李春陽,董夢婷,帕提古麗·加帕爾,江 科,盛佳鈺△

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院崇明分院,上海 202150;2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院,上海 200437)

輔助化療作為乳腺癌綜合治療的一種主要治療方式,可降低患者復發(fā)轉移風險、提高無病生存期,但其化療毒副反應往往使患者望而生畏。長期臨床應用發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥配合治療可以有效調節(jié)患者免疫狀態(tài)[1-2],提高化療效果,改善生活質量[3-4]。但由于化療藥物的使用,處于早期乳腺癌化療階段的患者,出現(xiàn)癥狀與其他時期明顯不同,其辨證分型分布特點及規(guī)律也與非早期乳腺癌化療階段患者存在不一致。為了科學、客觀、全面地分析乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型分布規(guī)律,本研究根據(jù)自行設計的“乳腺癌中醫(yī)證候調查表”[5],以臨床問卷形式對乳腺癌輔助化療期患者進行臨床信息采集及系統(tǒng)整理,通過分析乳腺癌化療期患者證型與證候間的關系,建立“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)”,同時為加強多維的中醫(yī)證候研究的臨床應用與推廣,建立“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”,使證候研究結果以更加客觀、直接的形式呈現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2019年12月—2021年1月期間于上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院、上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院就診的乳腺惡性腫瘤行化學藥物治療的患者,共計500例,按納入排除標準,先入組訓練集(n=400)為構建乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型,后入組試驗集(n=100)對乳腺癌化療期證候診斷模型行臨床驗證。

1.2 診斷標準 參照《外科學》(2010年8月第2版)。結合患者的臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學檢查、病理學檢查診斷為乳腺惡性腫瘤。術后TNM分期參照美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer AJCC 2010 版);乳腺癌分子分型參照《St.Gallen 共識》(2017 版)。

1.3 篩選標準

1.3.1 納入標準 (1)女性。(2)有明確病理學診斷的乳腺癌患者。(3)已行乳腺癌相關手術切除。(4)正在接受乳腺癌相關輔助化學治療。(5)相關病史資料及檢查資料齊全。(6)已簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 (1)不能配合完成問卷調查者,包括語言困難、精神類疾病等。(2)晚期乳腺癌,已行多線化療者。(3)新輔助化療患者。

1.4 研究方法

1.4.1 樣本量估算 本研究所采用的“乳腺癌中醫(yī)證候調查表”包含中醫(yī)證候條目數(shù)為57條,多因素分析的樣本含量一般是變量數(shù)的5～10倍左右,訓練集樣本含量=證候條目數(shù) ×(5～10)倍=57×(5～10)=285～570例;試驗集的樣本含量一般是訓練集的20%～30%左右,試驗集樣本含量=訓練集×(20%～30%)=400×(0.2～0.3)=80～120例,本研究最終納入乳腺癌化療期患者 400 例作為訓練集,100例作為驗證集,滿足樣本量要求。

1.4.2 “早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)”的建立 系統(tǒng)整理入組的乳腺癌化療期患者填寫的“乳腺癌中醫(yī)證候調查表”,通過K-means聚類分析,對400例訓練集患者進行初步聚類,通過logistic回歸分析,對初始聚類下的證候條目進行二次篩選并計算其權重系數(shù),制定“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)”。

1.4.3 早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型與臨床要素相關性分析 確定400例乳腺癌化療期患者的中醫(yī)辨證分型,采用 R*C 列聯(lián)表資料的χ2檢驗,將患者年齡、TNM 分期、分子分型、化療方案等臨床要素與中醫(yī)辨證分型進行相關性分析,P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

1.4.4 “早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”的建立 根據(jù)各辨證分型中癥狀對應權重系數(shù)繪制ROC曲線圖,并計算最佳診斷閾值,建立“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”,通過100例驗證集病例對該模型進行臨床診斷效能評價。

1.4.5 質量控制及數(shù)據(jù)處理 按照“乳腺癌化療期中醫(yī)證候調查表”,以患者接受輔助化療后的第二周為時間節(jié)點進行信息采集;本研究采用固定專人采集,注意避免誘導性語言,舌脈象由兩名醫(yī)師共同采集;數(shù)據(jù)采取雙人雙次分別錄入形式,減小錄入誤差;各證候要素采用二分類(0=無,1=有)進行統(tǒng)計,通過EpiData數(shù)據(jù)庫軟件建立相應的錄入程序,采用 SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 納入病例中醫(yī)證候條目分布情況 對400例乳腺癌化療期患者填寫的“乳腺癌中醫(yī)證候調查表”進行信息提取,57條癥狀中出現(xiàn)頻率由高到低依次為:舌苔薄白221次(55.25%)、健忘219次(54.75%)、舌暗214次(53.50%)、口干214次(53.50%)等,見表1。

表1 400例乳腺癌化療期患者的證候條目分布情況(前20位)

2.2 早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng) 將400例乳腺癌化療期患者的中醫(yī)證候變量納入聚類分析,經 K-means 聚類分析,分別聚為三類、四類、五類、六類,作為初始聚類結果;通過二項logistic回歸分析對上述初始聚類結果下的中醫(yī)證候變量進行二次篩選,保留中醫(yī)證候條目出現(xiàn)頻率位于前20位的中醫(yī)證候變量作為乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型方案主要診斷信息進行權重賦值,僅保留原始權重系數(shù)>0的中醫(yī)證候條目,納入作為早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型候選系統(tǒng)的診斷指標。預設辨證分型權重系數(shù)總值為50分,當某一證型中出現(xiàn)某一證候條目權重系數(shù)≥25時,說明該證型過分依賴此單一證候條目,該辨證分型予以剔除。最終,當聚四類時,中醫(yī)四診信息分布較為合理,比較符合臨床實際,將該分型結果作為早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)。根據(jù)每一癥狀所占權重值大小,考慮臨床中主癥次癥的影響,將權重值較大者作為證型判定的主要癥狀指標,由此為每一證型命名,使證型判定結果更加清晰直觀,見表2。

表2 早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型候選系統(tǒng)

2.3 400例乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型與臨床要素的相關性 根據(jù)“早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)”確定400例乳腺癌化療期患者的中醫(yī)辨證分型,將患者一般臨床信息與中醫(yī)辨證分型結合進行相關性分析,結果提示不同年齡階段(P=0.009)、不同TNM分期(P=0.00)、不同化療方案(P=0.041)間辨證分型差異有統(tǒng)計學意義,而不同分子分型(P=0.874)間辨證分型分布差異沒有統(tǒng)計學意義,見表3。

表3 400例乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型與臨床要素的相關性

2.4 早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型

2.4.1 “早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”的建立 根據(jù)各證型對應證候條目的權重系數(shù)繪制各證型ROC曲線圖,見圖1。經ROC曲線圖結果可知,肝郁陰虛證曲線下面積為0.95;氣陰兩虛證曲線下面積為0.715;脾虛血虧證曲線下面積為0.85;氣滯血瘀證曲線下面積為0.975。ROC曲線下面積均>0.7,模型擬合度符合臨床要求,認為以此建立的模型對于目標數(shù)據(jù)有較好的預測效果;P<0.001,認為該模型差異具有統(tǒng)計學意義,見表4。

圖1 乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型下 ROC 曲線面積

表4 ROC曲線下面積

根據(jù)曲線下面積,可知 ROC 曲線圖上各點對應的敏感度、特異度及約登指數(shù),見表5。當約登指數(shù)為最高值時,其對應的敏感度和特異度均較高,綜合四種判別模型的敏感度和特異度,取統(tǒng)一閾值為 22.5,約登指數(shù)最高,并建立乳腺癌化療期中醫(yī)證候診斷模型,見表6。

表5 辨證分型判別模型的敏感度、特異度、約登指數(shù)

表6 乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型

2.4.2 “早期乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”的驗證 將100例驗證集患者代入已建立的“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”,得到模型判定下的中醫(yī)證型,同時請乳腺癌中醫(yī)專家對此100例患者進行證型判定,以專家辨證結果為金標準,計算模型辨證相對于專家辨證的敏感度、特異度及準確率,結果如下:(1)肝郁陰虛證:靈敏性:70%,特異性:91%。(2)氣陰兩虛證:靈敏性:65%,特異性:95%。(3)脾虛血虧證:靈敏性:96%,特異性:92%。(4)氣滯血瘀證:靈敏性:95%,特異性:96%;判別模型準確率:79%,見表7。

表7 乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型的驗證

3 小結

中醫(yī)治療講求辨證論治,根據(jù)患者證候的不同調整用藥,可提高治療效果。然而,目前乳腺癌中醫(yī)證型尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準,臨床存在爭議性,一定程度上阻礙了中醫(yī)藥的臨床應用。分期辨證將患者明確劃分為不同病程階段,使辨證及治療更具有針對性[6-7],但總結近年來相關研究發(fā)現(xiàn),關于乳腺癌證型研究存在分期辨證研究不均衡的現(xiàn)象,一些證據(jù)級別較高、規(guī)模較大的辨證分型研究主要集中于圍手術期、鞏固期及晚期患者,鮮有針對化療期患者的證型研究,使得這部分研究留有空白[8-13]。因此,建立乳腺癌化療期規(guī)范化、合理化的辨證分型標準在目前乳腺癌證候診斷中顯得十分重要。

本研究通過橫斷面調查的臨床研究方式,針對400例乳腺癌化療期患者,運用K-means聚類分析、二項logistic回歸分析,總結證型與證候間的關系,經初始聚類、二次篩選及權重賦值,將該階段患者分為四類分型,并制定“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)”,分別為肝郁陰虛證、氣陰兩虛證、脾虛血虧證、氣滯血瘀證。該分型系統(tǒng)較客觀、科學地總結了乳腺癌化療期患者證型變化特征,其中以氣陰兩虛證為該階段主要證型。乳腺癌發(fā)病以本虛標實為主要特征,常見病性包括陰虛、氣虛、氣滯、血瘀等[14-15],其中尤以氣虛、陰虛為主。機體正氣不足,邪氣襲人則易發(fā)病,正如《外證醫(yī)案匯編》中提到:“正氣虛則為巖”[16],耗氣日久則易傷陰。臨床治療中,章氏[17]在遣方用藥中也強調以“益氣養(yǎng)陰”為主的辨證施治。中老年女性為乳腺癌高發(fā)人群,該年齡階段患者多因肝腎虧虛,腎氣不足,天癸漸竭,出現(xiàn)臟腑功能下降,表現(xiàn)為氣虛、陰虛之證[8],腰膝酸軟、潮熱、自汗、舌紅、脈沉等皆為佐證。化療中常見不良反應骨髓抑制,雖無對應中醫(yī)病名,但結合臨床經驗,諸如乏力、神疲、頭暈等均可屬于骨髓抑制這一表現(xiàn)。因乳腺癌患者多以虛證為主,正虛日久則耗氣傷陰,易致陰虛,終致氣陰兩虛之證。

本研究針對乳腺癌化療期患者,共建立四個證型下對應判別模型,均滿足診斷性試驗要求;檢驗模型評價的標準在于臨床應用,對判別模型進行臨床驗證,結果提示四個證型下判別模型均達到診斷試驗要求。其中肝郁陰虛證、脾虛血虧證、氣滯血瘀證靈敏性、特異性均較好;氣陰兩虛證特異性較好,但靈敏性較低,可知氣陰兩虛判定模型存在漏診可能,但誤診率較低。本研究的中醫(yī)辨證分型判別模型依據(jù)模型中的各項證候條目進行打分計算,不同的證候條目具有不同的權重,代表該證候條目對于該中醫(yī)證型的貢獻度高低。氣陰兩虛證具體為:脈沉、舌苔薄白、舌紅、潮熱、健忘、口干、面色蒼白、腰膝酸軟、自汗、面色紅潤。在證型判別過程中“脈沉”對該中醫(yī)證型貢獻度最大,占比最高。但是由于脈象的采集可能存在主觀判斷的偏差,因此以脈象作為證型判定主要依據(jù),容易出現(xiàn)漏診可能,也導致了“氣陰兩虛證”在訓練集與驗證集的靈敏度均較低。

中醫(yī)證候研究的復雜性、非線性、模糊性既是證候診斷的特點,也是證候診斷規(guī)范化的難點。本研究建立的“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型系統(tǒng)”一定程度上為乳腺癌化療期的中醫(yī)藥治療提供了參考依據(jù),但在臨床應用與推廣方面仍有待完善。如何避免主觀因素的影響,更加客觀、快速地辨別證候與證型間的聯(lián)系,這一問題在現(xiàn)代醫(yī)學研究背景下,以辨證分析模型的形式獲得更好的呈現(xiàn),這種數(shù)字化的判別過程對數(shù)據(jù)不存在偏見性,減少了因主觀因素而造成的判斷誤差[18]。本研究針對乳腺癌化療期患者,通過繪制ROC曲線,對癥狀變量間的潛在關系進行分析挖掘,建立“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”。在模型構建階段,通過條目賦值和診斷閾值的確定對模型的客觀性、科學性進行了科學把控;在模型驗證階段,另以100例乳腺癌化療期患者對模型進行臨床驗證,保證了模型的可靠性、可行性。整個研究過程均達到了標準化與規(guī)范化,保證了判別模型的質量。最終研究結果提示,模型驗證準確率為79%,基本符合臨床要求。

為使復雜、多維的中醫(yī)證候研究實現(xiàn)臨床應用與推廣,本研究將中醫(yī)與統(tǒng)計學、大數(shù)據(jù)結合,采用數(shù)學模型構建的方法,構建了“乳腺癌化療期中醫(yī)辨證分型判別模型”,該模型能根據(jù)評分高低客觀地判定乳腺癌化療期患者所屬辨證分型,經臨床檢驗具有較好的靈敏性和特異性,為中醫(yī)辨證分型的研究、應用與推廣提供新模式。