李星凌，葉黎青，馬紅珍

1. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院，浙江 杭州 310005

2. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006

慢性腎臟病是因各種不同原因引起的慢性腎臟功能障礙或者結構改變，其病程一般≥3 個月，包括各種腎臟病理損傷、血液或尿液成分檢查異常以及腎臟影像學檢查異常，腎小球濾過率（GFR）可以正常或者不正常，亦或原因不明的GFR 下降超過3 個月[1]。該病病程呈慢性進展性，一旦最終進展成終末期腎臟?。‥SRD），屆時患者需要依靠腎臟替代治療維持生命，其生活質量將明顯下降，并且為個人和社會帶來巨大的經濟壓力。

慢性腎臟病的病理機制與腎臟免疫炎癥反應、腎間質纖維化、腎臟血流動力學的改變有關[2]，現(xiàn)階段主流臨床治療理念以西藥治療為主，主要原則為治療病因，控制血壓，減輕尿蛋白和對癥治療。以延緩腎損害，避免或者延緩發(fā)展到終末期腎臟病為慢性治療目標[3]。中醫(yī)方面，慢性腎臟病患者在不同時期突顯的癥狀不同，隸屬中醫(yī)水腫、腎癆、溺毒、尿濁、尿血、腰痛等不同范疇，病機通常虛實夾雜，以本虛標實為主。目前西藥聯(lián)合中醫(yī)辨證論治治療慢性腎臟病已逐漸受到臨床醫(yī)師的重視，并且在應用中取得良好的療效[4-5]。

李學銘（1935—2012 年）生前為國家級名中醫(yī)、第二批全國名老中醫(yī)藥專家學術經驗繼承導師，博士研究生導師，浙江省中醫(yī)院腎內科主任。李學銘教授精研慢性腎臟病50 年，具有極其豐富的臨床經驗，倡導衷中參西，以中為本，辨證為主，辨病為輔，尤其重視《黃帝內經》理論在治療中的應用。

1 臨床資料

1.1 診斷標準慢性腎臟病的診斷參考《KDIGO 慢性腎臟病評價及管理臨床實踐指南（2012 版）》[6]中的相關標準。（1）腎損傷標志：①白蛋白尿［尿白蛋白排泄率（AER）≥30 mg/24 h；尿白蛋白肌酐比值（ACR）≥3 mg/mmol］；②尿沉渣異常；③腎小管相關病變；④組織學異常；⑤影像學所見結構異常；⑥腎移植病史。（2）GFR 下降，GFR ≤60mL/（min·1.73 m2）。以上任意1 項指標持續(xù)超過3 個月且至少滿足1 項。

1.2 納入標準符合《KDIGO 慢性腎臟病評價及管理臨床實踐指南》慢性腎臟病診斷；一般情況、中藥處方等用藥信息記錄完整的病例資料。

1.3 排除標準不符合慢性腎臟病診斷標準；處方用藥資料中中藥的劑量或方劑數(shù)量缺失的病歷資料。

1.4 一般資料收集2007 年1 月1 日—2011 年12 月31 日在李學銘教授門診就診的慢性腎臟病病例資料。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理為了防止病歷中因為同一中藥的不同名稱影響藥物頻次統(tǒng)計，參照《中華人民共和國藥典（2020 年版）》[7]和《中藥學》[8]，對病歷資料中涉及不同炮制名稱和別名的中藥進行規(guī)范處理。如將黨參、炒黨參統(tǒng)一為黨參，將生甘草、炙甘草統(tǒng)一為甘草。

2.2 數(shù)據(jù)錄入和核對將規(guī)范化處理后的病歷資料及數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺V3.0 軟件中，建立李學銘老師治療慢性腎臟病的處方數(shù)據(jù)庫，由二人合作，一人錄入后一人進行核對，以保證數(shù)據(jù)錄入的真實準確性，避免出現(xiàn)錯錄、漏錄等情況。

2.3 數(shù)據(jù)分析進入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，點擊“數(shù)據(jù)分析”模塊，選擇“統(tǒng)計分析”的功能對藥物信息進行規(guī)律分析，選擇“方劑分析”功能對藥物頻次、藥物關聯(lián)規(guī)則進行分析，支持度設置為≥60，置信度設置為≥0.9，藥物關聯(lián)規(guī)則主要統(tǒng)計方劑數(shù)據(jù)中涉及的藥物組合（包括藥對、三味藥物、四味藥物、甚至更多藥物等同時配伍出現(xiàn)）累計出現(xiàn)的頻次，主要參數(shù)為“支持度個數(shù)”“置信度”，“支持度個數(shù)”代表藥對、三味藥物等出現(xiàn)的頻次要大于該個數(shù)才會被統(tǒng)計顯示出來。“置信度”的含義為前面A 出現(xiàn)時，后面B 出現(xiàn)的概率。支持度高，結果多，代表處方用藥集中。并且使用藥物聚類挖掘核心組方和潛在新方，在聚類分析板塊中設置“聚類個數(shù)（K）”為4，應用K-means 算法將所有處方分為四類，每一類可能存在一個核心藥物組成，選擇“提取組合”得到4 首核心處方。藥物聚類分析采用k-means 算法，也稱K 均值聚類算法，該算法是一種迭代求解的聚類分析算法，根據(jù)選擇的醫(yī)案數(shù)據(jù)或方劑數(shù)據(jù)，進行聚類分析，設立不同的組別K值，進行無監(jiān)督的聚類。比如方劑聚類里，聚類個數(shù)設置為“4”，代表可能存在4 個類方，其余的方劑均為其加減變化的。

3 結果

3.1 有效病案及處方數(shù)基于上述納入、排除標準，最終共納入有效病案298 份，處方298 首。

3.2 藥物頻次分析治療慢性腎臟病的中藥共涉及中藥296 味，使用共計3 694 次。使用頻次≥50 的藥物依次降序為黃芪、生地黃、淮山藥等18 味，見表1。

表1 藥物使用頻次統(tǒng)計（頻次≥50）

3.3 藥物性味分析在藥物四氣五味分析中，五味頻次居于首位的是甘味，其次為苦味、辛味、酸味，末位是咸味；藥物四氣頻次首位是溫，其次為寒、平、涼，末位為熱，見表2。

表2 藥物性味分析

3.4 藥物歸經分析在藥物的歸經分析中，歸經頻次居于首位的是肺，其次為脾、肝、心、腎、胃、膀胱、膽、小腸、大腸、三焦，末位為心包，見表3。

表3 藥物歸經分析

3.5 藥物功效分析統(tǒng)計所用藥物的功效頻次，結果導出到Excel 2016 版，繪制條形圖，見圖1。分析結果顯示補虛類藥物使用頻次最高（777 次），其次為清熱類藥（396 次）、利水滲濕藥（299 次）、活血化瘀類藥（183 次）、解表藥（143 次）、理氣藥（118 次）、收澀藥（116 次）、止血藥（115 次）等。

圖1 藥物功效頻次條形圖

3.6 基于關聯(lián)規(guī)則分析藥物組方規(guī)律通過中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)分析可得到用藥模式組合16 條，將頻次從大到小進行排序，見表4。提取核心藥物組合網(wǎng)絡化展示圖，見圖2。圖中可見黃芪、淮山藥、生地黃3 味核心藥物與其余藥物密切關聯(lián)，箭頭關聯(lián)越多說明關聯(lián)性越強，越核心。通過藥物間關聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.9），可得到58 條關聯(lián)規(guī)則，見表5。

圖2 治療慢性腎臟病用藥核心組合關聯(lián)性網(wǎng)絡圖

表4 治療慢性腎臟病用藥核心組合分析（支持度≥60）

表5 治療慢性腎臟病用藥關聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.9）

3.7 藥物聚類分析選擇“聚類分析”，見表6。且將K-means 算法與回歸模型的示意圖展示出來。見圖3，圖中不同顏色的點代表不同的方劑，4 組點都比較靠近回歸曲線且集中，表示大部分方劑與新方組合的組成非常接近，即所有處方都由這四個新方加減變化而成，可能為潛在的核心藥物組合。

圖3 方劑聚類分析圖

表6 新方組合

4 討論

通過本研究的數(shù)據(jù)分析可以發(fā)現(xiàn)，李學銘教授治療慢性腎臟病使用頻率最高的藥物為黃芪、生地黃、淮山藥等補虛類藥物。黃芪性溫、味甘，有益氣固表之功，現(xiàn)代藥理學表明，該藥可以通過多靶點、多通路、多成分抑制腎小球的病變，減少炎癥反應，保護腎功能[9]。生地黃性寒、味甘、苦，有滋陰補腎的功效，自古即為補腎要藥?；瓷剿幮云?、味甘，有補脾益肺，補腎澀精的功效，現(xiàn)代藥理學表明，該藥可通過Wnt 信號通路保護系膜細胞，減輕腎臟損傷[10]。其次為清熱類藥物和利水滲濕類藥物。丹溪曰：“六氣之中，濕熱為病，十居八九?！逼⒛I不足，水濕內停，郁而化熱，進而彌漫三焦，常用銀花、蟬蛻、制大黃、黃柏、茯苓、白術、陳皮等藥物開上、宣中、導下。另外活血化瘀藥（如紅花，石見穿）的使用頻次也比較高，《金匱要略》有“血不利則為水”之謂。腎為水臟，故腎病與瘀血關系密切，是其遷延不愈的病理因素之一，慢性腎臟病血流動力學的改變及凝血機制的異常也為其提供了現(xiàn)代的理論依據(jù)[11]。由此可見，李學銘教授用藥補虛攻邪兼施，符合“邪去而正安”之理，切不可妄投參、桂、附、術，以免閉門留寇。

通過四氣五味及歸經分析可見李學銘教授用藥藥味以甘味、苦味為主，藥性以溫、寒、平為主?！饵S帝內經》曰：“腎欲堅，急食苦以堅之”，“脾欲緩，急食甘以緩之”，甘味能補、能和、能緩，多為補益藥，苦味能泄、能燥、能堅，多為泄熱存陰藥，本病虛實寒熱夾雜，故而處方需“寒熱并用，以平為期”?！端貑枴び駲C真藏論》言：“五臟者皆稟氣于胃，胃者，五臟之本也?！比~天士言：“陽明燥土，得陰自安。”所謂胃氣一敗，百藥難施，胃氣的盛衰與疾病的虛實關系密切。熱藥偏燥傷陰損胃，故而極少使用。藥物歸經以五臟為主，如肺、脾、肝、腎、心，本病病位在腎，然其病程較長，多旁及肺、脾、肝、心其余四臟?？梢娎顚W銘教授用藥詳審病因，明辨病機，雖是腎病，不獨治腎，調五臟，和陰陽，“陰平陽秘，精神乃治”。

通過用藥核心組合分析發(fā)現(xiàn)，高頻次的核心藥物組合主要為生地黃-淮山藥-山茱萸-黃芪-黨參-當歸。《素問·上古天真論》曰：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之?！薄鹅`樞·口問》曰：“中氣不足，溲便為之變?！鄙攸S、淮山藥、山茱萸三藥出自六味地黃丸中的“三補”，其中生地黃滋陰補腎、填精益髓，淮山藥健脾補肺、固腎益精，山茱萸補肝腎、秘精氣，三藥合用，腎氣受益則封藏得度，肝陰得養(yǎng)則疏泄無虞，脾氣健運則運化暢達。黃芪、黨參益氣健脾，當歸養(yǎng)血活血，氣為血帥，血為氣母，有形之血生于無形之氣，補氣在補血之先，故黃芪、黨參多與當歸合用，取氣旺血自生之義，體現(xiàn)了李學銘教授將脾腎二臟之虛定為本病病機要點的臨證思路。

通過用藥關聯(lián)規(guī)則分析可以發(fā)現(xiàn)，第一：補虛藥多脾腎并補，如生地黃、淮山藥、黨參、黃芪。《素問·經脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布，五經并行?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸澳I者主水，受五臟六腑之精而藏之?！崩钍坎难裕耗I為先天之本，脾為后天之本。前者主水藏精，后者運化升清，二臟相互促進，相合資生，故而需并補。第二：祛邪的同時輔以和中焦，如制大黃、陳皮、竹茹。大黃瀉濁消瘀，通臟腑，陳皮、竹茹化痰和中，復中焦升降樞機，標本兼治，可見李學銘教授認為本病的邪郁多以濕濁壅中為主。第三，化瘀時配伍不傷正。脾腎兩虛，水停濕阻，病久入絡，氣血運行不暢，進而腎臟瘀阻絡傷，李學銘教授用藥如紅花、當歸，養(yǎng)血活血化瘀，益智仁、石見穿，固精散瘀消結，一補一瀉，一收一散。

通過藥物聚類分析發(fā)現(xiàn)李學銘教授治療慢性腎臟病的4 類基礎處方。組合1：當歸、陳皮、黃芪、車前草、制大黃、黃連，其中車前草、制大黃化瘀泄?jié)?，當歸、黃芪氣血雙補，陳皮、黃連清熱和中，慢性腎臟病4～5 期的患者病機多為關門不利，濕郁化熱，濁邪壅中，以致升降逆亂，諸種癥狀皆由此萌發(fā)。故可以看出李學銘教授治療重點在于中焦脾胃，以泄?jié)嵝?，疏中運，復升降，行氣血為大法，祛邪為主，補虛為輔。用藥時祛邪很少藥力過峻，以免傷及真氣，補虛不用滋膩厚味，防其壅中斂邪。組合2：茅根、大薊、小薊、蟬蛻、車前草、生地黃，方中大薊、蟬蛻清肺散風，小薊、茅根涼血止血，生地黃滋陰涼血，車前草清熱利尿解毒，慢性腎臟病1 期的患者，多發(fā)生在感冒發(fā)熱或皮膚感染以后，癥狀以鏡檢及肉眼血尿為主，臨床癥狀多具有易受外感或反復咽干咽痛與鼻塞涕稠等特點。中醫(yī)認為肺合皮毛，鼻為肺竅，喉為肺系，《素問·氣厥論》有“胞移熱于膀胱，則癃溺血”?！督饏T要略》曰：“熱在下焦者，則尿血?！惫试摲揭陨L宣肺、清熱利咽為主，大薊根為浙江省金華市東陽縣玉山區(qū)民間專治急性咽喉腫痛的有效草藥，李學銘教授以此為主藥，體現(xiàn)了李學銘教授善于運用民間驗方驗藥的處方特點。組合3：生地黃、淮山藥、當歸、制大黃、黃芪、山茱萸，方中生地黃、黃芪補氣滋陰，淮山藥、山茱萸補腎益脾，當歸、大黃養(yǎng)血活血、化瘀瀉濁。慢性腎臟病3 期的患者由于病程較長，病機多為虛實夾雜，以氣陰兩虛為主，伴有瘀濁壅中，正虛為主，邪郁較輕，處方中可見李學銘教授補虛瀉實以補為主的治療思路。組合4：淮山藥、黨參、甘草、黃芪、山茱萸、白術。方中黃芪、淮山藥益氣健脾固精，黨參、白術補氣健脾，山茱萸養(yǎng)肝益腎、澀精，甘草調和諸藥。臨床上癥狀以蛋白尿為主的慢性腎臟病患者多為脾胃氣虛型?！镀⑽刚摗吩唬骸捌⑽笟馓?，則下流于腎?！逼橹型?，倉廩之官，主司水谷運化，散精五臟。土虛不固，精微之物隨前后二陰而泄。故李學銘教授以四君子加味集補氣藥之大成，虛則補之。反映了李學銘教授師古不泥古，在謹守病機的基礎上對古方大膽加減處方特色。

綜上，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘對李學銘教授治療慢性腎臟病的處方、藥物進行分析，通過不同角度探尋其臨證用藥規(guī)律，由于本研究為回顧性橫斷面研究，無法對治療效果進行相應的分析，故只能反映李學銘教授在臨床晚期這一時間段所形成的用藥經驗，無法全方位的體現(xiàn)李學銘教授治療該病的學術思想。希望本研究的客觀數(shù)據(jù)能為傳承李學銘名老中醫(yī)學術經驗提供依據(jù)，為將來進一步挖掘打下基礎，也為慢性腎臟病的中醫(yī)治療提供借鑒和指導。