摘要：目的 評估全憑靜脈麻醉對非體外循環(huán)心臟封堵手術(shù)患者晝夜節(jié)律的影響。方法 擇期靜脈麻醉下心臟封堵術(shù)的患者30例，采用自身配對t檢驗比較麻醉前后生物鐘基因時鐘節(jié)律調(diào)節(jié)分子（CLOCK）、腦肌類芳烴受體核轉(zhuǎn)位樣蛋白1（BMAL1）、隱花色素生物鐘（CRY）1、周期晝夜節(jié)律生物鐘（PER）2 mRNA的表達水平，慕尼黑時間類型問卷（MCTQ）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）的差異；多元逐步回歸方法篩選術(shù)后1周睡眠時型和PSQI總分的影響因素。結(jié)果 與術(shù)前比較，術(shù)后CLOCK mRNA表達水平明顯增加［1.38±1.23比1.90±1.47；MD（95%CI）：0.52（0.20～0.84），t=3.327，P=0.002］；CRY1 mRNA表達水平明顯下降［1.56±1.50 比1.13±0.98；MD（95%CI）：-0.43（-0.81～-0.05），t=-2.319，P=0.028］；PER2 mRNA表達水平明顯下降［0.82±0.63比0.50±0.31；MD（95%CI）：-0.33（-0.53～-0.12），t=-3.202，P=0.003］。術(shù)后1周睡眠時型明顯提前［3∶03±0∶59比2∶42±0∶37，MD（95%CI）：-21（-40～-1），t=-2.172，P=0.038］，睡眠潛伏期明顯縮短［（67±64）min 比（37±21）min；MD（95%CI）：-30.33（-55.28～-5.39），t=-2.487，P=0.019］，睡眠時長明顯延長［（436±83）min 比（499±83）min；MD（95%CI）：62.80（26.93～98.67），t=3.581，P=0.001］，睡眠效率明顯增加［（87.59±10.35）% 比（92.98±4.27）%；MD（95%CI）：5.39（1.21～9.58），t=2.636，P=0.013］，睡眠質(zhì)量評分明顯下降［1.13±0.78 比 0.80±0.71，MD（95%CI）：-0.33（-0.62～-0.05），t=-2.408，P=0.023］。術(shù)后1周PSQI總分明顯下降［6.60±3.17比4.03±2.58；MD（95%CI）：-2.57（-3.87～-1.27），t=-4.039，P ＜0.001］。體重指數(shù)（BMI）（B=-227.460，SE=95.475，t=-2.382，P=0.025）、麻醉時長（B=-47.079，SE=18.506，t=-2.544，P=0.017）與PER2 mRNA表達量（B=2815.804，SE=1080.183，t=2.607，P=0.015）共同影響術(shù)后1周睡眠時型，麻醉用藥量（B=0.067，SE=0.028，t=2.385，P=0.024）獨立影響術(shù)后1周PSQI總分。結(jié)論 全憑靜脈麻醉可通過提前睡眠時型發(fā)揮改善睡眠習慣的作用。BMI、麻醉時長、PER2 mRNA表達量共同影響術(shù)后1周睡眠時型。麻醉用藥量是術(shù)后1周PSQI總分的獨立影響因素。

關(guān)鍵詞：靜脈麻醉；晝夜節(jié)律；睡眠；生物鐘；心臟

中圖分類號： R614" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）04-0539-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15896

Effects of Total Intravenous Anesthesia on Circadian Rhythms in Patients Undergoing Cardiac Transcatheter Closure

GU Yunfei1，BAO Zhenxing1，YU Kaihua1，WANG Ling2，CHENG Dianwei2，CHEN Suheng1，LI Yulan3

1The First School of Clinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2Department of Cardiovascular Surgery，3Department of Anesthesiology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding author：LI Yulan Tel：13519625065，E-mail：jasm@sina.com

ABSTRACT：Objective To evaluate the effects of total intravenous anesthesia on the circadian rhythms in the patients undergoing cardiac transcatheter closure.Methods Thirty patients undergoing cardiac transcatheter closure under elective intravenous anesthesia were included in this study.Paired t-tests were performed to compare the mRNA levels of the genes encoding circadian locomotor output cycles kaput（CLOCK），brain and muscle ARNT-1 like protein-1（BMAL1），cryptochrome 1（CRY1），and period circadian clock 2（PER2），the Munich Chronotype Questionnaire（MCTQ）score，and the Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）score before and after anesthesia.Multiple stepwise regression analysis was performed to screen the factors influencing sleep chronotype and PSQI total score one week after surgery.Results The postoperative mRNA level of CLOCK was higher ［1.38±1.23 vs.1.90±1.47；MD（95%CI）：0.52（0.20-0.84），t=3.327，P=0.002］ and the postoperative mRNA levels of CRY1 ［1.56±1.50 vs.1.13±0.98；MD（95%CI）：-0.43（-0.81--0.05），t=-2.319，P=0.028］ and PER2 ［0.82±0.63 vs.0.50±0.31；MD（95%CI）：-0.33（-0.53--0.12），t=-3.202，P=0.003］ were lower than the preoperative levels.One week after surgery，the patients presented advanced sleep chronotype ［3∶03±0∶59 vs.2∶42±0∶37；MD（95%CI）：-21（-40--1），t=-2.172，P=0.038］，shortened sleep latency ［（67±64）min vs.（37±21）min；MD（95%CI）：-30.33（-55.28--5.39），t=-2.487，P=0.019］，lengthened sleep duration ［（436±83）min vs.（499±83）min；MD（95%CI）：62.80（26.93-98.67），t=3.581，P=0.001］，increased sleep efficiency ［（87.59±10.35）% vs.（92.98±4.27）%；MD（95%CI）：5.39（1.21-9.58），t=2.636，P=0.013］，decreased sleep quality score ［1.13±0.78 vs.0.80±0.71；MD（95%CI）：-0.33（-0.62--0.05），t=-2.408，P=0.023］，and declined PSQI total score ［6.60±3.17 vs.4.03±2.58；MD（95%CI）：-2.57（-3.87--1.27），t=-4.039，Plt;0.001］.Body mass index（BMI）（B=-227.460，SE=95.475，t=-2.382，P=0.025），anesthesia duration（B=-47.079，SE=18.506，t=-2.544，P=0.017），and mRNA level of PER2（B=2815.804，SE=1080.183，t=2.607，P=0.015）collectively influenced the sleep chronotype，and the amount of anesthesia medicine（B=0.067，SE=0.028，t=2.385，P=0.024）independently influenced the PSQI one week after surgery.Conclusions Total intravenous anesthesia can improve sleep habits by advancing sleep chronotype.BMI，anesthesia duration，and mRNA level of PER2 collectively influence sleep chronotype one week after surgery.The amount of anesthesia medicine independently influences the PSQI total score one week after surgery.

Key words：intravenous anesthesia；circadian rhythm；sleep；biological clock；cardiac

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：539-545

晝夜節(jié)律是以24 h為周期的生命活動變化規(guī)律。哺乳動物生物鐘包含4個核心元件：腦肌類芳烴受體核轉(zhuǎn)位樣蛋白1（brain and muscle ARNT-1 like protein 1，BMAL1）、時鐘節(jié)律調(diào)節(jié)分子（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）、周期晝夜節(jié)律生物鐘（period circadian clock，PER）1～3、隱花色素生物鐘（cryptochrome circadian clock，CRY）1～2［1-2］。正性調(diào)控元件CLOCK、BMAL1和負性調(diào)控元件CRY、PER構(gòu)成的反饋環(huán)路是生物鐘的核心調(diào)節(jié)機制［3-4］。正常成人外周血淋巴細胞生物鐘基因CLOCK和BMAL1的mRNA表達呈晝夜節(jié)律性振蕩，存在峰值、谷值變化的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄特征［5］。

既往有關(guān)麻醉藥對機體晝夜節(jié)律影響的研究多為動物實驗，認為吸入和靜脈麻醉藥對生命活動節(jié)律影響不同［6］。七氟醚麻醉后睡眠時型延遲，丙泊酚麻醉后時型提前，而趨于清晨型的睡眠時型會改善睡眠［7-9］。國外學者進行了大量體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）心臟手術(shù)影響人體節(jié)律的臨床試驗。Yilmaz等［10］研究顯示，39%～69%的CPB下冠狀動脈搭橋術(shù)患者術(shù)后的睡眠障礙會持續(xù)數(shù)周或數(shù)月；Cserép等［11］研究發(fā)現(xiàn)，86%的患者在冠狀動脈搭橋術(shù)或瓣膜置換術(shù)后的睡眠障礙可持續(xù)至第2年；CPB術(shù)后患者可立即出現(xiàn)嚴重的睡眠障礙［12］。但是，CPB本身嚴重干擾機體內(nèi)分泌系統(tǒng)功能［13-14］和干擾晝夜節(jié)律［15-16］，而且，這些研究均未檢測麻醉下人體的晝夜節(jié)律基因變化，對人體節(jié)律的影響缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)和理論支持。因此我們推測，全憑靜脈麻醉對非體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的晝夜節(jié)律可能有影響，具體體現(xiàn)為生物鐘基因、睡眠時型和睡眠質(zhì)量的改變。

本研究選擇全憑靜脈麻醉下非體外循環(huán)心臟封堵手術(shù)患者，通過檢測手術(shù)前后晝夜節(jié)律基因的表達水平，用慕尼黑時間類型問卷（Munich Chronotype Questionnaire，MCTQ）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）獲取圍手術(shù)期睡眠變量，探究靜脈麻醉對人體晝夜節(jié)律和睡眠質(zhì)量的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

2023年3至6月在蘭州大學第一醫(yī)院心血管外科因動脈導管未閉/房間隔缺損住院、擬行非體外循環(huán)下微創(chuàng)介入缺損封堵術(shù)的患者。納入標準：（1）美國麻醉醫(yī)師學會Ⅱ～Ⅲ級；（2）心功能Ⅰ～Ⅱ級；（3）年齡6～65歲；（4）診斷明確并符合手術(shù)標準；（5）術(shù)前無嚴重睡眠障礙或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無精神障礙病史；（6）未服用褪黑素、皮質(zhì)醇類和任何影響睡眠的藥物。排除標準：（1）患者居住在外??；（2）術(shù)中使用吸入麻醉藥；（3）失明、合并其他先天性疾病；（4）術(shù)中出現(xiàn)嚴重的外科并發(fā)癥，如心肌壁穿孔、心包填塞、大出血；（5）轉(zhuǎn)為開胸、行CPB手術(shù)或手術(shù)失?。唬?）術(shù)后出現(xiàn)嚴重譫妄或認知功能障礙；（7）隨訪期間死亡或出現(xiàn)嚴重心腦疾病；（8）失訪者。

樣本量計算：依據(jù)公式n=2（Zα+Zβ）2×σ2δ2計算，其中α=0.05，β=0.1，雙側(cè)檢驗Z0.05=1.96。根據(jù)麻醉后小鼠肝臟晝夜節(jié)律變化研究顯示，CLOCK mRNA表達水平（麻醉前1.34±0.28比麻醉后1.00±0.29）計算需15例［17］；丙泊酚麻醉顯著改變大鼠外周血褪黑素水平研究顯示，在授時因子時間下褪黑素峰值偏移40 min（丙泊酚17∶50±27比脂質(zhì)18∶30±31）計算需13例［18］，加上20%失訪率，至少需18例。本研究入選43例，其中，因知情同意失敗1例，便血取消手術(shù)1例，術(shù)中使用吸入麻醉藥3例，21三體綜合征1例，失明1例，術(shù)前使用催眠藥1例，問卷失訪3例，術(shù)后返回外省1例，術(shù)前1個月有全身麻醉史1例，最終納入分析30例（圖1）。

本研究通過蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會審批（倫理審查編號：LDYYLL2022-503），于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2300074032），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度；開放外周靜脈、局部麻醉下建立橈動脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測（invasive artery blood pressure，IBP）、常規(guī)監(jiān)測經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）、肛溫。給予咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg、環(huán)泊酚0.4 mg/kg、羅庫溴銨0.8 mg/kg靜脈注射誘導。氣管插管后接麻醉機行機械通氣，設(shè)定潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12次/min，F(xiàn)iO2 50%，吸呼比1∶2，維持PetCO2 30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。手術(shù)開始前給予肝素1 mg/kg，監(jiān)測ACT維持在250～350 s。麻醉維持給予環(huán)泊酚0.6～0.8 mg/（kg·h）靜脈泵入，術(shù)中追加舒芬太尼0.5 μg/kg 1次，術(shù)畢送至CCU。術(shù)后24 h內(nèi)復查心臟彩超，明確封堵器在位，無其他并發(fā)癥后2～3 d出院。

1.3 生物鐘基因BMAL1、CLOCK、CRY1、PER2 mRNA檢測

麻醉誘導前、手術(shù)結(jié)束離開手術(shù)間前抽取患者動脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中，2 h內(nèi)提取淋巴細胞。用TRIzol試劑提取總RNA，紫外分光光度法分析測定RNA濃度。根據(jù)Takara公司逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書操作步驟合成cDNA。采用熒光染料法在PCR基因擴增儀中檢測基因表達水平。反應(yīng)結(jié)束后得到擴增曲線及定量循環(huán)（Cq值），以GAPDH為內(nèi)參基因，用Cq值計算基因的相對表達量。

1.4 問卷選擇及填寫

選擇MCTQ和PSQI獲取圍手術(shù)期睡眠變量。MCTQ用來確定睡眠時型，通過糾正無工作日的睡眠中點和工作日的睡眠不足計算獲得；由麻醉醫(yī)生術(shù)前訪視時采集術(shù)前1周的睡眠習慣，電話隨訪術(shù)后1周的睡眠習慣、疼痛情況及術(shù)后轉(zhuǎn)歸，篩選并確定睡眠時型。PSQI用來確定圍手術(shù)期主觀睡眠質(zhì)量變化，計算代表主觀睡眠質(zhì)量的7個因子：睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙；上述因子得分總和為PSQI總分，得分越高，質(zhì)量越差；采集方法同上，獲得術(shù)前1個月和術(shù)后1周的睡眠質(zhì)量數(shù)據(jù)，確定主觀睡眠質(zhì)量。參與問卷收集的麻醉醫(yī)生均經(jīng)過統(tǒng)一培訓及簽署保密協(xié)議。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0和SAS 9.4軟件行統(tǒng)計學分析，GraphPad Prism 9作圖。采用Shapiro-Wilk法行正態(tài)分布檢驗。正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用±s描述，不符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用M（Q1，Q3）描述。麻醉作為主要暴露因素，采用自身對照配對樣本t檢驗分析患者手術(shù)前后生物鐘基因、睡眠時型、睡眠質(zhì)量差異。以術(shù)后1周睡眠時型和PSQI總分作為因變量行單因素分析后，納入單因素有意義的變量（α=0.2）采用多元逐步回歸方法（SLE =0.2；SLS =0.05）篩選術(shù)后1周睡眠時型和PSQI總分的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

30例患者中，男7例，女23例，平均年齡（40±15）歲（9～64歲）；平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）（22±4）kg/m2（16～30 kg/m2）；平均住院時間（8±3）d（4～14 d）；中位入住CCU時間1（1，2）d。吸煙1例，高血壓4例，冠心病1例，腦梗死1例，有既往手術(shù)史11例。ASA Ⅱ級6例，Ⅲ級24例。動脈導管未閉及房間隔缺損＜5 mm 10例，5～10 mm 5例，＞10 mm 15例。30例均為房水平左向右分流。10例術(shù)前PSQI總分＞7分，3例術(shù)后1周PSQI總分＞7分。中位麻醉時長35（30，51）min，平均麻醉用藥量（誘導量+維持量）（48.05±15.93）mg。主動脈瓣環(huán)內(nèi)徑差值為（0.37±2.95）mm；左心房、右心室前后徑差值分別為（-0.57±2.50）、（-1.87±3.06）mm；室間隔厚度、博幅差值分別為（-0.10±0.40）、（0.00±0.26）mm；左心室后壁厚度、博幅差值分別為（-0.10±0.40）、（0.03±0.85）mm；右心室流出道差值為（-2.77±4.43）mm；主肺動脈內(nèi)徑差值為（-1.30±1.80）mm；左心室前后徑舒張期、收縮期差值分別為（-1.07±3.54）、（-0.47±2.91）mm；左心室左右徑舒張期、收縮期差值分別為（-1.07±3.54）、（-0.47±2.91）mm；左心室長徑舒張期、收縮期差值分別為（-3.50±3.53）、（-1.03±4.10）mm；右心室長徑、橫徑差值分別為（-6.90±6.87）、（-4.40±5.50）mm；左心房長徑、橫徑差值分別為（-2.33±5.39）、（-2.60±3.52）mm；右心房長徑、橫徑差值分別為（-3.67±4.47）、（-3.90±6.49）mm；左心室射血分數(shù)、縮短分數(shù)差值分別為（-0.30±2.38）%、（-0.27±1.62）%。

2.2 手術(shù)前后晝夜節(jié)律的分布情況

與術(shù)前比較，術(shù)后CLOCK mRNA表達水平明顯增加［1.38±1.23比1.90±1.47；MD（95%CI）：0.52（0.20～0.84），t=3.327，P=0.002］，CRY1 mRNA表達水平明顯下降［1.56±1.50比1.13±0.98，MD（95%CI）：-0.43（-0.81～-0.05），t=-2.319，P=0.028］，PER2 mRNA表達水平明顯下降［0.82±0.63比0.50±0.31，MD（95%CI）：-0.33（-0.53～-0.12），t=-3.202，P=0.003］，BMAL1 mRNA表達水平無明顯變化［1.43±1.32比1.47±1.12，MD（95%CI）：0.03（-0.24～0.30），t=0.238，P=0.813］。

與術(shù)前1周比較，術(shù)后1周的睡眠時型明顯提前［3∶03±0∶59比2∶42±0∶37，MD（95%CI）：-21（-40～-1），t=-2.172，P=0.038］。

與術(shù)前1個月比較，術(shù)后1周睡眠潛伏期明顯縮短［（67±64）min比（37±21）min，MD（95%CI）：-30.33（-55.28～-5.39），t=-2.487，P=0.019］，睡眠時長明顯延長［（436±83）min比（499±83）min，MD（95%CI）：62.80（26.93～98.67），t=3.581，P=0.001］，睡眠效率明顯增加［（87.59±10.35）%比（92.98±4.27）%，MD（95%CI）：5.39（1.21～9.58），t=2.636，P=0.013］，睡眠質(zhì)量評分明顯下降［1.13±0.78比0.80±0.71，MD（95%CI）：-0.33（-0.62～-0.05），t=-2.408，P=0.023］；PSQI總分明顯下降［6.60±3.17比4.03±2.58，MD（95%CI）：-2.57（-3.87～-1.27），t=-4.039，P＜0.001］，其余有關(guān)睡眠質(zhì)量的因子差異無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）（表1）。

2.3 影響術(shù)后睡眠的多元逐步回歸分析

分別將年齡，BMI，CLOCK，PER2，麻醉時長，麻醉用藥量，室間隔博幅差值，左心室后壁博幅差值、舒張期長徑差值、收縮期長徑差值（P＜0.2）；年齡、BMI、麻醉用藥量（P＜0.2）作為自變量帶入回歸方程；分析其與術(shù)后1周睡眠時型、PSQI總分的相關(guān)性。結(jié)果顯示，BMI（B=-227.460，SE=95.475，t=-2.382，P=0.025）、麻醉時長（B=-47.079，SE=18.506，t=-2.544，P=0.017）與PER2 mRNA表達量（B=2815.804，SE=1080.183，t=2.607，P=0.015）共同影響術(shù)后1周睡眠時型；麻醉用藥量（B=0.067，SE=0.028，t=2.385，P=0.024）獨立影響術(shù)后1周PSQI總分（表2）。

3 討論

正常情況下，人體清晨CRY和PER表達水平較低，BMAL1和CLOCK結(jié)合成二聚體，激活CRY與PER的轉(zhuǎn)錄表達并不斷升高，到傍晚時CRY與PER的蛋白表達達到高峰；CRY與PER結(jié)合形成二聚體并將PER轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，干擾BMAL1-CLOCK與CRY、PER基因啟動子上游的E-box結(jié)合來抑制自身的表達；因此CRY與PER在夜晚逐漸降低，到次日清晨，對自身的抑制解除，BMAL1-CLOCK開始新一輪循環(huán)［19］。

CRY與PER在哺乳動物活動期（白天）呈上升趨勢，本研究中CRY1、PER2 mRNA術(shù)后表達量較術(shù)前降低，顯示靜脈麻醉延緩了人體活動期這兩個基因的上升趨勢，導致其表達時相延遲。術(shù)后CLOCK表達增加，正常情況下CLOCK、BMAL1與CRY、PER反向振蕩，推測正是CRY1、PER2的下降負反饋使CLOCK表達增加。既往研究認為，BMAL1基因缺失可導致晝夜節(jié)律的永久喪失以及睡眠紊亂［20-21］。本研究中BMAL1 mRNA表達無明顯變化，同時全憑靜脈麻醉未引起患者睡眠節(jié)律紊亂，說明BMAL1可能在外界因素干擾下更易維持穩(wěn)定。

核受體亞家族1組D成員1（nuclear receptor subfamily 1，group D member 1，NR1D1/REV-ERBα）是下丘腦視交叉上核和肝臟中BMAL1表達的主要晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因子［22］。哺乳動物中，CLOCK-BMAL1二聚體與REV-ERBα和維甲酸受體相關(guān)孤兒受體α（retinoic acid receptor-related orphan receptor α，RORα）基因的啟動子E-box結(jié)合［19］，REV-ERBα/β和RORα/β/γ的內(nèi)在抑制和誘導活性影響靶基因BMAL1的節(jié)律表達［23］，REV-ERBα和RORα競爭性結(jié)合在BMAL1啟動子的RORE位點，RORα激活BMAL1的表達，REV-ERBα抑制BMAL1的表達［24-25］。靜脈麻醉可能會通過改變REV-ERBα與RORα的表達或促進BMAL1蛋白酶體降解從而影響B(tài)MAL1的表達［6］。

睡眠時型指個體自身睡眠-覺醒時間的主觀規(guī)律，具有明顯的個體差異，是評估個體晝夜節(jié)律變化的重要指標。睡眠時型通過睡眠中點判斷患者睡眠較術(shù)前有無提前或推后，可以用“早睡早起”或“晚睡晚起”來理解，分為清晨型、夜晚型和中間型。睡眠時型是睡眠障礙的最強預(yù)測指標［26］。

夜晚型是精神障礙疾病的危險因素，與主觀嗜睡、日常睡眠債務(wù)有關(guān)，夜晚型的人睡眠質(zhì)量更差，失眠更嚴重，而清晨型是睡眠障礙的保護因素［8-9，27］。本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后1周睡眠時型較術(shù)前提前約21 min；麻醉時長對術(shù)后1周睡眠時型產(chǎn)生顯著的負向影響；PER2 mRNA表達量對術(shù)后1周睡眠時型產(chǎn)生顯著的正向影響，與試驗結(jié)果麻醉后睡眠時型提前和PER2 mRNA表達下降變化相吻合。隨著麻醉時長增加，術(shù)后1周睡眠時型提前，更趨近于清晨型，說明靜脈麻醉可以通過補償睡眠債務(wù)、提前睡眠時型而改善睡眠習慣。蔣曉江等［9］研究表明，異丙酚誘導睡眠能在短期內(nèi)糾正慢性失眠患者睡眠債務(wù)，臨床療效可達92%，與本研究結(jié)果一致。這種提前的晝夜節(jié)律相移效應(yīng)在數(shù)天內(nèi)保持穩(wěn)定，并且是由生物鐘基因介導的［28］。Cheeseman等［29］研究發(fā)現(xiàn)，蜜蜂經(jīng)異氟醚長時麻醉后使CRY、PER mRNA振蕩延遲4.9、4.3 h后，誘發(fā)時差導致時間感知受損，此效應(yīng)持續(xù)了至少3 d以上，所以生物鐘基因的振蕩會在數(shù)天內(nèi)影響晝夜節(jié)律。本研究結(jié)果顯示，BMI、麻醉時長、PER2 mRNA表達量共同影響術(shù)后1周睡眠時型，推測高BMI患者相比低BMI患者脂肪含量更多，親脂性靜脈麻醉藥物蓄積更為明顯，故而導致BMI對術(shù)后1周睡眠時型產(chǎn)生負向影響，BMI與晝夜節(jié)律的關(guān)系仍有待進一步研究。

PSQI總分＞7分提示睡眠障礙，存在睡眠紊亂［30］。本研究結(jié)果顯示，約有1/3患者在術(shù)前存在睡眠紊亂，經(jīng)靜脈麻醉后，術(shù)后僅有1/10存在睡眠紊亂?；颊咝g(shù)后的睡眠潛伏期較術(shù)前縮短，術(shù)后睡眠時長較術(shù)前延長，睡眠效率升高，睡眠質(zhì)量評分改善。麻醉用藥量對術(shù)后1周PSQI總分產(chǎn)生顯著的正向影響，隨著麻醉用藥量增加，PSQI總分增加，主觀睡眠質(zhì)量變差。麻醉用藥量是術(shù)后1周PSQI總分的獨立影響因素。

本研究存在以下局限性：（1）樣本量較??；（2）麻醉藥物用量較大，但維持時間較短，臨床實踐中，環(huán)泊酚需要與鎮(zhèn)痛藥、肌松藥聯(lián)合使用，本研究僅考慮了環(huán)泊酚的作用。

綜上，本研究結(jié)果顯示，全憑靜脈麻醉抑制了人體CRY1、PER2 mRNA表達，促進CLOCK mRNA表達；可通過提前睡眠時型發(fā)揮改善睡眠習慣的作用，這可能是靜脈麻醉藥具有睡眠紊亂治療作用的主要原因。BMI、麻醉時長、PER2 mRNA表達量共同影響術(shù)后1周睡眠時型，麻醉用藥量是術(shù)后1周PSQI總分的獨立影響因素。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 顧蕓菲：設(shè)計實施試驗、采集分析及解釋數(shù)據(jù)、起草撰寫；鮑振星：試驗設(shè)計，材料支持；于愷華：試驗技術(shù)指導；王玲、程殿威、陳蘇衡：材料支持；李玉蘭：設(shè)計指導、試驗支持、批評性審閱修訂

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（收稿日期：2023-10-23）