任姝靜 王志華 張曉鷗 郭學(xué)平 劉衛(wèi) 王玉玲

[摘要]目的：研究含透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、聚谷氨酸鈉（Sodium polyglutamate，PGA）、乙酰殼糖胺（Acetyl glucosamine，NAG）的護(hù)膚復(fù)合物（熙衡因）對(duì)皮膚屏障的影響。方法：采用角質(zhì)形成細(xì)胞評(píng)估熙衡因的細(xì)胞毒性，在此基礎(chǔ)上通過(guò)3D皮膚模型考察其對(duì)吡咯烷酮羧酸（Pyrrolidone carboxylic acid，PCA）、絲聚蛋白（Filaggrin，F(xiàn)LG）、兜甲蛋白（Loricrin，LOR）、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1（Transglutaminase 1，TGM 1）和神經(jīng)酰胺的影響，并通過(guò)人體臨床實(shí)驗(yàn)，于使用前、使用后1、2、4周分別測(cè)試含有2%熙衡因的乳液對(duì)經(jīng)皮水分流失（Trans epidermal water loss，TEWL）的影響。結(jié)果：MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明熙衡因在10 mg/ml濃度范圍內(nèi)對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞無(wú)明顯細(xì)胞毒性，選定1.25 mg/ml進(jìn)行測(cè)試，該濃度下其可以顯著增加PCA、FLG、LOR、TGM1和神經(jīng)酰胺含量（P＜0.05），并可以上調(diào)神經(jīng)酰胺/蛋白（P＜0.05）和長(zhǎng)碳鏈神經(jīng)酰胺占比；人體臨床功效測(cè)試顯示，相比空白對(duì)照組，含有2%熙衡因的實(shí)驗(yàn)組在使用樣品后1、2、4周可以顯著降低TEWL（P＜0.01）。結(jié)論：熙衡因可以通過(guò)提高PCA、FLG、LOR、TGM1和神經(jīng)酰胺含量，減少TEWL，發(fā)揮保濕和修復(fù)屏障功能。

[關(guān)鍵詞]透明質(zhì)酸；屏障修復(fù)；天然保濕因子；絲聚蛋白；兜甲蛋白；轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶；神經(jīng)酰胺

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）11-0071-05

Evaluation of Moisturizing Properties and Influence of Skin Barrier Repair Function of A Cosmetic Material Composed of Hyaluronic Acid，Sodium Polyglutamate，and Acetyl Glucosamine

REN Shujing1，WANG Zhihua1，ZHANG Xiaoou1，GUO Xueping1，LIU Wei2，WANG Yuling1

（1.R&D Center Bloomage Biotechnology Co.，Ltd.，Jinan 250101，Shandong，China; 2.College of Life Science and Technology，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430074，Hubei，China）

Abstract： Objective? To investigate the effect of a cosmetic raw material containing HA， PGA and NAG on the skin barrier. Methods? Keratinocytes were used to evaluate the cytotoxicity， and the effect on PCA， FLG， LOR， TGM1 and ceramide were investigated by a 3D skin model. In order to further verify the barrier repair function， the effect of emulsion containing 2% of the compound material on TEWL was tested before and 1， 2 and 4 weeks after application through clinical trial. Results? MTT results showed that the compound material had no obvious cytotoxicity to keratinocytes within the concentration of 10 mg/ml， and at 1.25 mg/ml， the compound material could not only significantly up-regulate the expression of PCA， FLG， LOR， TGM1 and ceramide （P＜0.05），but also increase the ratio of ceramide to protein （P＜0.05） and the proportion of ceramide with long-chain. The clinical test showed that compared with the control group， the experimental group with 2% of the compound material could significantly reduce TEWL after applying the emulsion for 1 week， 2 weeks and 4 weeks （P＜0.01）. Conclusion? The cosmetic raw material containing HA， PGA and NAG can exert the function of moisturizing and repairing barrier by increasing the content of PCA， FLG， LOR， TGM1 and ceramide， and decreasing TEWL.

Key word： hyaluronic acid; skin barrier repair; natural moisturizing factor; filaggrin; loricrin; transglutaminase 1; ceramide

皮膚是人體最大的器官，具有屏障、體溫調(diào)節(jié)、免疫等多種功能，是人體抵御外界危險(xiǎn)因素的第一道防線(xiàn)[1]，其中90%的皮膚屏障功能依靠角質(zhì)層形成。角質(zhì)層的“磚墻結(jié)構(gòu)”是皮膚屏障功能的基礎(chǔ)，這與皮膚中的LOR、內(nèi)披蛋白（Involucrin，INV）、FLG和晚期角化包膜蛋白（Latecornified envelope proteins，LCEs）等多種蛋白[2]以及神經(jīng)酰胺等胞間脂質(zhì)密切相關(guān)[3-4]。皮膚屏障受損將導(dǎo)致皮膚干燥、特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、銀屑病、黃褐斑、痤瘡、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等皮膚問(wèn)題及疾病[5-8]。針對(duì)屏障受損皮膚，首先需加強(qiáng)保濕，諸多研究表明，HA不僅具有良好的保濕效果，還表現(xiàn)出優(yōu)異的屏障修復(fù)功效[9]，含有HA的護(hù)膚品，已廣泛用于多種皮膚病的輔助治療和敏感性皮膚的修復(fù)[1]?；诖?，本研究通過(guò)細(xì)胞、3D皮膚模型體外實(shí)驗(yàn)和人體功效測(cè)試評(píng)估含透明質(zhì)酸、聚谷氨酸鈉、乙酰殼糖胺的護(hù)膚復(fù)合物對(duì)皮膚保濕和屏障功能的影響，為屏障修護(hù)相關(guān)護(hù)膚品開(kāi)發(fā)提供參考。

1? 材料和方法

1.1 測(cè)試系統(tǒng)：角質(zhì)形成細(xì)胞（人源包皮角質(zhì)形成細(xì)胞，博溪生物）、3D表皮皮膚模型（EpiKutis）。

1.2 材料：熙衡因（華熙生物科技股份有限公司，成分含量見(jiàn)表1）、EpiGrowth培養(yǎng)液（博溪生物）、KC2500培養(yǎng)液（博溪生物）、PBS（博士德）、MTT（Sigma）、甲醇（Fisher Scientific）、氯仿（國(guó)藥）、乙腈（Fisher Scientific）、異丙醇（Fisher Scientific）、DMSO（Sigma）、FLG抗體（Abcam）、LOR抗體（Abcam）、TGM1抗體（Abcam）、WY14643（Sigma）。

1.3 儀器設(shè)備：CO2培養(yǎng)箱（Thermo，150i）、超凈工作臺(tái)（蘇州安泰，SW-CJ-1F）、經(jīng)皮水分散失測(cè)試儀（Courage+Khazaka，德國(guó)）、熒光顯微鏡（Leica，DM2500）、高效液相色譜儀（安捷倫，1260）、酶標(biāo)儀（BioTek，Epoch）。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)

1.4.1.1 實(shí)驗(yàn)分組：細(xì)胞實(shí)驗(yàn)設(shè)置調(diào)零組、溶劑對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組與樣品組。

1.4.1.2 細(xì)胞接種：將細(xì)胞按8×103個(gè)/孔的密度接種至96孔板，培養(yǎng)箱（37℃、5% CO2）中孵育過(guò)夜。

1.4.1.3 給藥：待96孔板中細(xì)胞鋪板率達(dá)到40%～60%時(shí)進(jìn)行給藥。溶劑對(duì)照組每孔加入200μl培養(yǎng)液；陽(yáng)性對(duì)照組每孔加入200μl含10%DMSO的培養(yǎng)液；樣品組每孔加入200μl含有相應(yīng)濃度（0.0781%、0.1563%、0.3125%、0.625%、1.25%、2.5%、5.0%、10.0%）樣品的培養(yǎng)液；調(diào)零組無(wú)細(xì)胞接種，僅加入200μl細(xì)胞培養(yǎng)液。給藥完成后將96孔板放置在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h。

1.4.1.4 細(xì)胞孵育培養(yǎng)24 h后，棄掉上清，加入MTT工作液（0.5 mg/ml），于37℃避光孵育4 h，孵育結(jié)束后，棄掉上清，每孔加150 ?l DMSO，使用酶標(biāo)儀讀取490 nm處的OD（Optical density，OD）值，并計(jì)算細(xì)胞相對(duì)活力。細(xì)胞相

1.4.2 屏障修復(fù)功能評(píng)估

1.4.2.1 陽(yáng)性對(duì)照組（WY14643）工作液配制：取10 ?l WY14643母液（30 mmol/L）溶于6 ml培養(yǎng)液中。

1.4.2.2 模型給藥：根據(jù)測(cè)試方案（見(jiàn)表2），將模型轉(zhuǎn)移到6孔板中（提前添加0.9 ml EpiGrowth培養(yǎng)液），樣品組添加相應(yīng)濃度的工作液，置于CO2培養(yǎng)箱中孵育24 h，孵育結(jié)束后，用無(wú)菌PBS溶液清洗模型表面殘留的受試物，用無(wú)菌棉簽拭去模型內(nèi)、外殘留液體。

1.4.2.3 HPLC測(cè)試：將模型環(huán)切至1.5 ml EP管中，每管加入500 μl 0.2 mg/ml的蛋白激酶K，置于50℃水浴1 h，待角質(zhì)層脫落后，每管加入250 μl甲醇，超聲30 min，然后離心10 min（14 000 rpm），60℃水浴蒸干甲醇后，于4℃溫度下保存，用于HPLC測(cè)試。

1.4.2.4 免疫熒光測(cè)試：用4%的多聚甲醛對(duì)測(cè)試模型進(jìn)行固定處理，24 h后，將模型環(huán)切取下，使用免疫熒光檢測(cè)，在顯微鏡下拍照觀(guān)察并分析LOR、FLG及TGM1含量。

1.4.3 神經(jīng)酰胺含量測(cè)試

1.4.3.1 神經(jīng)酰胺含量測(cè)試實(shí)驗(yàn)方案：根據(jù)測(cè)試方案（見(jiàn)表3），將模型轉(zhuǎn)移到6孔板中（提前添加3.7 ml模型培養(yǎng)液），PC組和樣品組液下添加相應(yīng)濃度的工作液，置于培養(yǎng)箱（37℃、5% CO2）中孵育24 h。

1.4.3.2 脂質(zhì)樣本的提?。耗Ｐ颓邪?，放入6孔板內(nèi)，每孔中加入1 ml胰酶，放入37℃培養(yǎng)箱中孵育30 min，將角質(zhì)層上粘稠物剝離下來(lái)，用紙將角質(zhì)層上的水分吸干，放入玻璃管中，每個(gè)玻璃管中加入1 ml氯仿甲醇混合物（氯仿∶甲醇=1∶1），冰浴超聲30 min，取上清液至進(jìn)樣瓶中，吹干。

1.4.3.3 脂質(zhì)樣本的上機(jī)前處理：氮吹干的樣品瓶中加160 μl乙腈異丙醇混合溶液（乙腈∶異丙醇=1∶1），再加入20 μl脂肪酸內(nèi)標(biāo)溶液和20 μl神經(jīng)酰胺C12內(nèi)標(biāo)溶液[游離脂肪酸內(nèi)標(biāo)為FFA（19∶0），內(nèi)標(biāo)溶液濃度為200 μg/ml，神經(jīng)酰胺內(nèi)標(biāo)溶液濃度100 μg/ml，內(nèi)標(biāo)溶劑為比例1∶1的乙腈、異丙醇溶液]，超聲10 min，震搖溶解30 min，轉(zhuǎn)移到樣品離心管中，12 000 rpm離心10 min，取上層100 μl于250 μl內(nèi)襯管中，使用質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測(cè)脂質(zhì)含量。

1.4.4 人體臨床測(cè)試：選擇30名20～65周歲健康志愿者，采用半臉對(duì)照法，左右半臉?lè)謩e使用實(shí)驗(yàn)組（含2%熙衡因）和空白組（BC組，空白乳液），測(cè)試周期為4周，每天早晚各使用一次測(cè)試樣品，分別于產(chǎn)品使用前和使用后1、2、4周測(cè)試TEWL，評(píng)估樣品功效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用GraphPad Prism作圖，結(jié)果表示為（x?±s），行t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析均為雙尾。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 熙衡因?qū)?xì)胞活性的影響：依據(jù)《GB/T 16886.5-2017醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》，在測(cè)試范圍（10 mg/ml）內(nèi)，經(jīng)熙衡因處理的角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞活力均大于70%，證明其對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞無(wú)明顯毒性，安全性較高，濃度為1.25 mg/ml時(shí)，細(xì)胞形態(tài)學(xué)結(jié)果與空白樣品相比無(wú)明顯異常，因此選擇該濃度進(jìn)行測(cè)試。不同濃度的熙衡因?qū)琴|(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞毒性MTT檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4，經(jīng)不同濃度樣品處理的細(xì)胞形態(tài)學(xué)圖片見(jiàn)圖1。

2.2 屏障功能測(cè)試

2.2.1 NMF測(cè)試結(jié)果：PCA是皮膚中天然存在的物質(zhì)，具有較強(qiáng)吸濕能力，是天然保濕因子的重要組成。按表2中方案對(duì)3D皮膚模型進(jìn)行處理，給藥后觀(guān)測(cè)表皮皮膚模型的PCA含量，與BC組相比，經(jīng)1.25 mg/ml熙衡因處理后的皮膚模型，其PCA含量顯著上升，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），證明該濃度下熙衡因可以顯著促進(jìn)PCA的生成。見(jiàn)圖2。

2.2.2 屏障相關(guān)蛋白測(cè)試結(jié)果：3D皮膚模型經(jīng)過(guò)給藥處理后進(jìn)行免疫熒光檢測(cè)，根據(jù)積分光密度（Integrated optical density，IOD）評(píng)估各蛋白含量，與空白組（BC）相比，經(jīng)1.25 mg/ml熙衡因處理的3D表皮皮膚模型熒光強(qiáng)度明顯增強(qiáng)；結(jié)果顯示，與BC組相比，測(cè)試組3D表皮皮膚模型中LOR、FLG、TGM1蛋白相對(duì)IOD平均值分別由1.00上升至1.20、1.14、1.16，均顯著性提高（P＜0.05），表明熙衡因在該濃度下可以顯著促進(jìn)LOR、FLG及TGM1的表達(dá)。見(jiàn)圖3。

2.2.3 神經(jīng)酰胺測(cè)試結(jié)果：對(duì)3D表皮皮膚模型進(jìn)行給藥處理，檢測(cè)角質(zhì)層中的脂質(zhì)成分神經(jīng)酰胺的含量及組成變化。結(jié)果顯示，空白組模型中的神經(jīng)酰胺總量為94.64 ng，神經(jīng)酰胺/蛋白比值為0.15，經(jīng)過(guò)1.25 mg/ml的熙衡因處理后，其神經(jīng)酰胺總量提高至124.25 ng（P＜0.05），神經(jīng)酰胺/蛋白則上升至0.23（P＜0.01），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，上述濃度熙衡因還能夠影響神經(jīng)酰胺組成，與空白組相比，樣品組皮膚模型角質(zhì)層中C34、C36、C38、C39、C63、C64、C65、C66、C67、C68、C69、C71等碳鏈長(zhǎng)度的神經(jīng)酰胺相對(duì)占比升高，表明其可以提高長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺的含量，見(jiàn)圖4。

2.3 臨床測(cè)試：結(jié)果顯示，志愿者使用樣品后，實(shí)驗(yàn)組的TEWL顯著低于空白對(duì)照組（見(jiàn)圖5）。與初始值相比，當(dāng)使用樣品1周后，實(shí)驗(yàn)組TEWL由100 g/（m2·h）下降至79.33 g/（m2·h），4周后下降至88.31 g/（m2·h），而空白組第2周和第4周TEWL則大于初始值，表明含有2%熙衡因的測(cè)試樣品可以減少皮膚的TEWL，具有良好的保濕和修復(fù)效果。見(jiàn)表5。

3? 討論

正常的皮膚屏障是多種重要生理功能的基礎(chǔ)，皮膚屏障受損是特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、銀屑病、黃褐斑、痤瘡、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等多種皮膚病發(fā)生的重要誘導(dǎo)因素，此類(lèi)皮膚疾病常常伴隨著干燥、脫屑等癥狀[10]，因此針對(duì)此類(lèi)問(wèn)題，需在增強(qiáng)皮膚保濕的前提下，對(duì)皮膚屏障進(jìn)行修復(fù)。

章婧[11]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中角化包膜的主要成分LOR的表達(dá)明顯減少，王銀娟[12]發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者皮損處FLG、LOR、INV等表達(dá)較正常人群降低，角化包膜結(jié)構(gòu)不全，證明了角化包膜及LOR等蛋白在皮膚屏障中的重要作用。角化包膜是LOR、INV、FLG等多種蛋白在TGM的作用下發(fā)生廣泛交聯(lián)形成的高度柔韌結(jié)構(gòu)，標(biāo)志著角質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生，是發(fā)揮屏障功能的基礎(chǔ)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺的含量和長(zhǎng)度對(duì)皮膚屏障也至關(guān)重要，有文獻(xiàn)報(bào)道，去除角質(zhì)層細(xì)胞間的神經(jīng)酰胺后，皮膚屏障功能喪失；痤瘡患者角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺含量下降，成分改變[13]，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞間雙層脂質(zhì)膜的缺陷?；谝陨涎芯浚赏ㄟ^(guò)調(diào)控NMF、LOR、FLG、TGM以及神經(jīng)酰胺來(lái)增強(qiáng)皮膚屏障功能。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，1.25 mg/ml的熙衡因能夠顯著提高天然保濕因子PCA的含量，使LOR、FLG以及TGM1等皮膚屏障相關(guān)蛋白的含量顯著增加，同時(shí)可以提高3D皮膚模型角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺總含量及神經(jīng)酰胺/蛋白數(shù)值，并且能上調(diào)長(zhǎng)碳鏈神經(jīng)酰胺的占比；人體臨床測(cè)試表明使用含有2%熙衡因的樣品，能夠顯著降低TEWL，表明該原料可以通過(guò)提高NMF、LOR、FLG和神經(jīng)酰胺的含量，以及促進(jìn)TGM１的表達(dá)，來(lái)發(fā)揮增強(qiáng)皮膚屏障的作用。

推測(cè)是因?yàn)槠渲泻械耐该髻|(zhì)酸是人體皮膚表皮和真皮的主要基質(zhì)成分之一，其分子結(jié)構(gòu)中的羥基、羧基及其他極性基團(tuán)能與水分子形成氫鍵而結(jié)合大量水分，具有良好的保濕效果，而小分子透明質(zhì)酸能夠進(jìn)入皮膚[14]，促進(jìn)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而促進(jìn)NMF、LOR、FLG等皮膚屏障相關(guān)因子的形成；聚谷氨酸鈉可以抑制透明質(zhì)酸酶活性[15]，在起到保濕效果的同時(shí)延長(zhǎng)透明質(zhì)酸的作用時(shí)間；乙酰殼糖胺作為透明質(zhì)酸合成的單體，可以促進(jìn)皮膚內(nèi)透明質(zhì)酸合成[16]，進(jìn)而起到促進(jìn)NMF、屏障相關(guān)蛋白及脂質(zhì)合成的作用。

綜上，本研究對(duì)護(hù)膚復(fù)合物熙衡因的保濕及修復(fù)皮膚屏障的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并對(duì)其機(jī)理進(jìn)行初步探索，為含透明質(zhì)酸、聚谷氨酸鈉和乙酰殼糖胺的復(fù)合物在保濕和皮膚屏障修復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

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[收稿日期]2022-08-16

本文引用格式：任姝靜，王志華，張曉鷗，等.含透明質(zhì)酸、聚谷氨酸鈉、乙酰殼糖胺護(hù)膚復(fù)合物的保濕性能及屏障修復(fù)功能研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2023，32（11）：71-75.