武 偉,賈明遠,沈鑫鑫,張立敏,王穎航

(1.長春中醫(yī)藥大學,吉林 長春 130117;2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,吉林 長春 130021)

類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種病因尚未明確,以慢性、對稱性、侵襲性的方式損害全身多關節(jié)為特征的慢性自身免疫性疾病[1]。晨僵、關節(jié)腫痛、關節(jié)功能障礙等為其主要臨床表現(xiàn),失治誤治或病情遷延不愈可出現(xiàn)關節(jié)畸形和關節(jié)功能喪失[2]。RA并存多種疾病影響預后,且具有較高的致殘率和累及多臟器受損,可使患者身心受巨大威脅[3]。

榮大奇教授為吉林省名老中醫(yī),致力于風濕免疫疾病的臨床與教學工作五十年,在注重臨床實踐的同時,深入研究不同流派的中醫(yī)文獻與各醫(yī)家的思想,形成了較為成熟的理論體系及學術思想。臨床上擅長治療類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等風濕免疫性疾病。本研究運用中醫(yī)傳承輔助平臺v2.5,對榮教授門診治療RA的臨證首診處方建立數(shù)據(jù)庫,進行數(shù)據(jù)挖掘分析,總結榮大奇教授臨床用藥規(guī)律分析,為中醫(yī)藥治療RA傳承經驗提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于長春中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內科專家門診2021年3月—2021年12月的臨床醫(yī)案,診斷為類風濕關節(jié)炎患者,累計病例完整患者173人,共866診次。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參考2010年ACR/EULAR提出的最新診斷標準[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》提出的尪痹診斷標準[6],中醫(yī)證型參考《類風濕關節(jié)炎病證結合指南》中的辨證論治分型[7]。

1.2.3 排除標準 (1)合并其他嚴重的原發(fā)性疾病、精神病患者。(2)病例收集不完整者,如姓名、年齡及主訴。(3)治療配合度低下者。

1.2.4 中藥名稱規(guī)范 參照2015年《中國藥典》[8],將中藥名稱進行規(guī)范化統(tǒng)一。如大貝規(guī)范為浙貝母,旱蓮草規(guī)范為墨旱蓮,伏龍肝規(guī)范為灶心土等。對于沒有明確炮制方法的中藥,如陳皮、麻黃、黃芪等均算做生藥,用藥需經炮制的中藥,如澤瀉與鹽澤瀉需明確藥物的炮制方法。

1.3 研究方法

1.3.1 篩選數(shù)據(jù)與建立數(shù)據(jù) 由專業(yè)人員將醫(yī)案按照納排標準篩選后,運用中醫(yī)傳成輔助平臺V2.5打開“臨床醫(yī)案”功能,將有效醫(yī)案錄入,為了保證其準確性,錄入后再次打開“平臺管理”功能核對醫(yī)案。

1.3.2 分析數(shù)據(jù) 運用中醫(yī)傳成輔助平臺V2.5的“統(tǒng)計報表”,選擇“醫(yī)案統(tǒng)計”中進行分析,可得出所用處方中的藥物性味歸經特點。打開“數(shù)據(jù)分析”功能方可得出分析結果中藥頻次以及核心藥物組成等信息。按照以上方法,提取分析結果,利用關聯(lián)規(guī)則算法挖掘出常用藥對及網(wǎng)絡展示圖[9]。

2 結 果

2.1 本次研究收集病案資料173份,患者女性164例,男性9例。最大年齡83歲,最小年齡21歲,平均年齡48.99歲。

2.2 藥物使用頻數(shù)分析 處方共173首,涉及中藥139味,≥100次的中藥有21味,排列如下。見表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計情況

2.3 藥物性味、歸經分析 對運用計算分析中藥進行性味歸經分析,發(fā)現(xiàn)四氣中溫性藥物使用頻次最多,高達1588次,其次味平味藥物;五味中苦性藥物最多可達2184次,甘味僅此之有2023次;歸經中歸肝經藥物使用頻次最多,其次是脾經與腎經。見圖1～圖3。

圖1 藥物四氣的頻次分布

圖2 藥物五味的頻次分布

圖3 藥物歸經的頻次分布

2.4 藥物組合的關聯(lián)規(guī)則分析 對于數(shù)據(jù)庫的中藥進行提取分析,設支持度為150,置信度為0.6,根據(jù)中藥組合的頻次進行排序,部分見表2。計算得出關聯(lián)規(guī)則分析得到208條規(guī)則,置信度前10位藥物組合見表3。由此得出的核心藥物組合的關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖見圖4。

圖4 核心藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖

表2 藥物組合頻次分布

表3 藥物關聯(lián)規(guī)則

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 設置相關系數(shù)為5,懲罰系數(shù)為2,得出7個新處方,見表4。并將這些新處方進行網(wǎng)絡展示。見圖5。

圖5 基于熵層次聚類的新處方網(wǎng)絡圖

表4 基于熵層次聚類的新處方

3 討論

根據(jù)藥物頻次分析,榮教授治療痹病的173首處方中,共有139味中藥,其中雞矢藤、羌活、豨薟草、綿萆薢、茯苓、澤瀉的使用頻次均在150次以上,其他中藥使用頻次≥100次的藥物有16種,展示了藥物在使用方面相對比較集中,說明榮教授在治療痹病的方面有相對固定的臨床思路和用藥選擇。

本研究顯示歸經多為肝、脾、腎經,在診治RA時,可從肝腎經論治,因RA起病多為正氣虧虛,外邪遏阻經絡,氣血運化失常,日久不愈導致肝腎虧虛。因久病傷脾氣,藥物中加以脾經藥物,可使脾胃運化充養(yǎng)全身,亦為防止補益太過,體虛無力運化,故疏導補益,使補而不滯。治療RA時榮教授認為本虛為發(fā)病基礎,多數(shù)患者病程日久,失治誤治,其臨床特點為受累關節(jié)疼痛漫腫、畸形、活動受限,關節(jié)表面皮膚暗紅,常伴有腰酸背痛等,癥狀表現(xiàn)的病因病機緣于:(1)正虛為本,復感外邪。多與先天稟賦有關。RA的發(fā)病具有遺傳易感因素。正氣不足使體內臟腑經絡功能下降,腎為先天之本,腎精不足無以化氣,氣虛致臟腑虛衰,外邪趁虛使經絡痹阻而發(fā)病。(2)病程日久,肝腎虧虛。痹病經久不愈,內傳入里,損及肝腎。肝主筋,腎主骨。肝腎虧虛,筋脈失濡,骨萎失充。(3)地域和復感。地域分布與季節(jié)轉換與RA發(fā)病有著密切關系?！夺t(yī)學源流論》云:“人秉天地之氣以生,故其氣隨地不同?！蹦I為寒水之臟,通于冬季,懼于寒冷。東北地區(qū)多為寒冷之地,易于疾病的加重,溫煦失司致筋脈關節(jié)不利,治療多以溫、平性藥物為主,溫類藥物補氣養(yǎng)血,濡養(yǎng)臟腑,性平類藥物多有緩和藥性的功效。寒性藥物針對治療因虛致實產生的關節(jié)紅腫漫痛等癥狀。在藥物的五味中,多用苦、甘、辛等性味,以苦燥濕之余,還有充實肢體、營養(yǎng)臟腑,加強腎的閉藏功能[10]。以甘補益,其化學成分多以糖類、蛋白質、氨基酸類等,補益功能較為明顯,還有抗炎止痛的功效[11]。以辛行散止痛,多帶有溫熱藥性,散結疏滯,溫通氣血[12]。以上藥物四氣五味中可得以驗證榮教授治療RA的思路。

對于藥物組合分析的展示中,挖掘出高頻藥對的數(shù)據(jù)與榮教授常用藥物一致。常用高頻藥物中羌活散寒止痹病、秦艽清虛熱、緩攣急。羌活與秦艽多同用,羌活升散之性,秦艽可升可降,二藥合同一升一降,可祛除關節(jié)筋骨中的風寒濕等外邪,可有善祛風散寒利濕熱之痹痛,又防辛苦太過生熱傷津?，F(xiàn)代研究表明:萆薢、秦艽、羌活均較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用[13-14],核心藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖展示了榮教授治療痹病最核心的藥物組合,在對痹病的核心組合分析中提取了10個組方,這10個組方為綿萆薢,羌活、綿萆薢,豨薟草、澤瀉,茯苓、綿萆薢,澤瀉、羌活,秦艽、雞矢藤,豨薟草、羌活,雞矢藤、秦艽,豨薟草,頻次均在150以上,組合中藥物以祛風除濕、強筋壯骨、通痹止痛的治法切合了痹病的基本治療原則。《素問注證發(fā)微·痹論》曰:“六腑之成痹者,先從內傷為本,而外邪從乘之”,邪氣侵內,合而為病,氣血痹阻,致全身關節(jié)疼痛不適,甚者腰痛膝軟、肢體麻木。綿萆薢既利下焦?jié)駸?、又解足膝痹痛關節(jié)寒濕。萆薢總皂苷可能與抑制炎性因子 IL-1β、IL-18 和 PGE2 合成與釋放有關[15]。豨薟草性苦寒入肝腎,治療周身麻痹骨節(jié)疼痛,現(xiàn)代研究[16]表明具有腎臟保護、抗炎鎮(zhèn)痛、調節(jié)免疫及抗骨質疏松等方面療效顯著;配伍羌活苦能泄甘能合,舒而不斂雄而能散,可驅經絡更甚,二藥合用可祛風勝濕強筋壯骨。澤瀉性甘、寒。茯苓性甘、平,二者同歸腎經,茯苓健脾利水而不傷氣,澤瀉可行骨間死水;榮教授多配以熟地、山藥取地黃湯之義,補益肝腎;配以柴胡、升麻佐以助陽,使陽氣旺盛,寒散通絡以治其本;配以豨薟草、雞矢藤通四肢麻痹、強筋壯骨、止痛之力尤佳以治其標。榮教授認為RA發(fā)病之標為風寒濕邪蘊結,損傷筋骨。發(fā)病之本為邪氣趁虛傷及臟腑。如眾多醫(yī)家所言,治則以祛邪而不忘扶正,當以標本兼治為原則。

這些新方組合的中藥均來自于榮教授173個臨證處方中的139味中藥,也是本研究通過利用熵層次聚類分析可提取出中藥新方核心的來源。處方1方中酸棗仁、合歡花養(yǎng)肝寧心,理氣活絡,升麻、澤蘭用于升陰中之陽,引清氣上行,攜濕濁下行,用于可用于濕熱之邪偏勝,疼痛劇烈,難以久臥者。處方2中鹿銜草、骨碎補、威靈仙祛風濕、壯筋骨,桑枝、天麻祛風通絡、木瓜舒筋化濕、通經活絡,現(xiàn)代研究表示:木瓜醇提取物可利于增生的滑膜組織的修復,六味中藥共奏補肝腎利關節(jié)舒筋攣之功效。處方3方中石斛、密蒙花、菊花,杏仁可養(yǎng)陰清熱明目,可用于肝腎陰虛內熱,肝血耗損導致眼干眼澀者。處方5中桑寄生、葛根、姜黃補益肝腎,通絡止痹,白芍、甘草柔肝解痙止痛,亦是《傷寒論》中芍藥甘草湯的組成?，F(xiàn)代研究表明[17]芍藥甘草湯具有解痙鎮(zhèn)痛、保肝、抗炎,以及免疫調節(jié)等作用,其中鎮(zhèn)痛作用較為突出。可用于病邪襲踞經絡痹阻之重證。處方6方的葛根、藁本、姜黃、延胡索、白芷、蔓荊子,榮教授根據(jù)痹病所患的部位隨癥加減,如葛根藁本多用于項肩背部疼痛,姜黃多用于上肢疼痛等[18]。處方7中浙貝母、酸棗仁、升麻、合歡花安神可用于痹病之關節(jié)煩疼虛熱,夜不安枕者。浙貝母泄降定風配伍升麻益氣升陽,一升一降,氣機通調,酸棗仁與合歡花合用加強安神之效,另外酸棗仁《本經逢原》中道能治療血痹,可疏利肝、脾之血脈。以上新方組合功效涉及補肝腎、解痙攣、溫里散寒、安神理氣等,進一步說明痹病與肝腎不足的關系密切。因病程纏綿,長期服用藥物如免疫抑制劑等,雖能改善癥狀但不良反應較大,可損傷正氣及脾胃,故診治中秉扶正固本,兼以祛邪的同時,應顧護脾胃。《黃帝內經》道:“北方者,天地所閉藏之地也,……臟寒生慢病……”。由于季節(jié)、氣候、地區(qū)和患者體質和病邪性質的不同。用藥也有所不同,輔以散寒通絡、活血化瘀、溫陽理氣等,佐些許行泄溫通的中藥,如干姜、木香等,諸藥合用。既可以有效減少治療RA藥物的毒副作用,也能夠根據(jù)不同的患者的體質而穩(wěn)定病情。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件對榮教授治療RA的醫(yī)案進行了分析整理,初步總結了用藥特點和組方規(guī)律為深入挖掘奠定了基礎。通過數(shù)據(jù)結果體現(xiàn)了RA與肝腎不足的重要關系,為在治療時從肝腎論治且顧兼證提供了新思路,為廣大醫(yī)師治療提供了參考,以數(shù)據(jù)支持的角度對榮教授的經驗傳承提供了有力的支撐,為新藥研發(fā)奠定了初步基礎。