趙新宇 張力之 劉 莉

終末期慢性腎臟病(end stage renal disease,ESRD)的主要治療方式是(maintenance hemodialysis,MHD),ESRD是慢性腎臟病患者心血管疾病發(fā)生率和病死率的主要原因[1]。根據(jù)射血分?jǐn)?shù),心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低型、射血分?jǐn)?shù)中間型、射血分?jǐn)?shù)保留型(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[2]。近年來,心力衰竭患者主要接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)等藥物治療,雖然治療得到一定改善,但總體預(yù)后仍不理想。沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril valsartan,SV)是近2年提出的一種治療心力衰竭的新型藥物,國內(nèi)外各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明,它應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭療效顯赫,但也被多項(xiàng)國外研究證明其對HFpEF具有一定的療效[3～5]。目前國內(nèi)沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF的療效仍存在一定的爭議。本文通過比較沙庫巴曲纈沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)類藥物對HFpEF患者的心功能、運(yùn)動耐量、血壓水平的改善情況,從而指導(dǎo)臨床MHD合并HFpEF患者的用藥選擇。

對象與方法

1.研究對象:收集2021年1～12月在蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬合肥市第二人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科充分規(guī)律透析的MHD合并HFpEF的患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲,透析齡≥3個月,每周透析3～4次,每次4h,干體重達(dá)標(biāo)患者;②具備心力衰竭的癥狀或體征,符合HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn),LVEF≥50%、NYHA Ⅱ～Ⅳ級、N末端前B型利鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-pro BNP)≥125ng/L患者[2];③平素監(jiān)測平均血壓>140/90mmHg者。排除標(biāo)準(zhǔn):①超聲心動顯像左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%的患者;②平素監(jiān)測血壓偏低者,收縮壓(systolic blood pressure, SBP)<90mmHg,和(或)舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)<60mmHg;③對患者后續(xù)隨訪發(fā)生潛在影響的可能,如惡性腫瘤、意外死亡等;④既往ACEI/ARB治療發(fā)生不良反應(yīng)者;⑤重度肝功能損害、膽汁性肝硬化、膽汁淤積患者;⑥嚴(yán)重高鉀血癥,血鉀>6.5mmol/L;⑦認(rèn)知功能障礙者。入試者均知情并簽署知情同意書,同時獲得蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬合肥市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號:2021-科研-045)。

2.研究方法:所有納入患者采用隨機(jī)數(shù)字法分為對照組與治療組,兩組均予其常規(guī)所需治療,在此基線上,對照組患者口服ACEI/ARB類藥物,治療組患者口服沙庫巴曲纈沙坦,起始劑量為50mg,2次/天,2周后增加劑量至100mg,2次/天,連續(xù)治療3個月。

3.觀察指標(biāo):①收集并記錄兩組患者治療前一般資料,如年齡、性別、透析齡、原發(fā)病、NYHK分級;②兩組患者均于治療前及治療3個月后在合肥市第二人民醫(yī)院超聲科行心臟超聲檢查,所有患者均于超聲科同一醫(yī)生進(jìn)行圖像采集及診斷,記錄LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、肺動脈壓(pulmonary artery pressure, PAP);③兩組患者均采集其治療前及治療3個月后靜脈血,檢測其NT-pro BNP、血鉀、血肌酐水平;④6分鐘步行距離(6-minutes walk test,6MDT)[6]:讓兩組患者均沿著病房走廊以其最快的速度行走,記錄患者6min內(nèi)的最遠(yuǎn)行走距離。分級記錄治療前及治療3個月后數(shù)值;⑤兩組患者分別在治療前及治療后透析前靜息狀態(tài)下不同日測量平均血壓水平,并記錄;⑥及時觀察并記錄兩組患者在接受治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)事件。

4.療效判定:根據(jù)患者臨床癥狀和NYHK分級,依據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)[7]:患者經(jīng)過治療后,NYHK級別降低2級及其以上,為顯著有效;NYHK級別降低1級者為有效;NYHK級別無改變甚至升高者,為無效。總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1.治療前一般資料比較:90例患者中,其中男性64例,女性26例;患者年齡31～87歲,平均年齡為60.59±15.53歲;透析4～116個月,中位透析時間為[36.00(19.50,60.00)]個月;原發(fā)病為慢性腎炎33例,糖尿病腎病46例,高血壓腎病5例,其他6例;均每周在蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬合肥市第二人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科透析室透析3次,每次3～4h。兩組患者治療前一般資料、NYHK分級、超聲心動圖指標(biāo)(LVEF、LVEDD、LVESD、PAP)、血清NT-pro BNP、血鉀、血肌酐、6MWT、血壓水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.患者療效比較:治療3個月后,顯效41例,有效35例,無效14例。經(jīng)分析統(tǒng)計(jì),治療組療效明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.414,P<0.05),詳見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

3.治療后心功能比較:治療3個月后,兩組患者LVEF均較前升高,LVEDD、LVESD、PAP均較前降低,且治療組的治療前后差值均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

4.6MWT及NT-pro BNP比較:治療3個月后,兩組患者6MWT較前增加,NT-pro BNP較前降低,且治療組治療前后差值顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表4。

表4 兩組患者治療前后6MDW及NT-pro BNP比較

5.血壓水平及血鉀比較:治療3個月后,兩組患者SBP、DBP均較前明顯下降,且治療組治療前后差值顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組治療前后的血鉀比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表5。

表5 兩組患者治療前后血壓及血鉀比較

6.不良事件比較:90例患者治療3個月過程中,共有13例發(fā)生不良反應(yīng)事件,未發(fā)生不良反應(yīng)者77例。治療組不良反應(yīng)事件明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.406,P<0.05),詳見表6。

表6 兩組患者不良事件發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

終末期腎臟病(end stage renal disease, ESRD)患者的心力衰竭的患病率很高,并且心力衰竭仍然是MHD患者的主要死亡原因。有研究顯示,HFpEF占心力衰竭總類型的50%以上,逐漸成為最普遍的心力衰竭形式,具有顯著的病死率[8]。目前射血分?jǐn)?shù)降低型的治療已經(jīng)具有公認(rèn)改善發(fā)生率和病死率的藥物,而HFpEF患者的藥物治療尚未得到很好的證實(shí)。長期以來,HFpEF患者的治療一直以缺乏改善預(yù)后的療法為特征,目前認(rèn)為,HFpEF是以左心室舒張功能不全為核心的、多系統(tǒng)參與的、高度異質(zhì)性的疾病[9, 10]。臨床上多使用ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent-glucose transporters 2, SGLT-2)抑制劑等藥物治療HFpEF,但療效有限,預(yù)后仍不理想[2]。

沙庫巴曲纈沙坦是近年來提出治療心力衰竭的一種新型藥物,其成分為腦啡肽酶抑制劑(NPEI)沙庫巴曲和ARB纈沙坦。其作用機(jī)制為通過前沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物(LBQ657)增加腦啡肽酶同時通過纈沙坦抑制血管緊張素Ⅱ作用,在心力衰竭患者中作用于心血管和腎臟。纈沙坦可通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體而抑制血管緊張素Ⅱ的作用,并且也可以抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放[11]。早期國外有研究顯示,在提高HFpEF家兔心臟功能方面,沙庫巴曲纈沙坦優(yōu)于單純使用纈沙坦[12]。之后有研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦優(yōu)于單純使用纈沙坦減少HFpEF患者住院率[13]。國內(nèi)研究表明,沙庫巴曲纈沙坦相較于ACEI/ARB類藥物,能明顯改善患者心功能,提高患者運(yùn)動耐力,降低NT-pro BNP水平及再住院率[14,15]。

沙庫巴曲纈沙坦在MHD合并HFpEF患者中的使用尚無大量臨床數(shù)據(jù)支持,所以本研究將患者分為對照組和治療組,對照組患者口服ACEI/ARB類常規(guī)藥物,治療組患者口服沙庫巴曲纈沙坦,根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,兩組患者治療后LVEF均較前提高,LVEDD、LVESD、PAP、NT-pro BNP均較前降低,治療組LVEF高于對照組,同時LVEDD、LVESD、PAP均低于對照組,且對照組治療前后差值顯著高于對照組,說明沙庫巴曲纈沙坦能有效提升患者LVEF,且改善程度也較常規(guī)藥物ACEI/ARB類顯著增加,與相關(guān)研究結(jié)果一致[16～18]。兩組患者治療后NYHK分級均較前改善,治療組改善程度優(yōu)于對照組,兩組6MWT治療后均較前增加,尤其治療組較前增加明顯,提示沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善MHD合并HFpEF患者的運(yùn)動耐量及其心功能分級,減少患者心血管事件發(fā)生率。此外,經(jīng)過嚴(yán)密的監(jiān)測血壓,結(jié)果顯示,治療后兩組SBP及DBP均較前下降,且治療組改善程度顯著優(yōu)于對照組,說明沙庫巴曲纈沙坦有一定的降壓作用,且較常規(guī)藥物ACEI/ARB類療效顯著,具有一定的血管保護(hù)作用。而兩組治療前后血鉀水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明沙庫巴曲纈沙坦與常規(guī)藥物ACEI/ARB類均無明顯降血鉀作用。同時可觀察到不良事件發(fā)生率中,治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有相關(guān)文獻(xiàn)提示,沙庫巴曲纈沙坦在治療心力衰竭中不良反應(yīng)事件發(fā)生率與傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。但由于本研究樣本量有限,存在一定的局限性,是否存在遲發(fā)性不良反應(yīng)以及其他問題,還需要在后續(xù)的研究中繼續(xù)觀察。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦在MHD合并HFpEF患者治療中,能明顯改善患者心功能、NYHK分級、血壓水平,提高運(yùn)動耐量,降低再住院率,具有良好的臨床應(yīng)用價值。但是本研究尚存在一定的局限性,如樣本量有限以及隨訪時間相對較短,可能會對結(jié)果的導(dǎo)向性產(chǎn)生一定的偏差,未來需擴(kuò)大樣本量開展進(jìn)一步研究予以證實(shí)。