陳海杰 陳亞紅

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD; 簡(jiǎn)稱(chēng)“慢阻肺”)是全球的主要疾病負(fù)擔(dān)之一,流行病學(xué)研究估計(jì),我國(guó)40歲以上人群中,慢阻肺患病率約為13.6%,罹患慢阻肺引起的直接費(fèi)用占患者年收入的22.98%,間接費(fèi)用占4.72%[1-2]。慢阻肺通常以持續(xù)不可逆的氣流受限及呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn),但近年來(lái)學(xué)界逐漸意識(shí)到慢阻肺是全身炎癥性疾病,肺外并發(fā)癥是慢阻肺不可忽視的疾病表現(xiàn)。肺-心之間存在復(fù)雜的相互交聯(lián),以心力衰竭、心律失常、心肌梗死等一系列疾病為代表的心血管并發(fā)癥是慢阻肺最常見(jiàn)的肺外并發(fā)癥,并發(fā)心血管疾病的慢阻肺患者遭遇更頻繁的急性加重、面臨更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。積極優(yōu)化合并心血管疾病的慢阻肺患者的治療策略,降低心肺不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),是提高患者生活質(zhì)量、降低疾病負(fù)擔(dān)的重要措施。

一、慢阻肺合并心血管疾病的現(xiàn)狀

心血管疾病與慢阻肺共有衰老和吸煙等危險(xiǎn)因素,又共同植根于全身性炎癥的土壤中,心血管疾病在慢阻肺患者人群中十分普遍。薈萃分析顯示,慢阻肺患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為同齡非慢阻肺患者的2.5倍[5],在確診為慢阻肺兩年后,慢阻肺患者心血管合并癥的患病率高達(dá)81.8%[6]。合并心血管疾病極大增加了慢阻肺患者的負(fù)擔(dān),慢阻肺患者中,因心血管疾病而造成的住院治療和死亡,超過(guò)了由慢阻肺本身所造成的[7]。除造成額外的心血管不良事件外,心血管疾病還使慢阻肺患者的肺部狀況惡化,肺功能更快速下降,年均慢阻肺相關(guān)支出增加80%[8]。

慢阻肺也會(huì)加重心血管疾病患者心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn),慢阻肺患者的第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second, FEV1)每降低10%,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)就升高28%[9]。而在慢阻肺急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)發(fā)生后,這一效應(yīng)更加明顯。AECOPD發(fā)作后30 d內(nèi),患者將面臨心肺事件的雙重威脅,合并心血管疾病者發(fā)生心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡等主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到發(fā)作前的9.9倍。

二、慢阻肺與心血管疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制

慢阻肺與心血管疾病共病率高的一個(gè)重要原因是二者共有衰老和吸煙等危險(xiǎn)因素。吸煙導(dǎo)致慢性的全身性炎癥反應(yīng)和氧化抗氧化機(jī)制失衡;衰老條件下細(xì)胞端?？s短、內(nèi)皮細(xì)胞衰老和細(xì)胞增殖減少,這些疾病生理變化在肺部造成肺實(shí)質(zhì)破壞和氣道重塑,在血管造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成,是個(gè)體罹患慢阻肺以及心血管疾病的重要生理基礎(chǔ)[10-11]。但隨著對(duì)兩種疾病研究的不斷深入,越來(lái)越多的證據(jù)提示二者在共同危險(xiǎn)因素外存在錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián),在眾多關(guān)聯(lián)機(jī)制中,炎癥外溢、過(guò)度充氣和低氧血癥被認(rèn)為是慢阻肺驅(qū)動(dòng)心肺風(fēng)險(xiǎn)的潛在核心機(jī)制。

肺部以中性粒細(xì)胞為主的炎癥是慢阻肺患者最典型的炎癥表現(xiàn),但慢阻肺患者的炎癥并不局限于肺部。薈萃分析表明,慢阻肺患者的循環(huán)炎癥標(biāo)記物,如C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)和纖維蛋白原等,顯著高于相同吸煙狀況的健康對(duì)照組[12],提示慢阻肺患者全身炎癥水平亦有所升高,這一現(xiàn)象也被形象地稱(chēng)為肺部炎癥溢出(spill-over)[13]。不同炎癥介質(zhì)在疾病演進(jìn)中扮演不同的角色, 如CRP可通過(guò)直接沉積在血管壁上或與其他炎癥介質(zhì)相互作用而催生泡沫細(xì)胞,參與動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程,纖維蛋白原則可以與血小板表面的糖蛋白受體結(jié)合而促進(jìn)血小板凝集,提高血小板的反應(yīng)性和凝血活性[14-15]?？傊?在慢阻肺患者的系統(tǒng)性炎癥背景下,血管平衡向炎癥發(fā)生、血管收縮和血栓形成的方向移動(dòng),機(jī)體出現(xiàn)形成心血管疾病的傾向。

慢阻肺患者由于慢性氣流受限和肺實(shí)質(zhì)破壞和回彈力減弱,過(guò)多的氣體滯留在肺內(nèi),常出現(xiàn)肺過(guò)度充氣現(xiàn)象[16]。研究顯示,肺過(guò)度充氣不僅加重患者的呼吸困難和活動(dòng)受限,還使患者的心臟受累,每博輸出量、心輸出量降低,心肺狀況進(jìn)一步惡化,全因死亡率升高[17-18]。肺過(guò)度充氣的直接后果一是增大的肺直接壓迫心臟,左右兩心腔舒張末期容積減少,前負(fù)荷降低而心輸出量減少[19],二是胸腔內(nèi)壓升高,回心血量減少,右心室充盈受限,進(jìn)一步累及左心室,引起左室輸出量的降低[20]。過(guò)度充盈的肺組織還壓迫肺毛細(xì)血管床,導(dǎo)致通氣灌注不匹配加劇,缺氧狀況惡化而繼發(fā)一系列缺氧應(yīng)答反應(yīng)[16]。肺過(guò)度通氣改變了心肺血流動(dòng)力學(xué)、加重機(jī)體缺氧,引起心功能代償?shù)耐瑫r(shí)也增加心功能不全的風(fēng)險(xiǎn),使得慢阻肺患者合并心力衰竭的傾向大大增加。

低氧血癥是慢阻肺常見(jiàn)的病理生理改變,主要由肺過(guò)度充氣,肺泡氣氧分壓下降和肺泡組織破壞,通氣/血流比失調(diào)所致。在疾病早期,低氧血癥常于體力活動(dòng)或者慢阻肺急性加重時(shí)出現(xiàn),隨著病情進(jìn)展,低氧血癥可在靜息時(shí)持續(xù)存在。低氧水平上調(diào)了體內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α)水平而引起一系列下游反應(yīng)[21],一方面使肺血管收縮,導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和右心室肥厚,進(jìn)而出現(xiàn)右心功能失代償,同時(shí)通過(guò)左右心室間的相互作用影響左心功能;另一方面,低氧血癥可增強(qiáng)系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),包括上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和CRP等的表達(dá),促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血管病變[22]。低氧血癥還與慢阻肺患者心臟電生理改變相關(guān),增加室性心律失常和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

如上所述,慢性炎癥、缺氧狀況下慢阻肺患者的血管功能惡化、心臟負(fù)擔(dān)增加、心臟功能逐漸減退。在此基礎(chǔ)上,AECOPD期間,血管斑塊破裂、血小板激活風(fēng)險(xiǎn)大大提高,AECOPD成為急性心血管事件的觸發(fā)因素[24-25]。

三、慢阻肺患者合并心血管疾病的診治與管理

(一)心血管合并癥的診斷

全球慢阻肺防治創(chuàng)議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)指出心血管疾病是慢阻肺常見(jiàn)且重要的并發(fā)癥,對(duì)慢阻肺患者心血管疾病的積極評(píng)估與管理是慢阻肺患者的全方位管理所不可或缺的一部分[26]。包含慢阻肺與心血管兩個(gè)維度的全面的臨床評(píng)估以及心電圖、超聲心動(dòng)圖等輔助檢查的恰當(dāng)使用依然是心血管疾病診斷的最有效工具。除此以外,有學(xué)者開(kāi)發(fā)針對(duì)慢阻肺人群的心血管疾病篩查算法[27],常規(guī)的心血管疾病生物標(biāo)志物也適用于慢阻肺人群[28]。但目前尚缺乏基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的慢阻肺人群合并癥篩查指南,對(duì)無(wú)癥狀患者或心臟癥狀為呼吸道癥狀所掩蓋患者,普遍存在合并癥評(píng)估不足問(wèn)題。需要補(bǔ)充相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及相應(yīng)指南,以期在慢阻肺患者的心血管合并癥診斷上有跡可循。

(二)慢阻肺合并心血管疾病的藥物管理

目前尚無(wú)證據(jù)表明,慢阻肺與心血管疾病并存時(shí),慢阻肺的治療方案或慢阻肺的治療將較常規(guī)治療應(yīng)有所不同。GOLD認(rèn)為,整體而言,在共病患者中,慢阻肺與心血管疾病的診治,不應(yīng)相互影響,均應(yīng)按照原有規(guī)范進(jìn)行。但應(yīng)注意個(gè)別患者對(duì)支氣管舒張劑和茶堿類(lèi)藥物敏感,應(yīng)用這類(lèi)藥物存在誘發(fā)房顫等心律失常的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于心血管疾病共病患者,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)用藥反應(yīng)[26]。此外,由于心肺之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用,以及部分藥物在呼吸系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)間存在相反的效應(yīng),由此衍生出了數(shù)個(gè)倍受關(guān)注的問(wèn)題[29]。

合并心血管疾病的慢阻肺患者,能否從三聯(lián)治療中有額外獲益,是慢阻肺管理的一大熱點(diǎn)。研究已經(jīng)證明長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting β2-agonist, LABA)/長(zhǎng)效抗膽堿能(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)雙支擴(kuò)二聯(lián)治療較LABA/吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS)二聯(lián)治療更好地改善慢阻肺患者肺功能及減少急性加重[30],并且可以改善肺過(guò)度充氣所引起的左心功能受損,使心功能受損患者獲益[31]?；陔S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示,相較于LABA/LAMA二聯(lián)治療,ICS/LABA/LAMA三聯(lián)治療可以顯著延緩慢阻肺患者肺功能下降,減少中重度急性加重的發(fā)生[32],三聯(lián)治療的優(yōu)勢(shì)逐漸得到認(rèn)可。目前,我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議在考慮急性加重風(fēng)險(xiǎn)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)后,可考慮為穩(wěn)定期慢阻肺患者聯(lián)用ICS治療,但并未推薦合并心血管疾病作為三聯(lián)治療適應(yīng)證[33]。慢阻肺患者高水平的系統(tǒng)性炎癥與其合并心血管疾病相關(guān),而ICS治療可降低系統(tǒng)性炎癥水平,故合并心血管病的患者也被認(rèn)為是三聯(lián)治療潛在的獲益人群。薈萃分析顯示了ICS治療合并有心血管疾病的慢阻肺患者并不造成額外的心血管風(fēng)險(xiǎn)[34]。多項(xiàng)研究報(bào)道了接受三聯(lián)治療的慢阻肺患者較接受二聯(lián)治療患者全因死亡率降低,且心血管相關(guān)死亡率下降較呼吸相關(guān)死亡率下降更為明顯,提示降低的心血管風(fēng)險(xiǎn)是慢阻肺患者接受三聯(lián)治療獲益的重要來(lái)源[35-36]。三聯(lián)治療遏制心肺之間惡性炎癥交聯(lián),應(yīng)用于合并心血管病的慢阻肺患者可有雙重獲益,期待高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步探索三聯(lián)治療應(yīng)用于該部分患者的安全性與有效性。

慢阻肺合并心衰患者中,既往存在對(duì)β受體阻滯劑應(yīng)用的顧慮。在心衰、心肌梗死后患者中,應(yīng)用β受體阻滯劑阻斷兒茶酚胺對(duì)心臟β1受體的激活可以減慢心率、降低心收縮力而降低心臟負(fù)擔(dān),而兒茶酚胺作用于氣道β2受體可引平滑肌舒張、支氣管擴(kuò)張、減輕氣道阻塞。β受體阻滯劑類(lèi)藥物對(duì)心臟β1受體的選擇性較差,即使是具有心臟選擇性的比索洛爾,對(duì)β1受體的效應(yīng)也僅為β2受體的13～19倍。在慢阻肺患者中應(yīng)用β受體阻滯劑不可避免地阻滯β2受體介導(dǎo)的支氣管擴(kuò)張作用,其應(yīng)用安全性仍存在爭(zhēng)議[37]。但Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示:慢阻肺患者長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑安全性良好,且不影響其對(duì)β2激動(dòng)劑治療的反應(yīng)性[38]。此外,應(yīng)用β受體阻滯劑還可降低慢阻肺患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡率,即使對(duì)無(wú)器質(zhì)性心臟病的慢阻肺患者進(jìn)行亞組分析,結(jié)論依然成立[39-40]?，F(xiàn)有證據(jù)支持合并心衰的慢阻肺患者中β受體阻滯劑的使用,但囿于固有觀念,該部分患者的β受體阻滯劑使用率仍達(dá)不到理想水平[41]。遵規(guī)范在慢阻肺患者中合理應(yīng)用β受體阻滯劑,將成為提高慢阻肺合并心血管病患者管理質(zhì)量的重要一環(huán)。

(三)慢阻肺合并心血管疾病的非藥物管理

GOLD指出慢阻肺患者的非藥物治療是藥物治療的補(bǔ)充,應(yīng)成為慢阻肺患者綜合管理的一部分,且特別強(qiáng)調(diào)戒煙與肺康復(fù)為高急性加重風(fēng)險(xiǎn)患者必需采取之措施[26]。

戒煙可以使慢阻肺患者的FEV1下降速率由63 ml/年減緩到34 ml/年,即使是在相同的FEV1條件下,吸煙患者的死亡率也要高于戒煙者;戒煙1年內(nèi),心血管疾病患者不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)可降低50%,且隨著時(shí)間延長(zhǎng),風(fēng)險(xiǎn)逐漸向非吸煙者接近[42]。但我國(guó)15歲以上男性中53%為當(dāng)前吸煙者,僅有11%的吸煙者成功戒煙,提高戒煙知曉率、采取科學(xué)的戒煙方式,將成為預(yù)防、干預(yù)慢阻肺疾病和心血管疾病最具效益的措施[43]。肺康復(fù)并不改善慢阻肺患者的靜息肺功能,但可以緩解呼吸困難與疲勞,改善情緒而顯著提高患者的生活質(zhì)量[44]。合并心血管疾病不影響患者肺康復(fù)的依從性、安全性與康復(fù)效果,推薦合并心血管疾病的慢阻肺患者在耐受范圍內(nèi)進(jìn)行肺康復(fù)[45]。肺康復(fù)治療還可降低血壓、改善動(dòng)脈僵硬度,在提高生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低慢阻肺患者遠(yuǎn)期心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[46]。除上述兩種干預(yù)手段外,接種流感與肺炎疫苗也是慢阻肺患者預(yù)防心肺不良事件的推薦措施[26]。在老年人群中,通過(guò)減少肺部狀況惡化而減輕心臟負(fù)擔(dān),疫苗可以減少多種主要心血管不良事件的發(fā)生,降低慢阻肺患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[47-48]。

四、總結(jié)與展望

慢阻肺與心血管疾病是全球最主要的慢性疾病,由于肺心之間通過(guò)存在復(fù)雜的相互作用,兩種疾病互為危險(xiǎn)因素,共患病在人群中十分常見(jiàn)。盡管現(xiàn)有證據(jù)提示應(yīng)對(duì)慢阻肺合并心血管病患者進(jìn)行更加積極的管理,但目前對(duì)共病的關(guān)聯(lián)機(jī)制、早期篩查、診斷和治療等多個(gè)方面的認(rèn)識(shí)尚不夠深入。如何界定慢阻肺合并心血管疾病的高危人群,是否存在可用的生物標(biāo)志物或基因檢測(cè)手段用于這部分人群的篩查;在厘清慢阻肺與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制的基礎(chǔ)上,通過(guò)有效的預(yù)防或治療措施,能否切斷二者之間的聯(lián)系,使患者實(shí)現(xiàn)雙重獲益,都是在共病管理中亟待回答的問(wèn)題。期待未來(lái)針對(duì)合并心血管疾病慢阻肺人群,開(kāi)展高質(zhì)量的基礎(chǔ)與臨床研究,進(jìn)一步規(guī)范共病的識(shí)別與管理路徑,更好地應(yīng)對(duì)慢病共存所帶來(lái)的挑戰(zhàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)陳海杰:撰寫(xiě)和修改文章;陳亞紅:對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)