趙得華，盧 昕，何林蓉*

（1.保定市第一中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北保定 071000；2.中日友好醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

自上世紀(jì)90年代醫(yī)學(xué)界認(rèn)識自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）后，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)AIP 常伴發(fā)肝內(nèi)外膽管狹窄，并且對類固醇激素治療反應(yīng)良好。起初這被認(rèn)為是原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的特殊類型。但隨著IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）概念的提出，學(xué)術(shù)界對IgG4-RD的認(rèn)識逐漸深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)IgG4-RD 常累及膽管，2007年IgG4 相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）的概念被正式提出。

IgG4-SC 可出現(xiàn)膽管組織的IgG4 陽性漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，引起膽管壁纖維化，導(dǎo)致膽管進(jìn)行性狹窄和破壞。由于IgG4-SC 發(fā)病率低、臨床研究不足，且易與PSC、膽管癌相混淆，風(fēng)濕科醫(yī)生應(yīng)提高對IgG4-SC 的認(rèn)識，避免誤診、誤治。

1 流行病學(xué)

我國尚缺乏大規(guī)模的IgG4-SC 流行病學(xué)資料，國際上也少有對IgG4-SC 的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。Tanaka A等[1]2020年在日本的一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示，IgG4-SC 的患病率為2.18/10 萬，發(fā)病高峰年齡為60～80 歲，男性比例約為79.5%，5年和10年的總生存率分別為95.3%和89.0%。2020年美國的一項(xiàng)對就診于Mayo 診所的89 例IgG4-SC 患者研究顯示，男性占比約為81%，中位診斷年齡為67歲[2]。

2 發(fā)病機(jī)制

目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為B 淋巴細(xì)胞、輔助性T 淋巴細(xì)胞（Th2）、CD4+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTLs）等參與了疾病的發(fā)生[3]。當(dāng)自身抗原（如乳鐵蛋白、碳酸酐酶II 等）或外來抗原（如微生物、溶劑、工業(yè)氣體等）觸發(fā)免疫反應(yīng)時，Th2細(xì)胞的比例增加，進(jìn)而刺激B細(xì)胞的增殖活化。Th2 細(xì)胞還可分泌多種細(xì)胞因子刺激漿細(xì)胞分泌的免疫球蛋白向IgG4 轉(zhuǎn)換、促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的募集/激活，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）可激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)組織纖維化[4，5]。CTLs 亦可通過表達(dá)IL-1β、TGF-β1 和干擾素γ 等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)慢性炎癥和纖維化的產(chǎn)生[6]。

IgG4在疾病中的作用尚未完全闡明。研究數(shù)據(jù)表明，IgG4可削弱IgG1的促炎作用。Hubers LM 等[7]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD 患者中IgG1介導(dǎo)的針對膜聯(lián)蛋白A11的促炎反應(yīng)可能通過特異性IgG4 抗體的形成而減弱，這表明IgG4 在IgG4-RD 中的抗炎作用，且這些針對膜聯(lián)蛋白A11的特異性IgG4 和IgG1 抗體僅在累及膽道或胰腺、或唾液腺的IgG4-RD患者的血清中檢測到，而在胰膽管惡性腫瘤及PSC患者中未檢測到。

IgG4-RD 的遺傳學(xué)研究尚不充分，近年來一些研究發(fā)現(xiàn)了可能與發(fā)病有關(guān)的基因。較新的一項(xiàng)研究是2019年針對日本人群中IgG4-RD的全基因組關(guān)聯(lián)研究，該研究確定了2 個易感基因，即人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DRB1 和Fcγ受體2B（FCGR2B）[8]。

3 臨床特征

3.1 臨床表現(xiàn)

IgG4-SC 主要表現(xiàn)為梗阻性黃疸，并有腹痛、皮膚瘙癢、體重下降、發(fā)熱等非特異癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)肝功能失代償表現(xiàn)[9]。約25%的患者可能無癥狀，僅表現(xiàn)為肝功能或影像學(xué)異常，或在累及其他組織或器官的IgG4-RD常規(guī)篩查時發(fā)現(xiàn)[10]。Tanaka A 等[1]對日本的IgG4-SC 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)83.7%的IgG4-SC患者合并AIP。

IgG4-SC 屬于IgG4-RD 的范疇，可以合并任何一種或幾種IgG4-RD[11，12]。因此，IgG4-SC 患者還可出現(xiàn)頜下腺、淚腺、肺、鼻竇、腹膜、腎、腹膜后等組織或器官的受累[13]。合并AIP、涎腺炎、淚腺炎、腹膜后纖維化病變時，有助于IgG4-SC的診斷[1]。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

IgG4-SC 患者的最顯著特征即為血清IgG4 升高。通常情況下受累的器官越多、疾病的活動度越高，血清IgG4升高越明顯。但是，血清IgG4升高并不是診斷IgG4-SC的特異指標(biāo)，PSC、膽管癌、胰腺癌等患者的血清IgG4 也可能升高。Chen JH 等[14]研究發(fā)現(xiàn)約有90%的IgG4-SC 患者血清IgG4 升高；而在PSC 和膽管癌患者中，血清IgG4 升高的比例分別為9%～22%和8%～14%。日本的一項(xiàng)多中心研究將血清IgG4 水平135mg/dl 作為診斷的臨界值，并且以207mg/dl為臨界值可以準(zhǔn)確區(qū)分3型、4型IgG4-SC與膽管癌，特異度達(dá)100%[15]。歐洲的一項(xiàng)研究顯示，以血清IgG4＞560mg/dl 鑒別IgG4-SC 與PSC 的特異度和陽性預(yù)測值達(dá)到了100%[16]。Park JK 等[17]研究認(rèn)為，在區(qū)分IgG4-SC 和PSC 時，IgG4/IgG1＞0.087 和IgG4/（IgG1+IgG3）＞0.081 的準(zhǔn)確性顯著高于單獨(dú)的IgG4＞135mg/dl。

IgG4-SC 患者其他血清生化異常主要表現(xiàn)為膽汁淤積，包括血清膽紅素、堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等升高，部分患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。此外，還可能有IgG、IgE、嗜酸性粒細(xì)胞升高及ANA陽性等[18]。

3.3 影像學(xué)檢查

經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）與磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是診斷IgG4-SC常用的影像學(xué)檢查手段。鑒于ERCP 的有創(chuàng)性，MRCP作為無創(chuàng)胰膽管成像技術(shù)，成為IgG4-SC的首選檢查手段。IgG4-SC 的典型影像學(xué)表現(xiàn)為膽管狹窄、近端膽管擴(kuò)張和膽管壁彌漫性增厚。根據(jù)膽管受累部位的不同，將IgG4-SC 分為4 種類型。1 型的特征為膽管狹窄僅累及膽總管下段；2型的特征為肝外膽管、肝內(nèi)膽管彌漫性狹窄，其中2a 型肝內(nèi)膽管狹窄并伴上游膽管的擴(kuò)張，2b 型肝內(nèi)膽管狹窄不伴狹窄前擴(kuò)張，或有膽管分支減少；3型的特征為膽總管下段和肝門部膽管狹窄；4 型的特征為僅肝門部膽管狹窄。在4 種類型的IgG4-SC 中，以1 型最為常見。日本進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示[10]，1 型IgG4-SC 的比例約為64%，遠(yuǎn)高于2、3、4型的13%、10%和10%。

超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）與膽管腔內(nèi)超聲（intraductal ultrasonography，IDUS）可評估膽管壁的厚度、識別管壁及管腔形態(tài)，這有助于協(xié)助IgG4-SC 的診斷，同時在鑒別膽管癌和PSC 時發(fā)揮顯著作用。EUS 和IDUS 的聲像特點(diǎn)包括：膽管壁環(huán)形對稱性增厚、內(nèi)外邊緣光滑、膽管壁層次可見、膽管狹窄處的內(nèi)部回聲均勻。根據(jù)EUS 表現(xiàn)鑒別IgG4-SC 和膽管癌的敏感度、特異度分別達(dá)到86%和95%[19]。IDUS 最典型的表現(xiàn)是非狹窄區(qū)域的膽管管壁增厚。非狹窄處膽管壁厚超過0.8mm 高度提示IgG4-SC，有助于與膽管癌和PSC相鑒別。

3.4 病理學(xué)檢查

IgG4-SC 典型的病理表現(xiàn)為膽管組織大量淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎，可有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。免疫組化表現(xiàn)為大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，IgG4陽性漿細(xì)胞＞10/HPF，IgG4 陽性漿細(xì)胞數(shù)/IgG 陽性漿細(xì)胞數(shù)比值＞40%。

病理診斷需通過膽管活檢取材。由于IgG4-SC 患者的膽管上皮組織通常是正常的，活檢組織需要包含膽管黏膜下層或更深層的組織結(jié)構(gòu)，內(nèi)鏡下使用活檢鉗取材操作難度較大[11]。由于IgG4-SC 除累及肝外膽管外，也可累及肝內(nèi)小膽管，故通過肝臟穿刺活檢可能獲取典型的IgG4-SC病理標(biāo)本。但是據(jù)文獻(xiàn)報道，僅有約25%的IgG4-SC存在典型的小膽管受累，大多僅表現(xiàn)為匯管區(qū)的炎細(xì)胞浸潤[1]，故肝臟穿刺活檢獲取IgG4-SC 典型病理表現(xiàn)的陽性率不高。病理學(xué)檢查的作用不僅在于診斷，對鑒別膽管癌、PSC等疾病亦有重要意義。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前尚無公認(rèn)的診斷IgG4-SC 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有美國的HISORt 標(biāo)準(zhǔn)[20]和日本的IgG4-SC 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]。HISORt 標(biāo)準(zhǔn)是2008年美國學(xué)者根據(jù)影像學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)、其他組織器官受累及治療反應(yīng)等5 個方面提出的IgG4-SC 診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前應(yīng)用較廣泛的是2012年日本的IgG4-SC 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)納入了特征性的膽管影像學(xué)表現(xiàn)、血清IgG4 水平、是否存在合并癥（AIP，或IgG4 相關(guān)性淚腺炎、唾液腺炎或腹膜后纖維化）以及特征性的病理表現(xiàn)，類固醇激素治療的有效性作為額外的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。對難以確診的IgG4-SC 患者，可以進(jìn)行診斷性糖皮質(zhì)激素試驗(yàn)，通過評估治療前后的血清學(xué)和影像學(xué)變化來協(xié)助診斷[11]。2020年日本學(xué)者[12]對2012的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步修訂，修訂后的臨床診斷首先將患者歸類為“有AIP”或“無AIP”，并根據(jù)膽管造影進(jìn)行分類，臨床標(biāo)準(zhǔn)則包括6 個方面，即肝內(nèi)和/或肝外膽管狹窄、膽管壁增厚、血清學(xué)結(jié)果、病理學(xué)結(jié)果、其他器官受累和類固醇治療的有效性[22]。相比于2012年診斷標(biāo)準(zhǔn)，2020年診斷標(biāo)準(zhǔn)更加細(xì)化、規(guī)范。但2012年診斷標(biāo)準(zhǔn)更加簡明、可操作性強(qiáng)，因此仍是臨床醫(yī)生診斷時的選擇之一。

表1 日本2012年IgG4-SC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]

5 治療

糖皮質(zhì)激素是IgG4-SC 誘導(dǎo)緩解的一線治療方案。2019年日本指南[23]建議初治以0.6mg/kg/d（30～40mg/d）潑尼松龍口服2～4 周誘導(dǎo)緩解，此后每1～2 周減少5mg，2～3個月后減至5mg/d 并維持治療3年。病情緩解的表現(xiàn)包括臨床癥狀緩解、影像學(xué)改善、血清IgG4 水平降低[24]。當(dāng)患者糖皮質(zhì)激素治療無效，或緩解后復(fù)發(fā)，或存在糖皮質(zhì)激素禁忌證時，可聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤。利妥昔單抗是一種針對B淋巴細(xì)胞的單克隆抗CD20抗體，通過耗竭B淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用，可用于對糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療反應(yīng)不佳或不耐受的難治性患者[25]。

IgG4-SC 復(fù)發(fā)率可達(dá)19%～50%[10]。病情緩解后長期低劑量激素維持治療2～3年，可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[26]。造成高復(fù)發(fā)率的機(jī)制尚不明確，預(yù)測復(fù)發(fā)的已知危險因素包括診斷時的高血清IgG4 水平、肝外/肝內(nèi)近端或多處膽管狹窄，以及初次發(fā)作時膽管壁較厚[11]。歐洲指南[27]建議，對有復(fù)發(fā)危險因素或已復(fù)發(fā)的患者，予以糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤等）維持治療。然而，加用免疫抑制劑對降低IgG4-SC 長期復(fù)發(fā)率的效果暫不明確，需要更多的大樣本臨床研究數(shù)據(jù)?？紤]這些藥物的副作用，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，酌情使用。

6 總結(jié)與展望

IgG4-SC 的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)和血清學(xué)綜合判斷，同時需要與PSC、膽管癌等疾病相鑒別。由于發(fā)病率低，臨床研究不足，在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、治療策略、復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測等方面需要更多的研究闡明，這將有助于IgG4-SC 的診斷及預(yù)后判斷，避免誤診、誤治，也有助于合理化、精準(zhǔn)化治療。