詹廣耀，冼柏俊，黃姝賢，黎劍橋，梁君如，廖釗宏

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)系教研室，廣東 佛山 528000）

新冠病毒感染容易致使人患上新型冠狀病毒性肺炎，對(duì)人體肺部功能造成巨大損傷，甚至致死，即使是治愈也可能留下肺纖維化等后遺癥。2020年1 月，我國(guó)疾控中心成功分離出首株新冠病毒毒種；2020 年2 月11 日，世界衛(wèi)生組織（WHO）正式將新型冠狀病毒肺炎命名為COVID-19，引起COVID-19 的病毒被稱為2019-nCoV，后被修訂為SARSCOV-2。

2021 年，我國(guó)成功開發(fā)和使用多種新冠病毒疫苗來抵抗病毒的感染，通過接種新冠疫苗激發(fā)主動(dòng)免疫獲得了針對(duì)新冠病毒特異性的免疫力。但是新冠病毒也在利用自身單鏈RNA病毒的特性，不斷突變出新的變異株，不斷考驗(yàn)著人體的免疫系統(tǒng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年到2023年新型冠狀病毒已經(jīng)迭代變異出了多種變異株，其中常見的分別有阿爾法變異毒株、貝塔變異毒株、伽馬變異毒株、德爾塔變異毒株和奧密克戎變異毒株。

目前，國(guó)內(nèi)普遍感染新冠病毒的種類為Omicron，Omicron 相較原始病毒具有隱匿性強(qiáng)、傳播速度快、傳播能力強(qiáng)、致病力相對(duì)較弱等特點(diǎn)。同時(shí)Omicron也是目前已知的具有最強(qiáng)逃逸能力的新冠病毒變異株，許多科研工作者投入大量資金和精力研究Omicron，了解其逃逸的機(jī)制和特性。本文對(duì)Omicron 的結(jié)構(gòu)、入侵人體細(xì)胞的機(jī)制與危害性、人體T、B、NK 細(xì)胞抗病毒免疫、Omicron 對(duì)人體免疫細(xì)胞（T、B、NK細(xì)胞）的逃逸機(jī)制的相關(guān)研究等進(jìn)行了回顧分析，為后續(xù)對(duì)Omicron 感染預(yù)防和相關(guān)藥物研發(fā)提供參考。

1 Omicron的特征與危害性

Omicron是于2021年11月9日在南非地區(qū)被檢測(cè)出來的新型冠狀病毒的一種變異毒株，屬于β-冠狀病毒。Omicron 由于其基因突變導(dǎo)致其胞膜蛋白中部分表位發(fā)生變化，其在宿主間傳播能力更強(qiáng)，在宿主體內(nèi)隱匿能力也得到加強(qiáng)，可引起呼吸、消化、泌尿、神經(jīng)、生殖等系統(tǒng)的器官損傷。

1.1 Omicron病毒結(jié)構(gòu)特征

Omicron 作為新型冠狀病毒的一種變異株，其結(jié)構(gòu)和特征與其原始毒株具有一定的相似性。Omicron 是一種具有包膜的單股正鏈RNA 病毒，其病毒直徑為60~140 nm，形態(tài)呈圓形或橢圓形。其結(jié)構(gòu)蛋白成分有4種，由外到內(nèi)分別是：位于病毒顆粒包膜最外圍的刺突糖蛋白（spike protein，S），組成病毒顆粒包膜的小包膜糖蛋白（envelope protein，E）和膜糖蛋白（membrane protein，M），以及位于病毒顆粒中心、與病毒RNA 基因鏈結(jié)合的核衣殼蛋白（nucleocapsid protein，N）[1]。

Omicron 的遺傳物質(zhì)由RNA 基因鏈和核衣殼蛋白組成。其RNA 基因組長(zhǎng)度約為30 kb，具有2個(gè)重疊的開放閱讀框ORF1a 和ORF1b，可以編碼16 個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白（Nsp1~16）和4 種結(jié)構(gòu)蛋白及9 種輔助蛋白，即ORF3a、ORF3b、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8、ORF9b、ORF9c、ORF10。與原始毒株比較，Omicron具有多達(dá)60個(gè)突變，其中37個(gè)是S蛋白的突變，且有15個(gè)突變點(diǎn)位于受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（receptor binding domain，RBD）上[2]。除了S 蛋白，在Omicron 其他結(jié)構(gòu)蛋白也發(fā)現(xiàn)了突變，包括E 蛋白上T9I 突變，M 蛋白上D3G、Q19E、A63T 突變和N蛋白上P13L、Δ31 33、R203K、G204R突變[3]。

S 蛋白是新冠病毒主要的膜表面蛋白，負(fù)責(zé)介導(dǎo)病毒顆粒與宿主細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體結(jié)合，引導(dǎo)病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞[4]，同時(shí)目前大部分疫苗都是基于S 蛋白的多表位肽疫苗。Omicron 的S蛋白R(shí)BD 中存在的G446S、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、K417N 和N440K 氨基酸突變，這使得Omicron S 蛋白的RBD 和S 蛋白都擁有更多的疏水氨基酸和α-螺旋結(jié)構(gòu)，這些突變最終導(dǎo)致Omicron 的S 蛋白具有更加穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)[5]。

M 蛋白在新型冠狀病毒中以二聚體形式存在，是含量最多的結(jié)構(gòu)蛋白。新冠病毒的M 蛋白含有222 個(gè)氨基酸，由1 個(gè)短的氨基末端域、中間的多次跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)長(zhǎng)的羧基末端結(jié)構(gòu)域組成。且新冠病毒M 蛋白上有aa21-36、aa46-6 和aa76-6，3 個(gè)α-螺旋疏水性跨膜域和2 個(gè)固有無序區(qū)域，分別為aal-7 和aa205-222，這2 個(gè)固有無序區(qū)域具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要功能。新冠病毒顆粒上的M 蛋白決定著病毒包膜的形態(tài)，同時(shí)引導(dǎo)著病毒顆粒在宿主細(xì)胞體內(nèi)組裝和釋放[6]。

Omicron的N蛋白以二聚體形式存在，包括1個(gè)N 端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain，NTD）和1 個(gè)羧基端結(jié)構(gòu)域（carboxyl-terminal domain，CTD）。其NTD與病毒的RNA 非特異性結(jié)合，能識(shí)別病毒基因組的3′端核苷酸序列[7]。同時(shí)N 蛋白的突變導(dǎo)致了其磷酸化位點(diǎn)的變化，形成了可以和14-3-3 蛋白結(jié)合的磷酸化依賴結(jié)構(gòu)域。這將導(dǎo)致宿主細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)控制細(xì)胞周期、細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡的14-3-3 蛋白被結(jié)合進(jìn)而使宿主細(xì)胞在被感染后其細(xì)胞周期變長(zhǎng)，更利于Omicron在宿主細(xì)胞內(nèi)部的復(fù)制[8]。

1.2 Omicron侵入人體細(xì)胞的機(jī)制

Omicron 作為新冠病毒的一個(gè)變體，其入侵人體細(xì)胞的主要途徑為兩種（圖1）：一種是由跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine2，TMPRSS2）切割S 蛋白后的細(xì)胞膜融合進(jìn)入途徑；另一種是由內(nèi)體蛋白酶組織蛋白酶L或B介導(dǎo)的內(nèi)體膜融合進(jìn)入途徑[9]。在TMPRSS2 切割S 蛋白后的細(xì)胞膜融合進(jìn)入途徑中，Omicron 包膜上的S 蛋白是在入侵宿主細(xì)胞過程中發(fā)揮主要作用的功能蛋白。當(dāng)Omicron 病毒顆粒接近宿主細(xì)胞時(shí)候，S蛋白的S1 結(jié)構(gòu)域上的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域RBD 就會(huì)與宿主細(xì)胞膜上的ACE2結(jié)合，隨后TMPRSS2就會(huì)與新冠病毒的S 蛋白作用，將S 蛋白進(jìn)行切割，進(jìn)一步促進(jìn)病毒包膜和宿主細(xì)胞膜的融合，使得Omicron的遺傳物質(zhì)進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部[9]。TMPRSS2 是一種II型跨膜蛋白酶，在呼吸道和胃腸道、前列腺和其他器官的上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在人體其他器官呈低水平表達(dá)[10]。另外，在內(nèi)體蛋白酶組織蛋白酶L或B 介導(dǎo)的內(nèi)體膜融合進(jìn)入途徑中，Omicron 包膜上的S 蛋白與宿主細(xì)胞膜上的ACE2 受體接觸結(jié)合后，不會(huì)被TMPRSS2 切割，而是直接由ACE2 受體介導(dǎo)病毒顆粒通過胞吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部，再由宿主細(xì)胞內(nèi)部的組織蛋白酶L 進(jìn)行切割，釋放出膜融合肽使病毒包膜與囊泡融合，最后使得Omicron的遺傳物質(zhì)進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)部[11]。

圖1 Omicron侵入人體細(xì)胞的機(jī)制Figure 1 Mechanism of Omicron invasion into human cells

Omicron 相比于其他變異株具有較低的TMPRSS2 依賴性，也就是說即使在細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)TMPRSS2 時(shí)候，Omicron 也可以入侵宿主細(xì)胞。且Omicron 的感染不會(huì)被TMPRSS2 抑制劑（Camstat 或Nafamostat）阻斷，這說明Omicron 主要通過內(nèi)體蛋白酶組織蛋白酶L 或B 介導(dǎo)的內(nèi)體膜融合進(jìn)入途徑侵入宿主細(xì)胞[12]。還有研究表明，新冠病毒還可以通過與脫唾液酸糖蛋白受體1（asialoglycoprotein receptor 1，ASGR1）和含環(huán)狀結(jié)構(gòu)跨膜蛋白1（kringle containing transmembrane protein 1，KREMEN1）相互作用來侵入宿主細(xì)胞[13]，也就是說Omicron 也可以利用ASGR1 和KREMEN1 來感染人體細(xì)胞，但是目前對(duì)于該途徑感染機(jī)制尚不明確。

1.3 Omicron對(duì)人體的危害

自O(shè)micron 在南非被發(fā)現(xiàn)后不久，就有研究團(tuán)隊(duì)對(duì)感染Omicron 患者病癥嚴(yán)重程度進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染Omicron患者的住院率和死亡率均低于新冠病毒原始毒株和其他變異株[14]。還有研究表明，TMPRSS2 在人肺細(xì)胞上廣泛表達(dá)，但是由于Omicron 對(duì)TMPRSS2 依賴性降低，且主要通過內(nèi)膜融合方式侵入人體細(xì)胞，這使得Omicron 對(duì)人肺部損害有所降低[15]。這說明Omicron 在突變后，引起嚴(yán)重肺炎致人死亡的致病力有所下降。但是由于Omicron 通過ACE2 介導(dǎo)來入侵宿主細(xì)胞[11]，并且ACE2 在人的多種器官組織細(xì)胞上均有表達(dá)，所以O(shè)micron 可以同時(shí)入侵人體多個(gè)器官組織，同時(shí)損害人體多個(gè)器官組織的功能，表明Omicron 對(duì)于人仍具有不可忽視危害性。

有研究表明，當(dāng)Omicron 入侵人體神經(jīng)細(xì)胞時(shí)候，會(huì)損害人體正常神經(jīng)系統(tǒng)的功能，引起一系列神經(jīng)功能障礙。免疫力較強(qiáng)的成年人被感染時(shí)，會(huì)出現(xiàn)乏力、頭痛、味覺和嗅覺減退或消失等神經(jīng)功能障礙。免疫不完全或者較弱的兒童被感染時(shí)，有可能會(huì)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的后果。有研究表明，兒童感染Omicron后，病毒侵犯兒童神經(jīng)細(xì)胞，可能導(dǎo)致患病兒童出現(xiàn)癲癇和驚厥的癥狀[16]。

當(dāng)Omicron 侵害人體消化系統(tǒng)時(shí)，感染者會(huì)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等腸胃炎癥狀，嚴(yán)重情況可導(dǎo)致脫水甚至休克。還有研究表明，Omicron 感染會(huì)加重患者患有其他疾病的癥狀，如高血壓、糖尿病、腦血管疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、惡性腫瘤、慢性腎病和慢性肝病[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，Omicron 感染會(huì)損傷男性的生殖系統(tǒng)，由于Omicron 與ACE2 的結(jié)合[18]增強(qiáng)和TMPRSS2 依賴性降低，使得Omicron 可以更輕易感染一些表達(dá)ACE2 而低表達(dá)TMPRSS2的組織器官，例如男性的睪丸[19]。

Omicron 在突變后具有了更強(qiáng)的逃逸能力。曾有研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試，對(duì)Omicron 使用了11 種抗新型冠狀病毒的單克隆抗體進(jìn)行中和實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這11種抗體中有6 種抗體對(duì)Omicron 失去了中和能力，4種抗體對(duì)Omicron 的中和效果降低，只有1 種仍具有穩(wěn)定的中和效力[20]。這提示，即使是目前注射過三針新冠病毒疫苗的接種者也可能被Omicron感染。

此外，Omicron 的S 蛋白發(fā)生了37 個(gè)突變，這使得Omicron 可能具有更強(qiáng)的感染能力和隱匿能力。通過小鼠感染模型實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)這些突變使得S蛋白與宿主細(xì)胞ACE2 的親和性增強(qiáng)，使Omicron具有更強(qiáng)的感染能力[21]。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)，Omicron 的S 蛋白活性略低于其他變異株。當(dāng)采用表達(dá)最低水平內(nèi)源性ACE2 的HEK293 細(xì)胞作為靶細(xì)胞時(shí)，所有其他變體（特別是Delta）都表現(xiàn)出顯著的融合活性，而Omicron 的S 蛋白卻依舊不活躍，Omicron 的S 蛋白在10 倍高的ACE2 水平時(shí)才表現(xiàn)出類似的融合活性[22]。這說明，Omicron 在感染初期時(shí)檢測(cè)容易出現(xiàn)假陰性，使得Omicron 在感染宿主后隱匿性獲得加強(qiáng)。

2 人體T、B、NK細(xì)胞的免疫反應(yīng)

2.1 人體T細(xì)胞免疫反應(yīng)

T 淋巴細(xì)胞是人體對(duì)抗病毒入侵中發(fā)揮細(xì)胞免疫的關(guān)鍵細(xì)胞（見表1）。當(dāng)Omicron 入侵到人體內(nèi)部時(shí)候，初始T細(xì)胞就會(huì)在樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）的抗原提呈作用或細(xì)胞因子作用下激活、分化為CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞。其中CD4+T 細(xì)胞在Omicron 的S 蛋白抗原刺激下會(huì)釋放出大量的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素2（InterleuKin-2，IL-2），γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）和白細(xì)胞介素4（InterleuKin-4，IL-4），進(jìn)一步促進(jìn)人體對(duì)新冠病毒的抗病毒免疫反應(yīng)[23]，過量的細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生。

表1 T、B、NK細(xì)胞抗病毒免疫的對(duì)比Table 1 Comparison of antiviral immunity among T cells，B cells and NK cells

CD8+T 細(xì)胞在Omicron 入侵后在CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2 的激活下，通過自身的T 細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）交叉識(shí)別Omicron 感染宿主細(xì)胞后殘留在宿主細(xì)胞膜上的表面抗原，如S蛋白、E 蛋白和M 蛋白抗原[24]，釋放穿孔素和顆粒酶或通過CD40/CD40 L途徑發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。

2.2 人體B細(xì)胞免疫反應(yīng)

B淋巴細(xì)胞是人體適應(yīng)性抗病毒免疫中發(fā)揮體液免疫功能的重要角色（見表1）。當(dāng)Omicron 入侵人體后或注射新冠疫苗后，B 淋巴細(xì)胞通過自身的B 細(xì)胞抗原受體（B-cell receptor，BCR）對(duì)Omicron相關(guān)抗原，如Omicron 核酸抗原或S 蛋白抗原進(jìn)行識(shí)別[25]，前者會(huì)使B 細(xì)胞發(fā)生非T 細(xì)胞依賴型激活使B 細(xì)胞產(chǎn)生IgM 抗體；后者使B 細(xì)胞發(fā)生T 細(xì)胞依賴型激活，分化成漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，漿細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生針對(duì)S蛋白抗原特異性的IgG抗體[26]。

這些Omicron 特異性IgM 抗體和IgG 抗體通過和新冠病毒上的S蛋白抗原或被感染細(xì)胞膜表面殘留的S 蛋白抗原結(jié)合后，介導(dǎo)后續(xù)其他免疫細(xì)胞或免疫分子參與抗病毒免疫反應(yīng)，最終清除病毒。其主要作用機(jī)理如下：IgM、IgG 抗體與補(bǔ)體C1 的C1 q結(jié)合，啟動(dòng)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）[27]，IgG 抗體可以通過Fc-FcγR 相互作用引發(fā)抗體依賴性的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）或者抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）[28]。 CDC、ADCC、ADCP可以有效清理人體被感染的細(xì)胞和游離的新冠病毒顆粒。

2.3 人體NK細(xì)胞免疫反應(yīng)

NK 細(xì)胞是人體固有免疫系統(tǒng)的重要免疫細(xì)胞，屬于固有樣淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILC）；NK 細(xì)胞特點(diǎn)是具有非特異性識(shí)別異常細(xì)胞的能力（見表1）。

在NK 細(xì)胞的細(xì)胞膜表面存在殺傷細(xì)胞活化受體（killer activation receptor，KAR）和殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptors，KIR），正常情況下，它們分別與人體細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）和多糖類抗原結(jié)合抑制NK細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用[29-30]。當(dāng)Omicron 感染宿主細(xì)胞后，宿主細(xì)胞膜上的MHC-Ⅰ類分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或者表達(dá)降低，導(dǎo)致KIR 無法正常識(shí)別，進(jìn)而引發(fā)NK 細(xì)胞對(duì)被感染細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用，使被感染細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到消滅入侵人體Omicron 的目的。

NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用與CD8+T細(xì)胞具有一定的相似性，也會(huì)分泌穿孔素和顆粒酶，不過NK 細(xì)胞還會(huì)分泌瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）。

3 Omicron免疫逃逸的機(jī)制

3.1 Omicron逃逸T細(xì)胞攻擊的機(jī)制

目前，為了預(yù)防新冠病毒的感染，國(guó)內(nèi)很多人都響應(yīng)國(guó)家政府的號(hào)召，接種了三針新冠病毒疫苗。通過疫苗刺激自身免疫系統(tǒng)，使得機(jī)體獲得對(duì)新冠病毒特異性免疫能力。Omicron 的S 蛋白基因上有30 個(gè)突變[2]，這使得其中RBD 段發(fā)生數(shù)種氨基酸的變化。

有研究表明，發(fā)生在Omicron S 蛋白上RBD 的突變，導(dǎo)致大約20%的新冠疫苗接種者體內(nèi)新冠病毒S 蛋白特異性的CD4+T 細(xì)胞和記憶性CD8+T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)功能下降約50%[31]。但是有其他研究表明，由于人體T 細(xì)胞可以將新型冠狀病毒其他成分作為識(shí)別抗原，Omicron 僅通過S 蛋白上的突變無法完全逃脫T 細(xì)胞的免疫作用[32]。面對(duì)這種情況，Omicron仍有其他逃逸T細(xì)胞免疫的方法。

新冠病毒Omicron可以通過引發(fā)人體細(xì)胞因子風(fēng)暴來導(dǎo)致宿主出現(xiàn)免疫失調(diào)現(xiàn)象[33]。Omicron 通過嚴(yán)重炎癥反應(yīng)來導(dǎo)致人體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，過量細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10、IL-1β、CXCL8、CXCLS和TNF）引起一部分初始T細(xì)胞出現(xiàn)錯(cuò)誤表達(dá)，使后者向著低效能、低活性的方向分化[34]。在這些因子影響下，初始T 細(xì)胞會(huì)分化為低活化T 細(xì)胞和過度活化T 細(xì)胞，前者最終會(huì)變成晚期衰竭T 細(xì)胞無法發(fā)揮正常的抗病毒免疫反應(yīng)，而后者則會(huì)引起患者出現(xiàn)全身抗病毒反應(yīng)，加重患者病狀[35]，最終導(dǎo)致T細(xì)胞過度激活，會(huì)使人體的CD4+T、CD8+T 細(xì)胞數(shù)量顯著減少（圖2）。

圖2 Omicron引發(fā)T細(xì)胞錯(cuò)誤激活Figure 2 Incorrect activation of T cells triggered by Omicron

3.2 Omicron逃逸B細(xì)胞攻擊的機(jī)制

Omicron 應(yīng)對(duì)B 細(xì)胞策略的主要表現(xiàn)就是抗體中和作用的減弱甚至消失。Omicron 在S 蛋白上的突變可能導(dǎo)致疫苗接種者和新冠肺炎康復(fù)者體內(nèi)產(chǎn)生的抗體對(duì)Omicron 的中和作用下降甚至消失。有研究表明，疫苗接種者和有既往感染康復(fù)者體內(nèi)抗體對(duì)Omicron 抵抗效力僅為56%[36]。這是由于Omicron S 蛋白上的多個(gè)氨基酸發(fā)生突變，在N 端結(jié)構(gòu)域（NTD）和受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）上出現(xiàn)了約20 個(gè)氨基酸的替換，使該變異株S 蛋白R(shí)BD 和S 蛋白本身的疏水氨基酸增加和局部構(gòu)象改變，這些變化導(dǎo)致了大部分既有的RBD 特異性抗體和NTD 特異性抗體無法識(shí)別Omicron[37]（圖3），例如，Omicron S蛋白上存在的K444Q、V445A和P499R/S突變會(huì)降低病毒與bebtelovimab 單克隆抗體的結(jié)合[38]。雖然Omicron S 蛋白突變會(huì)影響大部分特異性抗體與S 蛋白的結(jié)合，但是仍有小部分抗體通過結(jié)合S 蛋白中保守片段來發(fā)揮對(duì)Omicron 的中和作用，例如35B5抗體[39]。

圖3 Omicron S蛋白突變導(dǎo)致抗體無法識(shí)別Figure 3 Omicron S protein mutation results in unrecognizable antibodies

3.3 Omicron逃逸NK細(xì)胞攻擊的機(jī)制

Omicron 逃逸NK 細(xì)胞攻擊的機(jī)制與T 細(xì)胞的有相同之處，也是通過細(xì)胞因子風(fēng)暴影響NK 細(xì)胞的歸巢。NK 細(xì)胞會(huì)在炎癥趨化因子的影響下出現(xiàn)歸巢現(xiàn)象，這原本是人體免疫系統(tǒng)清除異常細(xì)胞正?，F(xiàn)象（圖4）。

圖4 Omicron對(duì)NK細(xì)胞的策略Figure 4 Strategy of Omicron for NK cells

在過往研究中，新冠病毒可以引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，誘導(dǎo)分泌CCL3、CCL4 和CXCL9 等趨化因子干擾和誤導(dǎo)NK 細(xì)胞的歸巢。過度激活的NK 細(xì)胞通過CXCR3、CCR5 等趨化因子受體介導(dǎo)，歸巢到人體的肺部，引起人肺部發(fā)生嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，損傷肺部細(xì)胞[40]。

由于Omicron進(jìn)入人體細(xì)胞主要方式和原始病毒株不同，Omicron 會(huì)同時(shí)感染人體多個(gè)組織器官的細(xì)胞。換言之，Omicron對(duì)NK細(xì)胞歸巢的影響不再主要局限在肺部，而是會(huì)出現(xiàn)多個(gè)器官組織NK細(xì)胞歸巢現(xiàn)象，同時(shí)損傷人體多個(gè)組織器官。

此外，新冠病毒還能通過非結(jié)構(gòu)蛋白1（non-structural protein 1，Nsp1）來逃脫NK 細(xì)胞的殺傷。Nsp1是新冠病毒產(chǎn)生的一種非結(jié)構(gòu)蛋白，研究發(fā)現(xiàn)Nsp1 能通過翻譯抑制和mRNA 降解的方式抑制宿主基因表達(dá)[41]。有研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒可以通過Nsp1 介導(dǎo)的NKG2 D 配體（NKG2 DL）下調(diào)，逃脫了NK 細(xì)胞的直接殺傷。NKG2 D 配體是NKG2 D/NKG2 DL 通路的重要功能部分，NKG2 D 配體的表達(dá)減少會(huì)導(dǎo)致NK 細(xì)胞識(shí)別功能降低甚至無法識(shí)別異常細(xì)胞，從而使得新冠病毒感染宿主細(xì)胞能夠逃脫NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[42]。

4 問題與展望

目前Omicron 仍在變異，WHO 又報(bào)道了一種Omicron 亞種XBB.1.16，并且該亞種更具傳染性。Omicron 的病毒結(jié)構(gòu)和其原始毒株相似，但在許多重要蛋白上出現(xiàn)了突變。這使得Omicron可能具有更強(qiáng)的感染能力和逃逸能力。在之前面對(duì)新冠病毒時(shí)候，人們通過既往感染或接種新冠疫苗獲得了一定免疫能力，但是Omicron 的突變也給予了其突破和逃逸人體免疫的能力。雖然Omicron對(duì)肺的致病力下降了，但是由于Omicron 感染方式的變化使得更可能感染危害人體其他重要器官：感染心臟會(huì)引發(fā)心肌損傷，感染神經(jīng)細(xì)胞會(huì)引發(fā)癲癇，感染腸道會(huì)引起嚴(yán)重腸胃癥狀，感染睪丸甚至?xí)?dǎo)致生育能力下降。

Omicron 具有極強(qiáng)的突變能力和逃逸能力，這使得目前人們應(yīng)對(duì)Omicron 的策略也需要不斷更新。目前國(guó)內(nèi)上市了4 款新冠藥物：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）、阿茲夫定、莫若拉韋、安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液。阿茲夫定屬于人工合成的核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為有活性的5-三磷酸鹽代謝物，從而起到抑制病毒活性的效果。莫若拉韋可以抑制病毒RNA 復(fù)制所需的酶。雖然這些藥物都可以在一定程度上抑制或治療新冠病毒感染，但是它們均屬于廣譜抗病毒藥物，缺乏對(duì)Omicron的特異性。

Paxlovid 與安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液是目前已研發(fā)的可針對(duì)Omicron 的特效藥。Paxlovid 中的奈瑪特韋成分是抗病毒“主力軍”，其作用是通過阻斷SARS-CoV-2 的主要多聚蛋白酶（SARS-CoV-2 Mpro）合成以抑制新冠病毒蛋白的復(fù)制；而Paxlovid 中利托那韋則是抗病毒的“強(qiáng)力助攻”，其最初是用于治療HIV-1 感染的蛋白酶抑制劑，但它同時(shí)也是細(xì)胞色素P450-3 A4（CYP3 A4）酶的有效抑制劑。在這個(gè)組合中，利托那韋的作用主要是抑制奈瑪特韋的代謝，降低奈瑪特韋在體內(nèi)降解的速度，發(fā)揮更強(qiáng)、更持久的作用[43]。安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液通過生物工程技術(shù)從新冠康復(fù)患者B淋巴細(xì)胞中分離篩選出的中和抗體，經(jīng)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，制備成標(biāo)準(zhǔn)化的藥品，這兩種單克隆抗體可精準(zhǔn)靶向新冠病毒的刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），從而阻止刺突蛋白介導(dǎo)病毒入侵人體細(xì)胞，更特異、更高效[44]。換言之，安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液是科研工作者從B細(xì)胞抗Omicron的角度被研發(fā)出來的。

新冠病毒目前仍處于不斷變異的過程中，針對(duì)新冠變異的情況，需要及時(shí)做出應(yīng)對(duì)策略。目前的思路有二：一是特效藥物的聯(lián)用可以更有效地靶向性抗病毒，達(dá)到“1+1>2”的效果；二是研制更具特異性治療Omicron 感染和抑制Omicron 免疫逃逸的藥物，根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，從避免Omicron逃逸NK細(xì)胞攻擊的角度來看，科研工作者可以通過抑制Omicron合成非結(jié)構(gòu)蛋白所需酶或者以這些酶類作為靶點(diǎn)研發(fā)治療Omicron的特效藥。