鄭馬亮 徐燕琴 葉晶珠 周慧燕

糖尿病是一種內(nèi)分泌疾病,是胰島素分泌減少和敏感性降低、相關(guān)生物功能障礙等多因素共同作用的結(jié)果,以血糖升高為主要臨床表現(xiàn)[1]。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)約占糖尿病發(fā)病率的90%[2]。該疾病發(fā)病率高,致殘和死亡的人數(shù)占比大,已成為國際公認(rèn)的嚴(yán)重健康問題[3]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方法只能治療血糖升高癥狀不嚴(yán)重的患者,對(duì)于一些血糖異常升高或者難控制者,這些方法并不能達(dá)到讓人滿意的療效。且由于病程漫長以及難治愈性,給患者帶來了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在美國155種疾病中,糖尿病在2013年的醫(yī)療保健支出最高[4]。因此,尋求安全有效、價(jià)格低廉的治療方法迫在眉睫。

大黃黃連瀉心湯,是出自《傷寒論》的經(jīng)典名方?；A(chǔ)研究表明,大黃黃連瀉心湯能夠增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、恢復(fù)紊亂的糖代謝[5]和降低胰島素抵抗以及增強(qiáng)胰島素敏感性[6]等。為了深入挖掘其作為聯(lián)合用藥治療T2DM的可能性,該研究開展臨床隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn),評(píng)估大黃黃連瀉心湯治療T2DM的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料篩選2021年6月-2022年7月鷹潭一八四醫(yī)院就診的T2DM患者150例,參照隨機(jī)對(duì)照研究樣本的估算方法[7],研究組預(yù)設(shè)在大黃黃連瀉心湯干預(yù)后糖化血紅蛋白(Glycosylated Hemoglobin,HbA1c)與干預(yù)前相比的組間差異為0.48,標(biāo)準(zhǔn)差為0.84時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),則當(dāng)α=0.05,β=0.20時(shí),計(jì)算得出每組需有50例合格病例。在此基礎(chǔ)上考慮到脫落率(假設(shè)為10%),則研究共需入組112例受試者。研究共篩選150例患者,入組病例數(shù)100例(試驗(yàn)組50例,對(duì)照組50例),脫落病例數(shù)6例(試驗(yàn)組2例, 對(duì)照組4例),脫落率6%;剔除病例數(shù)2例(試驗(yàn)組1例, 對(duì)照組1例),剔除率0.2%,完成試驗(yàn)的病例92例(試驗(yàn)組47例, 對(duì)照組45例)。

圖1 病例篩選 隨機(jī)分組的流程圖

納入FAS集的有100例受試者,納入PPS集(試驗(yàn)組47例, 對(duì)照組45例)的有92例受試者。分析FAS集以及PPS集T2DM的一般資料,2組的一般資料比較,差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2,8]作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn);②知曉同意并且簽署知情同意書;③年齡43～63歲;④空腹血糖≥6.1 mmol/L或隨機(jī)血糖≥7.8 mmol/L;⑤僅接受二甲雙胍治療;⑥BMI≥25 kg·m-2且BMI≤50 kg·m-2,體質(zhì)量穩(wěn)定(過去3 d內(nèi)自我報(bào)告的變化小于9 kg)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①患1型或其他特殊類型(妊娠、特殊類型)糖尿病者;②不能停用胰島素者;③合并急性并發(fā)癥者;④合并其他各系統(tǒng)嚴(yán)重疾病以及臟器功能不全者(腎、心、肝、肺);⑤已知或疑似既往對(duì)大黃黃連解毒湯成分過敏者;⑥近1個(gè)月內(nèi)有參與其他類似試驗(yàn)者;⑦沒有良好的依從性者;⑧有重度抑郁癥或其他嚴(yán)重精神障礙病史者;⑨直接或間接參與試驗(yàn)的研究者、研究助理、藥劑師、試驗(yàn)協(xié)調(diào)員、其他工作人員、申辦工作人員或其親屬;⑩已知對(duì)低血糖不敏感或曾發(fā)生低血糖反應(yīng)者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)①不按規(guī)定服用藥物和治療者;②資料丟失或試驗(yàn)記錄不全者;③伴有嚴(yán)重不良事件發(fā)生者。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)①中途改變治療方案自行退出者;②失訪者以及自然脫落者。

1.7 終止標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)部門和申辦方要求中止試驗(yàn)。

1.8 方法

1.8.1 治療方法西藥:二甲雙胍(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H20050699)口服,每次0.5 g, 2次/d,隨餐服用。中藥組方:大黃10 g,黃連10 g。為了排除受試者因煎藥方式不同而出現(xiàn)試驗(yàn)誤差,使用的所有中藥飲片擬統(tǒng)由研究醫(yī)院門診中藥房統(tǒng)一提供,并且統(tǒng)一由機(jī)煎房煎煮,然后放冰箱保存。用法用量為每日2包,餐后溫服。

試驗(yàn)組:采用二甲雙胍+大黃黃連瀉心湯。對(duì)照組:采用二甲雙胍+大黃黃連瀉心湯口服模擬劑(劑量方法與試驗(yàn)組相同)。療程12周。隨機(jī)分配序列的生成,患者的入組和藥物的分配由不同的訓(xùn)練有素工作人員完成。研究藥物(大黃黃連瀉心湯)和安慰劑藥物(模擬劑)在相同的無標(biāo)簽包裝袋中。由未參與隨機(jī)序列生成的研究藥劑師根據(jù)隨機(jī)組分配給患者。同樣,主要結(jié)局測量結(jié)果將被記錄在一個(gè)封閉的數(shù)據(jù)庫中,對(duì)患者和研究人員不可見。

1.8.2 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)主要療效指標(biāo)為HbA1c。對(duì)大多數(shù)非妊娠成年T2DM患者,合理的HbA1c控制目標(biāo)為<7%[2]。 次要療效指標(biāo)為 ①空腹血糖(Fasting Blood Sugar,FPG)、餐后2 h血糖(Two-hour Postprandial Blood Glucose, 2 h PG);②血脂指標(biāo)三酰甘油(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)以及BMI指數(shù)(Body Mass Index);③中醫(yī)療效以國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]為標(biāo)準(zhǔn),對(duì)T2DM的中醫(yī)主次癥狀進(jìn)行量化評(píng)分。主癥:多尿、多飲、多食、倦怠乏力;次癥:自汗盜汗、氣短懶言、五心煩熱;舌象、脈象。積分:主癥狀按照無(0分)、輕(3分)、中(6分)、重(9分)計(jì)分;次癥狀計(jì)分按照:無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)計(jì)分;舌暗或有瘀斑、舌下青筋紫暗怒張(1分),苔薄白或少苔、少津(1分);脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)或澀(1分)。中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn):無效,中醫(yī)證候積分減少<30%,癥狀、體征無好轉(zhuǎn);有效,中醫(yī)證候積分減少≥30%,癥狀、體征均有好轉(zhuǎn);顯效,中醫(yī)證候積分減少≥70%,癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)。計(jì)算公式:中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/完成試驗(yàn)例數(shù)×100%。安全性指標(biāo)包括對(duì)生命體征、心電圖、胰島素水平、血常規(guī)、血尿酸、尿常規(guī)、血脂、肝腎功能進(jìn)行安全性評(píng)估。若評(píng)估結(jié)果出現(xiàn)異常,同時(shí)具有臨床意義時(shí),將立即停止對(duì)該病例的試驗(yàn),及時(shí)采取治療,并且保持隨訪,直至指標(biāo)恢復(fù)至正常水平。

1.8.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所用數(shù)據(jù)均由SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析得出結(jié)果。所有療效指標(biāo)采用FAS、PPS分析,所有安全性指標(biāo)采用SS分析。定量指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述,使用連續(xù)變量的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較,采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或連續(xù)變量的Wilcoxon符號(hào)秩配合檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較。分類變量以中位數(shù)或百分比表示,行卡方檢驗(yàn)或Fisher的組間比較以及二分類變量的McNemar檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估組內(nèi)差異。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HbA1c治療前,2組HbA1c差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,2組HbA1c比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者HbA1c比較

2.2 FPG和2 h PG治療前,2組FPG和2 h PG差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,2組FPG和2 h PG比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者FPG和2 h PG比較

2.3 TG LDL-C和BMI治療前,2組TG、LDL-C和BMI差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,2組TG、LDL-C和BMI比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者TG LDL-C BMI比較 (例,

2.4 中醫(yī)證候積分 治療效果治療前,將2組中醫(yī)證候積分進(jìn)行比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后2組中醫(yī)證候積分較治療前均下降(P<0.05),且試驗(yàn)組下降幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。比較2組治療總有效率,試驗(yàn)組顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表5 2組患者中醫(yī)證候積分變化 (分,

表6 2組患者效果比較 (例,%)

2.5 安全性分析不良事件發(fā)生率:對(duì)照組17.8%(8/45)和試驗(yàn)組10.6%(5/47),2組不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究均未出現(xiàn)明顯異常指標(biāo),均沒有嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。

3 討論

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”等范疇,其病程長而日久氣耗,導(dǎo)致氣陰兩虛;亦可入絡(luò),致使血脈瘀滯可聚生熱毒濁邪[9]。大黃黃連瀉心湯由大黃、黃連組成,均為苦寒之品,既能清上中下三焦實(shí)熱之邪,亦能清內(nèi)迫虛熱火邪,是清熱瀉火解毒的經(jīng)典名方。近年來,中醫(yī)藥在糖尿病及其并發(fā)癥的治療方面有了較大的進(jìn)展,基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)大黃黃連瀉心湯治療T2DM分析[10],其中30條通路與T2DM有密切關(guān)聯(lián),相關(guān)作用涉及提高胰島素敏感性,減輕炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)糖脂代謝,降低血糖,保護(hù)胰島細(xì)胞等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),大黃素可以抑制HIF-1α的表達(dá)[10,11]和TNF-α的合成釋放[5],下調(diào)AKt活性[12],抑制FoxO1[13]從而提高胰島素敏感性,以及減輕炎癥反應(yīng);上調(diào)PI3K的表達(dá)從而發(fā)揮降血糖的作用;抑制NF-κB信號(hào)通路的活化[14],使胰島細(xì)胞避免過度的凋亡[14]。對(duì)于糖尿病的治療,中醫(yī)藥顯示出了較大優(yōu)勢(shì)。目前,許多糖尿病的臨床治療均采用中草藥聯(lián)合降糖藥物(如二甲雙胍)的防治體系。此現(xiàn)象提示,縱向挖掘,橫向發(fā)展中西醫(yī)聯(lián)合治療疾病的優(yōu)勢(shì),值得被重視。

此項(xiàng)研究證實(shí):①在單用二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用大黃黃連瀉心湯,能明顯降低HbA1c、FPG、2 h PG,提示大黃黃連瀉心湯有良好的協(xié)同降糖效應(yīng)。②在單用二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用大黃黃連瀉心湯,能進(jìn)一步有效降低TG、LDL、BMI指數(shù),提示大黃黃連瀉心湯有良好調(diào)節(jié)血脂。③改善消渴中醫(yī)證候。④大黃黃連瀉心湯長期服用安全。