陳璐 邸嘉瑋 杜元灝

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是全球高發(fā)的功能性胃腸道疾病之一。迄今為止,只有有限的治療方案可用,且效果不盡人意[1]。幾十年來,研究者已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來調(diào)查針灸包括電針、經(jīng)皮穴位電刺激對(duì)FD患者的影響和內(nèi)在機(jī)制,證實(shí)了針刺已成為一種有效的補(bǔ)充和替代療法,不僅可以有效控制餐后飽脹感、胃痛、打嗝等消化不良的癥狀,還可以改善患者的生活質(zhì)量和情緒狀態(tài)[2-4]。然而基于高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的機(jī)制研究較少,針刺對(duì)FD治療效果和潛在機(jī)制尚未完全闡明。本文主要從調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、以十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞為切入點(diǎn)、通過腸腦軸途徑雙向調(diào)節(jié)等方面闡述針刺治療FD潛在的作用機(jī)制與作用靶點(diǎn)。

1 針刺調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的作用機(jī)制

胃腸運(yùn)動(dòng)指依靠平滑肌的收縮、舒張和蠕動(dòng)以幫助完成食物消化和吸收。胃分泌功能紊亂、胃排空速率減慢、精神情緒異常等可導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙,不能充分使食物形成食糜,引起餐后飽脹、早飽、腹痛、噯氣等癥狀。很久以前,國內(nèi)外研究[5-7]就證實(shí)了針灸對(duì)胃腸功能有良好的調(diào)節(jié)作用,利用針刺的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng),促使胃腸功能低下者增強(qiáng),功能亢進(jìn)者減緩。

1.1 針刺對(duì)胃腸肽的影響

胃腸激素又稱胃腸肽,除了在各種生理刺激下分泌影響胃腸運(yùn)動(dòng),還作為神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[8]。目前某些胃腸肽水平的測定已作為FD診斷的指標(biāo)之一,而調(diào)整胃腸激素水平則是針刺治療FD的重要作用機(jī)制。馬巧寧等[9]利用頰針影響胃腸蠕動(dòng)并測試胃動(dòng)素的水平,針刺后發(fā)現(xiàn)胃動(dòng)素水平提高,同時(shí)消化不良癥狀緩解。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),電針“足三里”穴可有效改善FD患者臨床癥狀,其機(jī)制可能與胰高血糖素樣肽-1水平升高、降鈣素基因相關(guān)肽、血清胃饑餓素水平降低有關(guān)[10]。若將電針組與多潘立酮藥物組對(duì)比,電針通過升高血清中胃動(dòng)素及胃泌素的含量、降低血管活性肽的含量,顯著改善FD大鼠的食欲與運(yùn)動(dòng)行為,降低腸道敏感性[11]。徐派的等[12]發(fā)現(xiàn)電針刺激FD大鼠模型能明顯降低血管活性肽含量,大鼠胃排空速度加快,改善了胃腸功能紊亂癥狀,證實(shí)了胃腸功能與血管活性肽分泌水平相關(guān)。因此針刺對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)有明顯的調(diào)整作用,其療效與各種胃腸肽水平及相互作用有關(guān),說明針刺對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)與胃腸肽關(guān)系密切。

1.2 針刺對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的影響

卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICC)與腸神經(jīng)纖維存在緊密聯(lián)系,具有產(chǎn)生慢波電位并傳導(dǎo)電活動(dòng)的作用,是胃腸道慢波活動(dòng)的起搏和調(diào)節(jié)細(xì)胞[13]。ICC通過突觸樣連接和縫隙連接與胃腸平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell,SMC)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)共同構(gòu)成胃腸道的基本功能單位(ENS-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)),ICC將產(chǎn)生的電信號(hào)通過ENS-ICC-SMC網(wǎng)絡(luò)傳遞給SMC,介導(dǎo)釋放神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽,引起肌層的節(jié)律性收縮,加速胃排空[14]。已有研究證實(shí),FD胃腸動(dòng)力障礙與ICC結(jié)構(gòu)異?；驍?shù)量減少有關(guān)[15]。謝植等[16]與藥物潘多立酮對(duì)照,針刺FD大鼠模型足三里發(fā)現(xiàn),胃殘留率降低,異常的ICC超微結(jié)構(gòu)恢復(fù)到接近正常狀態(tài),說明針刺可以通過恢復(fù)受損的ICC結(jié)構(gòu)以及增加ICC數(shù)量,從而提高胃腸運(yùn)動(dòng)能力。王丹等[17]研究證實(shí)電針后三里穴、太沖穴可顯著增強(qiáng)胃腸道活力,其作用機(jī)制可能是通過增加腸組織中c-Kit蛋白(ICC標(biāo)志物)的水平,改善ICCs的結(jié)構(gòu)及形態(tài),從而恢復(fù)ENS-ICCs-SMC網(wǎng)絡(luò)電位傳導(dǎo)功能,調(diào)控胃腸功能紊亂。還有研究發(fā)現(xiàn)電針足三里穴可以在一定程度上修復(fù)ICC的縫隙連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),促使ICC之間及SMC之間的物質(zhì)交換得以順利完成,ICC起搏動(dòng)作電位得以正常傳遞,有助于FD大鼠胃腸動(dòng)力的恢復(fù)[18]。綜上,針刺是通過c-Kit信號(hào)通路,增加ICC細(xì)胞的可塑性,恢復(fù)細(xì)胞間信號(hào)通信功能,使胃腸肌電活動(dòng)得以恢復(fù),從而改善胃腸動(dòng)力。

1.3 針刺對(duì)腸道菌群的影響

越來越多的研究證實(shí)了胃腸道菌群的生態(tài)失調(diào)與FD的發(fā)生和發(fā)展之間密切關(guān)聯(lián)[19-20]。胃腸道微生物群的種類比例失調(diào)可能損傷胃腸粘膜的生物屏障、干擾粘膜的免疫功能和造成微生物—腸—腦軸失調(diào),出現(xiàn)內(nèi)臟疼痛反應(yīng)、胃腸活動(dòng)紊亂等病理變化,最終引發(fā)一系列功能性胃腸道疾病。針刺可以通過增加腸道有益菌、減少致病菌,恢復(fù)菌群平衡常態(tài)來調(diào)控胃腸活動(dòng)。侯天舒等[21]研究發(fā)現(xiàn),電針可使?jié)冃越Y(jié)腸炎大鼠下降的腸道菌群多樣性指數(shù)和豐度值升高,增強(qiáng)益生菌的定植力、減弱致病菌的繁殖力,使腸內(nèi)菌群向正常方向轉(zhuǎn)化,由此證實(shí)了電針可促使腸道微生物群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。Song等[22]發(fā)現(xiàn)電針FD模型的足三里、中脘穴可降低梭桿菌門的水平,修復(fù)腸道屏障功能,進(jìn)而降低促炎因子白介素(interleukin,IL)-18的水平來緩解內(nèi)臟超敏反應(yīng)的癥狀。

腸-腦軸是一個(gè)整合了腸道和大腦之間的神經(jīng)、激素和免疫信號(hào)的通訊系統(tǒng),為腸道微生物及其代謝產(chǎn)物提供了一個(gè)進(jìn)入大腦的潛在途徑。這種通訊系統(tǒng)是雙向的,使大腦能夠影響胃腸功能(消化、運(yùn)動(dòng)、分泌)以及免疫功能(釋放細(xì)胞因子)[23]。因此針刺可依靠這種雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng),由腦及腸治療FD,通過調(diào)控腸—腦軸的下行通路系統(tǒng)、抑制炎性因子釋放、調(diào)節(jié)腦腸肽水平等恢復(fù)腸道微生物的組成與功能,進(jìn)而改善腸道運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟敏感性[24]。趙映等[25]研究發(fā)現(xiàn),FD患者靜息腦糖代謝較健康個(gè)體明顯增強(qiáng),而針灸可顯著降低島葉、前扣帶皮層和下丘腦的糖代謝,進(jìn)而調(diào)節(jié)與腸道菌群相關(guān)的生物活性物質(zhì),增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng),緩解消化不良癥狀。此外,針刺部位不同對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)具有顯著差異,如下肢電針和腹部電針比較,乳酸菌屬和Muri菌屬豐度升高[26];其次,不同聯(lián)合療法(艾灸、電針、經(jīng)皮穴位電刺激)對(duì)腸道菌群也會(huì)產(chǎn)生不同影響[27]。目前關(guān)于針刺調(diào)節(jié)腸道菌群的作用機(jī)制研究較少,且針刺作用部位、作用途徑是否對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)存在差異,在未來應(yīng)繼續(xù)深入探究,完善以腸道菌群作為針刺效應(yīng)機(jī)制的研究。

綜上,針刺通過對(duì)胃腸肽表達(dá)及相關(guān)受體、胃腸肌電活動(dòng)、腸道菌群結(jié)構(gòu)等多層次、多途徑、多靶點(diǎn)來增強(qiáng)胃腸動(dòng)力,加速胃排空,達(dá)到改善FD癥狀的目的,體現(xiàn)了針刺效應(yīng)的整體作用。

2 十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞可能是針刺治療的作用靶點(diǎn)

細(xì)菌、過敏原、應(yīng)激等因素破壞了腸粘膜的完整性,引發(fā)局部炎癥反應(yīng),從而激活免疫系統(tǒng),使嗜酸性粒細(xì)胞釋放白介素、炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性顆粒等因子[28],同時(shí)影響神經(jīng)系統(tǒng)中的腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)[29],分泌炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子、神經(jīng)生長因子、一氧化氮),導(dǎo)致黏膜通透性增加,平滑肌收縮改變,出現(xiàn)腹脹、惡心等消化不良癥狀。因此,眾多研究提出,與胃運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙相關(guān)的胃十二指腸區(qū)域粘膜完整性受損和低度免疫反應(yīng)激活是FD的起源。

近年來,基于單個(gè)細(xì)胞和細(xì)胞因子分析神經(jīng)免疫機(jī)制的潛在作用、胃腸道免疫反應(yīng)的相互作用,為分析FD病理生理過程帶來了新見解,也成為探究針刺治療FD潛在作用機(jī)制的重要指標(biāo)[30]。越來越多的證據(jù)表明,FD患者的十二指腸炎癥伴隨著嗜酸性粒細(xì)胞浸潤增加、脫顆粒程度增高和全身細(xì)胞因子水平升高[31-32]。針刺可以從調(diào)節(jié)炎癥因子及細(xì)胞因子水平、抑制嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒等方面消除十二指腸低度炎癥,進(jìn)而修復(fù)受損的腸粘膜屏障,減輕內(nèi)臟超敏反應(yīng),改善FD癥狀。在大鼠FD模型中,電針足三里穴、太沖穴,觀察P物質(zhì)(substance P,SP)、降鈣素基因相關(guān)肽、IL-6表達(dá)水平顯著降低,證實(shí)針刺有效提高大鼠機(jī)體免疫水平,降低炎癥因子表達(dá)水平,改善胃腸道功能障礙[33]。Dong等[34]研究發(fā)現(xiàn)針刺后FD患者腸粘膜上嗜酸性粒細(xì)胞呈規(guī)則的橢圓形,脫顆粒程度明顯降低,表明針刺可抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化和脫顆粒,減弱局部炎癥反應(yīng),從而改善FD大鼠的內(nèi)臟超敏反應(yīng)。除此以外,還有研究者提出心理困擾與十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多癥之間存在相互作用[35],這為十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞可能驅(qū)動(dòng)焦慮提供第一個(gè)前瞻性證據(jù),但在控制年齡、性別和服用質(zhì)子泵抑制劑情況下,因果關(guān)系尚未完全明確,需嚴(yán)格制定納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步研究十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞與情緒的關(guān)系。

十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多在FD患者中很常見,但以十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞作為針刺治療FD靶點(diǎn)的研究甚少,僅以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為主,針刺對(duì)FD患者十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞的潛在作用仍需要深入研究,包括闡明減少嗜酸性粒細(xì)胞募集和抑制脫顆粒的機(jī)制,以及靶向治療的評(píng)估指標(biāo)。

3 針刺調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的作用機(jī)制

迷走神經(jīng)是腸道和大腦之間雙向溝通的關(guān)鍵組成部分,越來越多的證據(jù)提示迷走神經(jīng)是感知“環(huán)境”并促進(jìn)神經(jīng)和內(nèi)分泌反應(yīng)以維持胃腸道健康狀態(tài)的穩(wěn)態(tài)的主要元素[36]。如何調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)功能成為實(shí)現(xiàn)調(diào)控內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)自穩(wěn)態(tài)的主要治療靶點(diǎn)。近年來,熱點(diǎn)聚焦于尋找刺激迷走神經(jīng)的部位和方法,使之成為供臨床選擇的治療手段。針刺從體表刺激調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能的優(yōu)勢已成為一種公認(rèn)的外治法,經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激(transcutaneous vague nerve stimulation,taVNS)是一種融合中醫(yī)耳穴理論和迷走神經(jīng)調(diào)控的現(xiàn)代科學(xué)療法,已被引入科學(xué)研究和臨床診治領(lǐng)域[37]。taVNS刺激部位為耳甲區(qū),此區(qū)域是迷走神經(jīng)耳支的主要分布區(qū),在針刺調(diào)節(jié)胃腸疾病中扮演著重要的角色。

3.1 迷走神經(jīng)傳導(dǎo)通路

胃腸功能受神經(jīng)、體液、免疫等共同調(diào)控,其中神經(jīng)系統(tǒng)占主導(dǎo)地位,神經(jīng)系統(tǒng)的變化均能影響胃腸功能[38]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為針刺后的軀體感覺信號(hào)通過脊髓上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核、迷走神經(jīng)背核等核團(tuán),并與胃腸傷害性刺激信息匯集,經(jīng)整合分析后傳出神經(jīng)沖動(dòng),將調(diào)控信息經(jīng)迷走神經(jīng)傳遞到胃腸壁內(nèi)神經(jīng)叢進(jìn)而調(diào)控胃的感覺、運(yùn)動(dòng)和分泌功能[39]。Guo等[40]研究發(fā)現(xiàn)FD患者近端胃排空時(shí)間延遲,其認(rèn)為可能是由餐后迷走神經(jīng)活性降低導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡紊亂引起的。而最新研究發(fā)現(xiàn)可通過刺激迷走神經(jīng)促進(jìn)幽門括約肌的舒張,顯著加速胃排空,由此可知迷走神經(jīng)放電與胃運(yùn)動(dòng)關(guān)系密切[41]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)針刺的軀體神經(jīng)信號(hào)聚集在孤束核、迷走神經(jīng)背核及下丘腦室旁核等中樞核團(tuán)中并增強(qiáng)相關(guān)神經(jīng)元的表達(dá),進(jìn)而激活迷走神經(jīng)通路調(diào)節(jié)胃腸[42];當(dāng)切斷雙側(cè)膈下傳出迷走神經(jīng)后,電針的調(diào)節(jié)作用明顯減弱或消失;當(dāng)破壞下丘腦室旁核后,胃腸動(dòng)力明顯減弱,電針干預(yù)也不能恢復(fù)胃腸功能,這可能與不能激活迷走神經(jīng)有關(guān)[43-44]。此外,在FD迷走神經(jīng)傳入超敏反應(yīng)的大鼠模型中,膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)可使疼痛行為得到改善,這表明激活迷走神經(jīng)傳入信號(hào)可降低疼痛感覺,也可在情緒狀態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[45]。

3.2 膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路的概念是Borovikova[46]于2000年首次提出。由腸神經(jīng)元接觸的迷走神經(jīng)傳出纖維介導(dǎo),在巨噬細(xì)胞的突觸連接處釋放乙酰膽堿,與a7煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合后,可能發(fā)生一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)變化,導(dǎo)致高遷移率組蛋白1和腫瘤壞死因子-α等炎性細(xì)胞因子減少,以發(fā)揮抗炎作用,即為經(jīng)典的膽堿能抗炎通路[47]。目前很多研究已表明針刺可以通過迷走神經(jīng)激活膽堿能抗炎通路改善各種胃腸道的炎癥反應(yīng)。韓娟等[48]在研究taVNS治療FD的作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn),taVNS可通過膽堿能抗炎通路減輕腸道炎癥反應(yīng),降低促炎因子IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α的表達(dá),增加乙酰膽堿及a7煙堿型乙酰膽堿受體蛋白表達(dá)以抑制核因子-κB信號(hào)通路激活,顯著改善腸道炎癥和組織的損傷,促進(jìn)胃排空。還有研究發(fā)現(xiàn)Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)和調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)在膽堿能抗炎過程中也發(fā)揮重要作用,推測針刺可能調(diào)控a7煙堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)的JAK2-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)錄通路以減少腸道炎性細(xì)胞因子,改善胃腸蠕動(dòng)[49]。膽堿能抗炎通路作為一種神經(jīng)—免疫調(diào)節(jié)通路,與體液抗炎機(jī)制相比,具有更快捷更易控制的優(yōu)勢,為調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及炎癥反應(yīng)提供了新途徑。

3.3 腦腸軸的調(diào)節(jié)

迷走神經(jīng)在腸道和大腦之間的雙向交流中至關(guān)重要,上行迷走神經(jīng)感知腸道內(nèi)的局部機(jī)械和化學(xué)信號(hào),并將這些信號(hào)發(fā)送到大腦,進(jìn)而調(diào)節(jié)食物的攝入量,改善不良情緒等;下行迷走神經(jīng)將大腦信號(hào)傳遞到腸道,包括由壓力或上行腸道信號(hào)(例如迷走神經(jīng)反射)觸發(fā)的大腦信號(hào)。這些迷走神經(jīng)傳出信號(hào)調(diào)節(jié)腸道功能,包括感覺、腸道蠕動(dòng)、胃腸肽分泌、及炎癥等[50]。因此迷走神經(jīng)傳入信號(hào)的改變會(huì)對(duì)大腦功能產(chǎn)生影響,進(jìn)而影響腸道功能,迷走神經(jīng)傳出信號(hào)的改變會(huì)對(duì)腸道功能產(chǎn)生影響,進(jìn)而影響大腦功能。Jin等[51]認(rèn)為FD患者胃動(dòng)力增強(qiáng)的原因很可能是激活迷走神經(jīng)使胃泌素和其他激素分泌增加引起的。電針FD大鼠胃俞募穴,可以改變迷走神經(jīng)背核區(qū)N-甲基-D-天冬氨酸受體活性及調(diào)節(jié)血清一氧化氮含量,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)胃腸活動(dòng)的調(diào)節(jié)[52]。

須注意的是,針刺作用部位不同,驅(qū)動(dòng)的胃腸道運(yùn)動(dòng)控制相關(guān)的自主神經(jīng)通路不同。一般認(rèn)為,下胸及腹部區(qū)域刺激,可通過節(jié)段性脊髓反射驅(qū)動(dòng)胃腸道交感神經(jīng)通路,誘導(dǎo)胃腸運(yùn)動(dòng)的抑制反應(yīng);刺激面頸、上下肢區(qū)域,迷走神經(jīng)興奮性增加,促進(jìn)胃腸道活動(dòng)[53]。然而針灸對(duì)腦腸肽、自主神經(jīng)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的調(diào)節(jié),涉及的相關(guān)信號(hào)通路、分子生物學(xué)機(jī)制及各級(jí)中樞具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

4 討論

綜上所述,針刺治療功能性消化不良的效果明顯優(yōu)于胃腸促動(dòng)力藥、抑酸藥等,具有雙向、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用,且無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)勢,具有廣闊的應(yīng)用前景。盡管目前對(duì)針刺在胃腸道中的作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)的研究上取得了一定進(jìn)展,但從現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道來看仍發(fā)現(xiàn)許多不足之處,需在今后的研究中重點(diǎn)關(guān)注。(1)現(xiàn)有文獻(xiàn)質(zhì)量較差且樣本量相對(duì)不足,從這些實(shí)驗(yàn)中得出的結(jié)論有待考證;(2)目前國內(nèi)外有關(guān)針刺治療FD的研究仍處于動(dòng)物研究階段,部分基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理,相關(guān)檢測方法精準(zhǔn)度有待提高,導(dǎo)致結(jié)論具有明顯的局限性,缺乏大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究;(3)現(xiàn)有的針刺研究主要集中在肢體和腹部,對(duì)頭面高位頸髓的刺激作用研究尚未受到重視,且穴位的特異性對(duì)腸-腦軸的調(diào)節(jié)是否一致;(4)對(duì)針刺療法的主要參數(shù)(針具、深度、留針時(shí)間等)、針刺聯(lián)合其他療法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn),同時(shí)也未考慮性別、年齡、飲食習(xí)慣等客觀因素對(duì)針刺的影響,然而這些要素在針刺治療FD過程中起著決定性的作用。

因此開展更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、精確的試驗(yàn)方案,從腸—腦軸角度仔細(xì)分析針刺在外周傳入、傳出過程中神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,尤其是針刺對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的具體作用是未來針刺治療FD研究的新方向。