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信號通路對Ilizarov技術(shù)牽張成骨調(diào)節(jié)作用的研究進展

2023-12-16 20:27付志斌何國偉陳威譚明遠王國慧徐玉德周明旺
關(guān)鍵詞:張應(yīng)力整合素成骨

付志斌,何國偉,陳威,譚明遠,王國慧,徐玉德,周明旺

Ilizarov技術(shù)是前蘇聯(lián)Ilizarov教授發(fā)明的以張力應(yīng)力法則為理論基礎(chǔ)的骨外固定技術(shù),被譽為20世紀骨科發(fā)展史上的里程碑之一[1]。隨著該技術(shù)的不斷推廣,其在矯形外科、修復(fù)重建、頜面外科等領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。Ilizarov技術(shù)是以張力應(yīng)力法則為基礎(chǔ)的牽張成骨技術(shù),其通過安全、緩慢的牽張,促進骨與周圍組織的再生,從而達到治療疾病的目的。牽張成骨技術(shù)在宏觀上主要分為三個階段:潛伏期、搬移期、固化期[2],目前已有較多研究報道;其在微觀上的作用機制研究也逐漸增多。盡管骨牽張的生物力學(xué)、組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)等已經(jīng)進行了深入的研究,但牽張成骨調(diào)控骨生成的分子生物學(xué)機制仍不完全清楚。大量研究證實,多個信號通路在牽張成骨的過程中具有調(diào)節(jié)作用,在機械牽張下,間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells, MSCs)可以特異性地遷移到成骨前沿,進行成骨細胞分化,促進新骨形成,以響應(yīng)機械張力[3-5]。本文以Ilizarov技術(shù)牽張成骨為研究的主線,從骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)-Smad/整合素(integrin)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)和Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,就信號通路對Ilizarov技術(shù)牽張成骨調(diào)節(jié)作用的研究進展進行綜述,以期從信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑探討Ilizarov技術(shù)牽張成骨的分子生物學(xué)機制,為肢體矯形和骨修復(fù)重建外科的研究提供新的思路。

1 Ilizarov技術(shù)機械牽張激活BMP-Smad信號通路促進成骨細胞分化

BMP是一種特異性非膠原基質(zhì)蛋白,是成骨細胞分化成熟的一種特異性標志物。在Ilizarov技術(shù)機械牽張促進骨形成的過程中,BMP是重要的啟動因素和影響因子[6]。在骨形成早期,BMP可與MSCs表面的相應(yīng)受體結(jié)合,從而刺激MSCs向成骨細胞分化,在分化的同時使成骨細胞產(chǎn)生更多的BMP。同時BMP激活其介導(dǎo)的BMP-Smad信號通路。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體(bone morphogenetic protein receptor, BMPR)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)受體超家族成員,是膜蛋白受體,受體分子由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)組成,具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu),分為BMPR-ⅠA、BMPR-ⅠB和BMPR-Ⅱ三類[7-8]。BMP配體與異源二聚體結(jié)合可以激活Smad蛋白依賴性BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[9]。Jun等[10]在牽張成骨的研究中發(fā)現(xiàn),BMP-2、BMP-4表達水平在早期和牽張期明顯增加,其可能的作用是促進前體細胞分化為成軟骨/成骨細胞。

Ilizarov技術(shù)機械牽張作用不僅可以直接促進BMP的生成,而且間接刺激其他生長因子的產(chǎn)生,如TGF-β、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor, IGF),這些因子又可以刺激MSCs分化,最終促進骨形成[11-13]。Sumanasinghe等[14]研究發(fā)現(xiàn),對MSCs施加牽張力,牽張的機械張力-應(yīng)力效應(yīng)對BMP轉(zhuǎn)錄有顯著影響,可以使BMP-2表達上調(diào)。朱曉文等[15]通過機械牽張介導(dǎo)Smad通路對大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)成骨細胞分化作用的研究發(fā)現(xiàn),TGF-β/Smad信號通路的激活與細胞受牽張應(yīng)力刺激密切相關(guān),并與MSCs增殖與骨向分化趨勢一致。表明在Ilizarov技術(shù)機械牽張促進骨形成的過程中,BMP-Smad通路在細胞力學(xué)信號向生物化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中具有重要作用。

2 整合素/mTOR和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路協(xié)同促進MSCs向成骨細胞分化

2.1 整合素信號通路

整合素信號通路是一系列蛋白組成的由眾多信號分子參與的蛋白網(wǎng)。Liu等[16]提出,機械張力刺激成骨細胞系時,整合素具有一定的作用。這一發(fā)現(xiàn)對研究牽張成骨的分子機制具有重要意義。Spiteri等[17]提出,當(dāng)細胞受到機械應(yīng)力刺激時,整合素在細胞外基質(zhì)與細胞骨架之間將力學(xué)信號轉(zhuǎn)化為生化信號,整合素信號通路對誘導(dǎo)BMSCs分化及新生骨的形成起著重要的調(diào)控作用。姜喜亮等[18]通過實驗抑制整合素信號通路,發(fā)現(xiàn)牽張成骨中BMSCs的骨向分化及成骨作用減弱,提示整合素信號通路在牽張成骨過程中具有調(diào)控作用。該課題組還在體外實驗中發(fā)現(xiàn)整合素β1在將胞外的張應(yīng)力刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)生化信號的過程中扮演著重要角色[19]。

2.2 mTOR信號通路

mTOR信號通路在細胞分裂及MSCs誘導(dǎo)分化過程中具有重要的調(diào)控功能[20]。Nakai等[21]在動物的牽張成骨實驗中,應(yīng)用牽張裝置對截骨段施加一定的牽張力,發(fā)現(xiàn)骨斷端間隙內(nèi)成骨細胞mTOR信號通路被激活,PCR檢測mTOR基因表達水平明顯升高,成骨細胞功能增強,骨折愈合加快。楊子檜等[22]通過大鼠體內(nèi)牽張成骨模型及體外MSCs-成骨細胞系牽張模型,發(fā)現(xiàn)牽張組骨斷端新生骨痂中p-mTOR表達水平明顯高于對照組;而且PCR結(jié)果顯示,牽張組mTOR表達上調(diào),牽張應(yīng)力可激活mTOR信號通路,從而促進MSCs-成骨細胞系遷移,增強組織成骨能力。更有研究者發(fā)現(xiàn),mTOR可促進MSCs的骨向分化,體內(nèi)及體外應(yīng)用mTOR抑制劑雷帕霉素可以抑制成骨[23-24]。體外牽張應(yīng)力可激活成骨細胞mTOR信號通路,使mTOR表達水平升高[21,25]。

2.3 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路

Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡、存活及癌變等過程中起著重要作用,尤其在骨骼發(fā)生、再生的各個階段。Zhou等[26]通過CKIP-1基因沉默大鼠牽張成骨研究發(fā)現(xiàn),CKIP-1基因沉默可促進Wnt/β-連環(huán)蛋白信號分子的表達,誘導(dǎo)BMSCs成骨分化,促進新骨生成。胡靜等[27]通過構(gòu)建大鼠牽張成骨模型,發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路的兩個關(guān)鍵蛋白分子Wnt3A及β-連環(huán)蛋白在牽張骨痂成骨細胞中的表達明顯上調(diào),停止?fàn)繌?周后其表達水平顯著降低,結(jié)果證實Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路參與牽張成骨全過程,機械應(yīng)力刺激引起牽張間隙內(nèi)生物學(xué)改變。趙闖等[28]通過分離培養(yǎng)大鼠BMSCs,應(yīng)用自行研制的多單元細胞拉伸裝置,對BMSCs予以機械張應(yīng)力刺激,從而激活Wnt信號通路,發(fā)現(xiàn)機械牽張刺激增強BMSCs增殖與成骨分化。

2.4 信號通路的協(xié)同作用

骨折愈合是一個復(fù)雜的過程,有大量的細胞因子參與這個過程,其中BMSCs起著重要的作用,其有較強的增殖能力和向多種MSCs分化的潛能,能夠向成骨細胞分化[29]。所以在骨折愈合和骨不連的研究中,BMSCs相關(guān)的動物實驗及臨床研究的報道較多,研究結(jié)果均證實BMSCs在骨折愈合中扮演重要的角色[30-33]。BMP是TGF-β超家族中的多功能生長因子,在MSCs形成骨祖細胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34]。在Ilizarov技術(shù)牽張成骨中,BMP-Smad信號通路是最早發(fā)揮作用的啟動通路,Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路是BMSCs分化的經(jīng)典途徑[21],主要由細胞外分泌蛋白Wnt家族細胞膜上的跨膜受體、胞質(zhì)內(nèi)的降解復(fù)合體和β-連環(huán)蛋白等組成。姜喜亮等[18]發(fā)現(xiàn),抑制整合素信號通路可以減弱牽張成骨中BMSCs骨向分化及成骨作用,提示整合素信號通路在牽張成骨過程中具有調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn),牽張應(yīng)力很可能激活MSCs-成骨細胞系mTOR信號通路,使基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-2、MMP-9、MMP-13的表達水平升高,進而降解細胞外基質(zhì),從而促進MSCs-成骨細胞系的遷移[22,35]。Zhao等[36]發(fā)現(xiàn),整合素連接激酶(integrin-linked kinase, ILK)除了參與整合素信號通路外,還可能影響生長因子信號通路和Wnt信號通路,并且提出BMSCs對力學(xué)刺激較為敏感,恒定的微小外力可誘發(fā)BMSCs增殖分化。BMSCs在生理條件下保持靜息狀態(tài),為BMSCs龕控制,而不是在組織中游離,MSCs龕以MSCs、整合素、血管內(nèi)皮細胞和細胞外基質(zhì)為微環(huán)境的主要成分[37-38];在外界刺激(創(chuàng)傷等病理條件和應(yīng)力等)可使骨組織中的BMSCs處于動態(tài)。牽張刺激使BMSCs發(fā)揮作用,主要通過擾動、影響細胞外基質(zhì)剛度和改變細胞剛性三種形式,符合三種形式中的任何一種就可以使BMSCs脫龕[39]。BMSCs生物學(xué)效能的發(fā)揮以BMSCs脫龕后遷移至成骨部位為前提,從而進行成骨細胞分化,牽張應(yīng)力下的牽張成骨過程同樣如此[31]。根據(jù)以上信號通路的途徑及作用機制可以推測,在Ilizarov技術(shù)牽張成骨的過程中,BMP-Smad/整合素/mTOR和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路具有協(xié)同作用,可協(xié)同促進BMSCs成骨分化,增強牽張應(yīng)力成骨的效能。

3 小結(jié)

Ilizarov技術(shù)牽張應(yīng)力刺激可以促進BMSCs遷移至成骨前沿,分化形成成骨細胞,達到骨再生和修復(fù)骨缺損的作用。在這一過程中,BMP是重要的啟動因素和影響因子,該因子介導(dǎo)的BMP-Smad信號通路也成為最先的啟動通路。在Ilizarov技術(shù)牽張應(yīng)力刺激下,整合素、mTOR和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路均具有促進MSCs增殖與骨向分化趨勢,大量的動物實驗也證明此結(jié)果,但是還需要大量的臨床研究進行驗證。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突

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