一假設(shè)提出了質(zhì)疑，他們認(rèn)為目前似乎不太可能是FKBP12.6 的缺失導(dǎo)致了CPVT，相反，F(xiàn)KBPs 仍然能夠與突變體RyR2 結(jié)合，但未能抑制它們[7]。第三個假設(shè)關(guān)注的是RyR2 結(jié)構(gòu)內(nèi)的相互作用。通常，分子內(nèi)相互作用發(fā)生在RyR2 單體的N 末端和中心區(qū)域之間，稱為“拉鏈”，它對穩(wěn)定蛋白質(zhì)至關(guān)重要。當(dāng)RyR2 在興奮-收縮耦合周期被激活時，分子內(nèi)的相互作用被削弱，“拉鏈”拉開結(jié)構(gòu)域，打開通道，從而導(dǎo)致鈣泄漏[8]。雖然目前哪一種假說是正確的仍存在爭議，但它們都有一個共同點(diǎn)，即CPVT-RYR2相關(guān)突變增加了舒張期自發(fā)性RYR2 通路和病理性鈣釋放的可能性。

CPVT 患者輕微的癥狀包括運(yùn)動后引起的心悸、頭暈，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為情緒激動或劇烈運(yùn)動后應(yīng)激性暈厥或心臟驟停，這兩種癥狀在兒童或青少年早期最常見。對于這種結(jié)果有兩種可能的解釋，首先是運(yùn)動的強(qiáng)度，在嬰兒期由于運(yùn)動量不夠劇烈，運(yùn)動時的兒茶酚胺釋放量不足以引起CPVT，當(dāng)孩子們進(jìn)入學(xué)校后，有更多的機(jī)會參與到跑步、游泳等大運(yùn)動量鍛煉中，因此發(fā)生暈厥的可能性增加。另一種可能就是蘭尼堿受體在嬰兒期發(fā)育不全。如果不進(jìn)行治療，CPVT 的臨床病程會很嚴(yán)重。大約30%的患者在10 歲之前會出現(xiàn)癥狀，而大多數(shù)（60%～80%）患者在40 歲之前會出現(xiàn)1 次或多次有癥狀的心律失常發(fā)作。監(jiān)測或誘發(fā)（運(yùn)動或腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)）記錄到的典型bVT 或pVT 是CPVT 非常重要的臨床表現(xiàn)。

本病例的臨床特點(diǎn)：（1）發(fā)病年齡輕。（2）有反復(fù)發(fā)作性暈厥史，頭部影像學(xué)及動態(tài)腦電圖檢查均未見異常。（3）靜息心電圖正常，無長QT 綜合征和Brugada 綜合征等特征性心電圖表現(xiàn)。（4）無心臟結(jié)構(gòu)異常。（5）無電解質(zhì)紊亂及服用藥物史。（6）交感激活狀態(tài)誘發(fā)，均為劇烈運(yùn)動后及本次入院前心肺復(fù)蘇過程中給予了外源性兒茶酚胺后出現(xiàn)心律失常，在院外急診心電監(jiān)護(hù)下可見室性心動過速及室顫，入院后心電監(jiān)護(hù)可見反復(fù)發(fā)作的雙向性室性心動過速。回顧患者的發(fā)病全過程后，初步判斷CPVT，完善基因檢測結(jié)果顯示RYR2 基因雜合突變（染色體位置：chr1:237991728）：c14638G＞C（外顯子102），最終確診CPVT。

目前，平板運(yùn)動試驗(yàn)是診斷CPVT 的重要工具，該試驗(yàn)可重現(xiàn)運(yùn)動期間急性腎上腺素能激活后心電圖的動態(tài)變化，可安全有效誘發(fā)室性心律失常，具有高度可重復(fù)性。楊靖等[9]回顧性分析2006 年9月—2014 年3 月在北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心臨床診斷為CPVT 的15 例患者，結(jié)果顯示15 例患者行平板運(yùn)動試驗(yàn)均誘發(fā)出室性心律失常。閾值心率為（122.3±26.1）次/min，其中9 例（60.0%）記錄到特征性雙向室性心動過速，6 例（40.0%）記錄到雙向室性心動過速和多形室性心動過速。Fujita 等[10]報道了11 歲和15 歲的姊妹分別在其10 歲和12 歲時因運(yùn)動和情緒緊張出現(xiàn)頻繁暈厥的情況，休息時12 導(dǎo)聯(lián)心電圖未見異常，她們最初被診斷為直立調(diào)節(jié)障礙和癲癇。由于反復(fù)運(yùn)動引起的暈厥，接受進(jìn)一步心臟檢查。在平板運(yùn)動試驗(yàn)中，11 歲女童誘發(fā)出雙向室性心動過速，并進(jìn)展為室顫，而15 歲女童誘發(fā)出多形性室性心動過速，最終均被診斷為CPVT。

已有報道顯示，CPVT 并不總是局限于兒茶酚胺誘發(fā)的心室異常活動，竇性心動過緩、房性心律失常（包括多灶性房性心動過速、心房撲動、心房纖顫）可能也是該病的一部分臨床表現(xiàn)[11-12]。本病例在典型雙向室性心動過速、室顫后出現(xiàn)了長時間非持續(xù)性房性心動過速。事實(shí)上，針對CPVT 患者的電生理學(xué)和組織學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，至少在CPVT 患者的亞群中存在竇房結(jié)功能障礙、室上性心律失常（如房性心動過速、心房纖顫和心房撲動）。在臨床上也可以觀察到，在攜帶RYR2 突變的幼兒中，房性快速心律失常甚至可能早于典型的室性快速心律失常出現(xiàn)[13]。Sumitomo 等[12]對8 例CPVT 患者進(jìn)行電生理檢查，發(fā)現(xiàn)4 例患者竇房結(jié)恢復(fù)時間[（1 389±394）ms]略有延長。有3 例患者在電生理檢查中出現(xiàn)房性心律失常，其中2 例應(yīng)用程序性心房刺激出現(xiàn)心房撲動，1 例應(yīng)用異丙腎上腺素輸注誘發(fā)心房撲動。故認(rèn)為CPVT 患者常伴有竇房結(jié)功能障礙和可誘發(fā)的房性心動過速，提示CPVT 的發(fā)病機(jī)制可能不僅局限于心室肌細(xì)胞，還包括了竇房結(jié)、心房肌細(xì)胞在內(nèi)的廣大心臟組織區(qū)域。

CPVT 治療原則包括腎上腺素能阻斷藥物和活動限制，根據(jù)2013 年歐洲心律協(xié)會（EHRA）/美國心律學(xué)會（HRS）/亞太心律學(xué)會（APHRS）專家共識[1]，CPVT 治療包括：所有患者應(yīng)避免在緊張環(huán)境下生活，限制競技性或劇烈活動（Ⅰ類推薦）；有癥狀患者需β 受體阻滯劑治療（Ⅰ類推薦）；對于無癥狀的致病基因突變攜帶者，β 受體阻滯劑治療可能有效（Ⅱa 類推薦）；β 受體阻滯劑禁忌或不能耐受或治療無效患者可考慮左側(cè)交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）（Ⅱb 類推薦）；藥物和LCSD 治療均無效時，建議植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（Ⅰ類推薦）；不建議植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器用于無癥狀CPVT 患者（Ⅲ類推薦）。

值得注意的是，對于CPVT 患者出現(xiàn)的室顫、心跳驟停，心肺復(fù)蘇指南中應(yīng)用腎上腺素這一環(huán)節(jié)并不適宜。van der Werf 等[14]回顧性分析了3 例最終確診為CPVT 的心跳驟?；純海谛姆螐?fù)蘇過程中，由于對前2 例患者存在診斷延遲的情況，使用了腎上腺素使病情惡化，引起了VT/VF 電風(fēng)暴，而第3 例患者使用了阿片類鎮(zhèn)痛藥并避免使用了腎上腺素的全身麻醉從而改善了病情。對于兒童心肺復(fù)蘇患者，如果出現(xiàn)持續(xù)性室性早搏、多形性或雙向性室性心動過速，應(yīng)警惕CPVT 的可能，常用于心肺復(fù)蘇的靜脈用腎上腺素在此類患者中應(yīng)禁用。靜脈應(yīng)用β 受體阻滯劑是首選治療，這不同于其他原因?qū)е碌氖倚孕穆墒СｏL(fēng)暴的治療。當(dāng)β 受體阻滯劑應(yīng)用效果不佳時方可考慮全身麻醉、靜脈注射阿片類藥物，并可考慮使用Na 通道阻滯劑-氟卡尼。

總之，CPVT 是一種由心肌鈣離子失調(diào)引起的遺傳性離子通道病，首發(fā)癥狀即可表現(xiàn)為猝死。CPVT 易被誤診，早診斷、早治療有重要意義。雖然關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的研究越來越多，治療手段逐漸豐富并優(yōu)化，但CPVT 依然是具有高致死率的心律失常。如何快速且精準(zhǔn)地早期診斷，如何通過藥物及其他手段給予搶救時最合理處置，延長患者生命、提高生活質(zhì)量，仍值得繼續(xù)探索。