李燕珍，劉小武，于豪

（1.南昌醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330052；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；3.開平市中心醫(yī)院，廣東 開平 529399）

白癜風(fēng)是臨床上常見的損容性皮膚疾病，臨床表現(xiàn)為一片或幾片大小不一的白色斑片，和周圍皮膚之間邊界清楚[1]。Krüger 等[2]的一項(xiàng)流行病調(diào)查顯示白癜風(fēng)發(fā)病率占世界人口的0.06%~2.28%。白癜風(fēng)的病因尚不清楚，可能由自身免疫性或代謝性疾病和化療治療藥物等引發(fā)[3-4]。作為一種損容性疾病，白癜風(fēng)對人體健康無明顯影響，但由于該疾病周期長，復(fù)色緩慢容易在心理上對患者造成打擊和污名化，從而影響患者的生活質(zhì)量[5]。

光療作為公認(rèn)的治療白癜風(fēng)標(biāo)準(zhǔn)方案，具有安全、有效的特點(diǎn)，多種光療已被用于促進(jìn)皮損的復(fù)色，如窄譜中波紫外線、二氧化碳激光等[6]。研究表示相較于其他光化學(xué)療法，308 準(zhǔn)分子激光具有提供更快速的色素沉著反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)[7]。此外，光療聯(lián)合療法效果已被證實(shí)優(yōu)于單一療法。維藥復(fù)方卡力孜然酊作為臨床上治療白癜風(fēng)外用藥，它通過促進(jìn)黑素細(xì)胞生成在白癜風(fēng)的治療中發(fā)揮作用[8]。已發(fā)表的多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)表明復(fù)方卡力孜然酊合用308準(zhǔn)分子激光可以提高治療白癜風(fēng)的復(fù)色率[9-11]，但缺乏具體的療效和安全性方面的綜述。本研究用Meta 分析方法將準(zhǔn)分子激光合用復(fù)方卡力孜然酊治療白癜風(fēng)的臨床研究合并分析，以明確聯(lián)合用藥較單一用藥的療效是否有提升，為白癜風(fēng)的治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：308 準(zhǔn)分子激光療合用復(fù)方卡力孜然酊的隨機(jī)對照試驗(yàn)。（2）研究對象：診斷為白癜風(fēng)患者，白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循本研究納入的臨床研究設(shè)置的診斷標(biāo)準(zhǔn)，白癜風(fēng)患者年齡、性別、疾病亞型不設(shè)限制。（3）干預(yù)措施：治療組的干預(yù)方法為308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊；對照組為單獨(dú)外用復(fù)方卡力孜然酊或照射308 nm 準(zhǔn)分子激光。納入研究的疾病治療療程和用藥頻次不設(shè)限制。（4）結(jié)局指標(biāo)：痊愈，白斑面積恢復(fù)100%；顯效，白斑面積恢復(fù)大于50%；有效率=［（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/納入人群總例數(shù)］×100%；痊愈率=（痊愈例數(shù)/納入人群總例數(shù)）×100%。（5）治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）醫(yī)學(xué)綜述、案例報道、動物實(shí)驗(yàn)研究等；（2）重復(fù)的文獻(xiàn)；（3）文獻(xiàn)未報告顯效率結(jié)局；（4）療效標(biāo)準(zhǔn)不明確。

1.3 文獻(xiàn)檢索

中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫檢索時間為建庫起至2023 年8 月15 日。中文檢索主題詞為“白癜風(fēng)”“308 nm 準(zhǔn)分子激光”“復(fù)方卡力孜然酊”。檢索策略以萬方數(shù)據(jù)庫為例：[主題：（白癜風(fēng)）or主題：（白駁風(fēng)）or主題：（白斑）] and [主題：（復(fù)方卡力孜然）or 主題：（復(fù)方卡力孜然酊）or 主題：（復(fù)方卡力孜然脂）or 主題：（復(fù)方卡力孜然凝膠）or 主題：（維阿露）] and [主題：（光療）or 主題：（激光）or 主題：（外治）or 主題：（308 nm 準(zhǔn)分子激光）or 主題：（308 準(zhǔn)分子激光）or 主題：（308 nm 激光）or主題：（準(zhǔn)分子激光）]。

以PubMed 為例：英文檢索詞為“vitiligo”“l(fā)eucoderma”“308 nm excimer laser”“Kaliziran tincture”“WeiA Lu Tincture”，文獻(xiàn)檢索時間為建庫起至2023年8月15日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2 名研究員獨(dú)立對檢索文獻(xiàn)篩選，通過閱讀題目及摘要，精讀符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取其一般資料，結(jié)果不同的兩者進(jìn)行核對協(xié)商，仍有分歧的由第3名研究員進(jìn)行評判。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)采用Cochrane 偏倚風(fēng)險評價工具分別從7 個方面（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、施盲、盲法評估、結(jié)局指標(biāo)的完整、選擇性報告、其他偏倚）進(jìn)行評價。由2 名研究員根據(jù)Cochrane 提供評價標(biāo)準(zhǔn)評出7 個方面偏倚的“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”。對比2 名研究員的評選結(jié)果，核對出現(xiàn)差異部分，仍有爭議的由第3名研究員進(jìn)行評定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)分析資料屬于計數(shù)資料時，則效應(yīng)指標(biāo)選擇風(fēng)險比RR（risk ratio, RR）與其相應(yīng)的95%CI（confidence interval, CI）；屬于連續(xù)性變量則選用加權(quán)均數(shù)差WMD（weighted mean difference,WMD）及其95%CI。研究的異質(zhì)性檢測采用Cochran’s Q檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水平α=0.1）進(jìn)行分析，并結(jié)合I2統(tǒng)計量量化異質(zhì)性的程度。當(dāng)P<0.1且I2>50%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型。如果納入的研究數(shù)>10，則進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)，繪制漏斗圖以檢驗(yàn)研究發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過上述檢索策略，檢索7個數(shù)據(jù)庫共獲得284條文獻(xiàn)，經(jīng)過分類、初步篩查、下載后通讀全文，最終選出7 篇[9-15]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)（見表1），圖1為文獻(xiàn)檢索流程圖。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Characteristics of the included articles

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Screening flowchart for included articles

2.2 納入文章的質(zhì)量評價

（1）隨機(jī)方法：有4個研究僅提及隨機(jī)字樣，有1個研究采用就診順序隨機(jī)[13]，1 項(xiàng)試驗(yàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表[11]，1 項(xiàng)研究采用拋硬幣方法[15]；（2）分配隱藏：所有入選的文獻(xiàn)都未描述分配隱藏方式；（3）盲法：1 項(xiàng)研究僅對患者實(shí)施了盲法，其余均未提及盲法的實(shí)施；（4）完整性：入選文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報道皆未丟失；（5）選擇性報告：所納入的文獻(xiàn)均未提及的。納入文獻(xiàn)存在一定偏倚，文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2—圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險分析Figure 2 Bias risk analysis

圖3 偏倚風(fēng)險總結(jié)Figure 3 Summary of risk of bias assessment

2.3 Meta分析

2.3.1 308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用308準(zhǔn)分子激光有效率比較

Meta 分析結(jié)果顯示，治療的總有效率中異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.05，I2=63%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果RR=1.43，95%CI（1.08，1.89），P=0.01，說明308 準(zhǔn)分子激光療聯(lián)合維藥卡力孜然酊比單純使用光療更有效，見圖4。

圖4 308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用308 nm準(zhǔn)分子激光總有效率比較Figure 4 Comparison of response to treatment between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus 308 nm excimer laser alone

2.3.2 308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然與單用308準(zhǔn)分子激光總?cè)时容^ Meta分析結(jié)果顯示治療的總有效率中異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.88，I2=0%采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果RR=1.55，95%CI（1.13，2.14），P<0.01，說明相較于單獨(dú)使用308 準(zhǔn)分子激光療，聯(lián)合療法的使用可提高治療白癜風(fēng)的痊愈率，見圖5。

圖5 308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與308準(zhǔn)分子激光總?cè)时容^Figure 5 Comparison of treatment cure rate between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus 308 nm excimer laser alone

2.3.3 308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用復(fù)方卡力孜然酊有效率比較 Meta 分析結(jié)果顯示，治療的總有效率中異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.11，I2=55%采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果RR=1.49，95%CI（1.19，1.88），P<0.01，說明308 準(zhǔn)分子激光療聯(lián)合維藥卡力孜然酊比單用復(fù)方卡力孜然酊更有效，見圖6。

圖6 308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用復(fù)方卡力孜然酊有效率比較Figure 6 Comparison of response to treatment between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus Kaliziran tincture alone

2.3.4 308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然與單用復(fù)方卡力孜然酊總?cè)时容^ Meta 分析結(jié)果顯示治療的總有效率中異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.60，I2=0%采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果RR=2.28，95%CI（1.59，3.26），P<0.01，說明相較于單獨(dú)使用復(fù)方卡力孜然酊，聯(lián)合療法的使用可提高治療白癜風(fēng)的痊愈率，見圖7。

圖7 308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用復(fù)方卡力孜然酊痊愈率比較Figure 7 Comparison of treatment cure rate between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus Kaliziran tincture alone

2.4 用藥次數(shù)與有效率的亞組分析

2.4.1 308 nm 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用308 準(zhǔn)分子激光在不同用藥次數(shù)下的療效比較 在納入的7篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)比較復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合308 準(zhǔn)分子激光與單一的光療療效差異，其中1篇文獻(xiàn)[9]報道了復(fù)方卡力孜然酊使用頻次為每日2 次，3 篇文獻(xiàn)使用復(fù)方卡力孜然酊每日3 次及以上[10-11，13]，故現(xiàn)將兩類不同次數(shù)治療的研究進(jìn)行亞組分析，以探求用藥次數(shù)與治療有效率之間的關(guān)系，見圖8?？梢?，每日2 次的RR=1.37，95%CI 為（1.01，1.86）、每日3 次及以上的RR=1.53，95%CI 為（0.95，2.46），兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

圖8 308準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用308準(zhǔn)分子激光在不同用藥次數(shù)下的療效亞組分析Figure 8 Subgroup analysis of the efficacy of 308 excimer laser combined Kaliziran tincture versus 308 excimer alone at different numbers of treatment

2.4.2 308 準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用復(fù)方卡力孜然酊在不同用藥次數(shù)下的療效比較在納入的7篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)比較復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光與單用復(fù)方卡力孜然酊療效差異，其中1篇文獻(xiàn)[12]報道了復(fù)方卡力孜然酊使用頻次為每日2次，2篇文獻(xiàn)使用復(fù)方卡力孜然酊每日3次及以上[14-15]，將兩類不同次數(shù)治療的研究進(jìn)行亞組分析，以探求用藥次數(shù)與治療有效率之間的關(guān)系，結(jié)果見圖9。可見，每日2 次的RR=1.69，95%CI（1.19，2.40），每日3 次及以上的RR=1.44，95%CI（1.06，1.94），兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

圖9 308準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用復(fù)方卡力孜然酊在不同治療次數(shù)下的療效亞組分析Figure 9 Subgroup analysis of the efficacy of kalizin tincture combined with 308 excimer laser versus Kaliziran tincture alone at different numbers of treatment

2.5 安全性評價

納入的7 篇文獻(xiàn)均對不良反應(yīng)做出了描述[9-15]。不良反應(yīng)包括紅斑、脫屑、瘙癢、水皰、灼熱感等。所有不良反應(yīng)患者均可以耐受，無中途因不良反應(yīng)而退出治療的患者。出現(xiàn)不良反應(yīng)后予以停藥或?qū)ΠY處理后癥狀均消失。

2.6 敏感性分析

在所包括的文獻(xiàn)Meta 分析中，將納入文獻(xiàn)有序單獨(dú)排除在外，分析排除前后得出的結(jié)果未發(fā)現(xiàn)方向性改變。如排除高偏倚風(fēng)險的梁靜等[14]研究后，有效率RR=1.42 [1.03，1.97]，痊愈率RR=2.12[1.38，3.25]。此外，事后去除唐嫻等[13]研究后，308準(zhǔn)分子激光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與單用308準(zhǔn)分子激光有效率比較中方向未發(fā)生改變1.55[1.22，1.97]，但聯(lián)合用藥在痊愈率方面方向發(fā)生改變0.85[0.37，1.98]，表明308 準(zhǔn)分子激光療聯(lián)合維藥卡力孜然酊較單一的光療在痊愈率方面結(jié)果不穩(wěn)健。

3 討論

白癜風(fēng)是一種臨床常見的色素缺失的皮膚疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。針對不同類型白癜風(fēng)，臨床治療主要有光化學(xué)療法、局部外用藥物治療、中藥、系統(tǒng)治療、手術(shù)等[12]。308 nm 準(zhǔn)分子激光作為臨床常用的光療法之一，相比于有相似生物學(xué)作用的UVB，308 nm 準(zhǔn)分子激光治療時光源范圍較小、更具穿透力、能量更高，可到達(dá)皮膚真皮淺層；靶向性高，能降低患癌率；此外，308 nm 準(zhǔn)分子激光可通過促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞凋亡而具有免疫調(diào)節(jié)作用，并且可調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞微循環(huán)加快黑素細(xì)胞的增殖，提高白斑復(fù)色率[11，16]。但僅使用308 準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)存在一定的局限性。單一的308準(zhǔn)分子激光對于一些難治性皮損和長期光療導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)光老化、角化過度的白癜風(fēng)患者療效不明顯[17]。激光與其他療法的組合可以提高療效，減少激光不良反應(yīng)的累積量，并降低復(fù)發(fā)率[18]。維藥復(fù)方卡力孜然酊成分包括驅(qū)風(fēng)斑鳩菊、白芥子、何首烏、補(bǔ)骨脂等，有活血通絡(luò)、溫膚散寒等作用，能改善局部微循環(huán)障礙，局部補(bǔ)充微量元素，相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)表明復(fù)方卡力孜然酊可以增加豚鼠模型皮膚組織黑素細(xì)胞數(shù)量以及激活酪氨酸酶活性的作用，促進(jìn)黑素形成，提高皮膚對紫外線敏感性[4]。故復(fù)方卡力孜然酊配合準(zhǔn)分子激光在白癜風(fēng)治療理論上能起到協(xié)同作用，從而獲得更好的療效。

本文納入7 篇文獻(xiàn)，總共研究對象681 例，研究結(jié)果表明308準(zhǔn)分子激光聯(lián)合維藥卡力孜然酊治療白癜風(fēng)相比單一的光療或單外用卡力孜然酊在總?cè)?、有效率方面均提高，且未見重大不良反?yīng)。亞組分析結(jié)果表明，治療期間外涂復(fù)方卡力孜然酊每天2 次和3 次及以上之間療效在不同的對照組中無統(tǒng)計學(xué)意義。但在納入文獻(xiàn)質(zhì)量方面，本文尚存在以下不足：（1）由于納入的研究數(shù)量不足，無法進(jìn)行一些額外的分析，如對所有結(jié)果進(jìn)行Meta回歸分析和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，以及對PUVA 的Meta 分析進(jìn)行亞組分析；（2）所納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高，部分研究患者或結(jié)果評估者沒有采用適當(dāng)?shù)拿し?，這可能導(dǎo)致測量或檢測偏差；（3）在基線資料方面，納入研究患者年齡跨度大，且白斑發(fā)作部位疾病亞型、年齡、治療持續(xù)時間、治療頻率和局部用藥濃度存在差異，但由于研究中報道的信息不足，無法通過亞組分析來探討這些因素是否是異質(zhì)性的來源；（4）目前為止沒有外文文獻(xiàn)報道，所以納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，此外，納入研究的文獻(xiàn)[13]的研究對照組在光療基礎(chǔ)上加服了維生素D3 片，考慮到維生素D3片作為輔助性藥物對結(jié)局的影響有限，且事后看獲得的陽性結(jié)果更能說明聯(lián)合用藥的有效性，盡管這可能帶來一定程度的偏倚，本研究也將其納入分析，但在敏感性分析中將該研究去除后發(fā)現(xiàn)結(jié)果發(fā)生方向性的改變，說明聯(lián)合用藥相較于單用308 準(zhǔn)分子激光在痊愈率上結(jié)果不穩(wěn)健。今后需要更嚴(yán)格的高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來論證，以更好地提高可信度，為臨床治療提供指導(dǎo)。