摘要：糖原累積?。℅SD）是一組常染色體隱性遺傳的糖代謝障礙性疾病，在糖原的合成或分解途徑中發(fā)生先天性酶缺乏而引起代謝障礙，導(dǎo)致糖原在臟器組織上累積。根據(jù)酶缺乏的種類，GSD分為十幾個(gè)類型，其中GSD Ⅻ是一種超罕見的GSD分型。本文報(bào)道年齡相差5歲的兄弟兩人以新生兒重度窒息、肌無力、心肌損害、貧血、智力低下為主要臨床表現(xiàn)，在新生兒期發(fā)病的GSD Ⅻ純合型病例?；驒z測(cè)結(jié)果顯示兩患兒ALDOA基因存在核苷酸與氨基酸改變：c.619Ggt;A，p.E207K，為純合型，患兒父母的基因?yàn)殡s合型。本文通過對(duì)GSD Ⅻ型的臨床特點(diǎn)、診斷及治療進(jìn)行總結(jié)，為出生后即出現(xiàn)重度窒息、肌無力、貧血及多臟器損害新生兒的病因探尋及治療提供參考。

關(guān)鍵詞：糖原累積病；醛縮酶A缺乏癥；新生兒；肌無力；貧血

中圖分類號(hào)： R4" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）04-0636-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15874

Onset of Glycogen Storage Disease Type Ⅻ in Two Brothers in the Neonatal Period

SUN Yanbo1，LI Cunyu2，CHEN Min1

1Department of Clinical Pharmacy Administration，2Department of Neonatology，Tengzhou Maternal and Child Health Hospital，Tengzhou，Shandong 277599，China

Corresponding author：LI Cunyu Tel：0632-5590020，E-mail：15063209949@163.com

ABSTRACT：Glycogen storage diseases （GSDs） are a group of autosomal recessive disorders of glucose metabolism.GSDs are caused by congenital deficiency of enzymes in glycogen synthesis or decomposition，which results in glycogen accumulation in organs.According to the types of enzyme deficiency，GSDs can be classified into more than ten types，among which GSD Ⅻ is a super-rare type of GSD.Two brothers with a 5-year age difference presented severe neonatal asphyxia，myasthenia，myocardial damage，anemia，and mental retardation，being GSD Ⅻ homozygous cases with neonatal onset.The results of gene detection showed that nucleotide and amino acid alterations （c.619Ggt;A，p.E207K） of the ALDOA gene existed in the two brothers，being homozygous，and the genotypes in the parents were heterozygous.This article summarized the clinical features，diagnosis，and treatment of GSD Ⅻ，providing reference for exploring the etiology and treatment of severe asphyxia，myasthenia，anemia，and multiple organ damage in neonates after birth.

Key words：glycogen storage disease；aldolase A deficiency；neonatus；amyasthenia；anemia

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：636-640

糖原累積病（glycogen storage disease，GSD）是基因缺陷導(dǎo)致糖原代謝中酶缺乏或活性降低，造成機(jī)體能量代謝障礙和糖原在組織中過多沉積引起的一類遺傳代謝性疾病。肝臟、骨骼肌、腦是糖原代謝的主要場(chǎng)所，也是GSD主要受累器官。根據(jù)酶缺陷或轉(zhuǎn)運(yùn)體的不同可分為十幾個(gè)類型。在累及肌肉的GSD中，以Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型病例較多，Ⅶ～ⅩⅢ型的臨床表現(xiàn)與Ⅴ型相似，國內(nèi)罕見報(bào)道。本文報(bào)道年齡相差5歲的兄弟兩人以新生兒重度窒息、肌無力、心肌損害、貧血、智力低下為主要臨床表現(xiàn)，在新生兒期發(fā)病的GSD Ⅻ純合型病例。基因檢測(cè)結(jié)果顯示兩患兒ALDOA基因存在核苷酸與氨基酸改變：c.619Ggt;A，p.E207K，為純合型，患兒父母的基因?yàn)殡s合型。通過總結(jié)兄弟兩人的診療過程及隨訪結(jié)果，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高臨床對(duì)GSD Ⅻ型這一罕見類型的認(rèn)識(shí)，了解基因診斷的重要性，以期早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，預(yù)防或減少并發(fā)癥發(fā)生，并指導(dǎo)遺傳咨詢。

1 臨床資料

1.1 病例1

先證者，男，系G2P2，胎齡38+1周剖宮產(chǎn)娩出，出生后窒息，阿氏評(píng)分5-5-7分，出生體重3950 g?；純撼錾竺嫔n白，反應(yīng)差，呼吸、心率微弱，肌張力低，予正壓通氣、胸外心臟按壓，因“窒息復(fù)蘇后18 min”于2023年4月1日入滕州市婦幼保健院新生兒科，入院后完善輔助檢查。生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24.5 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶87.0 U/L，肌酸激酶MB型同工酶358.4 U/L，乳酸脫氫酶626.0 U/L；血糖4.8 mmol/L；血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白（末梢血）：C反應(yīng)蛋白7.00 mg/L，白細(xì)胞22.23×109/L，血小板324×109/L，中性粒細(xì)胞17.81×109/L，紅細(xì)胞4.70×1012/L，血紅蛋白176 g/L；心臟及顱腦彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。于2023年4月1～12日患兒在機(jī)械通氣下，分別給予腸外營養(yǎng)支持，維生素K1、酚磺乙胺止血，磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌，復(fù)方甘草酸苷保護(hù)肝臟，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染，鹽酸氨溴索化痰，三磷酸腺苷供能等對(duì)癥治療，患兒表現(xiàn)為刺激反應(yīng)差，四肢肌張力減弱，四肢屈曲受限。4月3日生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶285.3 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶gt;800.0 U/L，肌酸激酶gt;1000.0 U/L，肌酸激酶MB型同工酶gt;600.0 U/L，乳酸脫氫酶gt;1000.0 U/L。心臟、肝膽胰脾彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。4月12日臨床藥師參與會(huì)診，指導(dǎo)加用輔酶Q10、維生素E用于抗氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜、營養(yǎng)心肌。4月13日血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白（末梢血）：C反應(yīng)蛋白：8.00 mg/L，白細(xì)胞18.97×109/L，血小板533×109/L，中性粒細(xì)胞11.31×109/L，紅細(xì)胞2.62×1012/L，血紅蛋白 92 g/L。患兒治療有效，4月14月拔除氣管插管，改為無創(chuàng)呼吸支持，4月16日患兒反應(yīng)較前好轉(zhuǎn)，頭部有自主活動(dòng)，刺激時(shí)可見遠(yuǎn)端肌肉活動(dòng)。4月19日患兒停無創(chuàng)呼吸機(jī)，自主呼吸，生命體征平穩(wěn)，水腫、反應(yīng)較前明顯好轉(zhuǎn)，肌肉活動(dòng)較前增加。4月20日血常規(guī)檢查：C反應(yīng)蛋白：7.00 mg/L，白細(xì)胞21.42×109/L，血小板529×109/L，中性粒細(xì)胞9.83×109/L，紅細(xì)胞2.69×1012/L，血紅蛋白 93 g/L；4月26日血紅蛋白 85 g/L?；純河?月26日（出生后26 d）生命體征平穩(wěn)，出院。

1.2 病例2

先證者哥哥，男，系G2P1，32+4周經(jīng)陰娩出，出生后窒息，給予搶救后好轉(zhuǎn)，出生體重1600 g，阿氏評(píng)分3-5-6分?；純耗赣H孕期定期產(chǎn)檢，血壓、血糖正常，胎兒發(fā)育同同齡兒?；純河?018年5月19日入院治療，入院時(shí)昏迷，無反應(yīng)，瞳孔散大，全身皮膚青紫無自主呼吸，心律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腸鳴音減弱，四肢肌張力低，新生兒原始反射消失。連接心電監(jiān)護(hù)：心率57次/min，血氧飽和度39%，給予連接機(jī)械通氣等對(duì)癥治療，2018年5月20日完善輔助檢查。血糖：6.3 mmol/L；肝腎功能+心肌酶譜：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16.1 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶125.9 U/L，肌酸激酶2763.6 U/L，肌酸激酶MB型同工酶906.5 U/L，乳酸脫氫酶814.7 U/L，α-羥丁酸脫氫酶559.2 U/L，提示心肌損害。血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白：白細(xì)胞9.28×109/L，中性粒細(xì)胞5.45×109/L，淋巴細(xì)胞2.69×109/L，紅細(xì)胞3.59×1012/L，血紅蛋白122 g/L，血小板158×109/L，C反應(yīng)蛋白lt;1 mg/L；提示貧血。入院后給予氣管插管、牛肺表面活性物質(zhì)等呼吸支持，腸外營養(yǎng)、輸血、營養(yǎng)心肌等對(duì)癥治療10 d后，患兒肌張力明顯好轉(zhuǎn)，自主呼吸好轉(zhuǎn)，有創(chuàng)改為無創(chuàng)呼吸機(jī)支持，5月31日輔助檢查。血糖5.5 mmol/L，紅細(xì)胞3.34×1012/L，血紅蛋白108 g/L。6月6日，紅細(xì)胞2.90×1012/L，血紅蛋白93 g/L。6月28日，紅細(xì)胞2.73×1012/L，血紅蛋白82 g/L。肝腎功能+心肌酶譜：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18.1 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶29.3 U/L，肌酸激酶291.5 U/L，肌酸激酶MB型同工酶120.9 U/L，乳酸脫氫酶573.9 U/L，α-羥丁酸脫氫酶568.1 U/L；頭顱、心臟、肝膽胰脾彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。7月11日康復(fù)科醫(yī)師給患兒進(jìn)行全身運(yùn)動(dòng)評(píng)估，評(píng)估結(jié)果為單調(diào)性扭動(dòng)運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)順序單調(diào)、重復(fù)?；純?個(gè)月～2歲多次復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白波動(dòng)于65～100 g/L，提示長期中、重度貧血?；純含F(xiàn)5歲，輕度智力障礙，智商為50～69，適應(yīng)行為輕度缺陷，發(fā)育較正常兒童略慢。血紅蛋白120～135 g/L，基本正常，運(yùn)動(dòng)后易疲勞，未見明顯肝臟、心臟增大，未見電解質(zhì)紊亂，患兒身高和體重均低于平均同齡兒2%，生長發(fā)育稍落后于正常同齡兒。

1.3 2例患兒及父母的全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果

于2023年4月20日對(duì)2例患兒及父母進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)分析，結(jié)果顯示ALDOA基因存在核苷酸與氨基酸改變：c.619Ggt;A，p.E207K，證實(shí)為GSD Ⅻ型（圖1）。

2 討論

目前多種葡萄糖和糖原的遺傳性代謝病是由幾乎所有參與糖原合成、分解或調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)的基因突變導(dǎo)致，這類導(dǎo)致糖原貯存異常的疾病被稱為GSD。糖原含量最豐富的是肝臟和肌肉，它有以下作用：（1）肝糖原的主要作用是維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。肝臟儲(chǔ)存葡萄糖是為了將葡萄糖釋放到在空腹?fàn)顟B(tài)下無法合成大量葡萄糖的組織中。（2）肌糖原是高強(qiáng)度肌肉活動(dòng)的能量來源。糖原分解為 三磷酸腺苷的生成提供底物，肝臟和骨骼肌是葡萄糖和糖原代謝病最常累及的部位，肝臟和肌肉中有缺陷的酶的生理重要性決定了GSD的臨床表現(xiàn)。肝臟受累的糖原代謝病的主要表現(xiàn)為低血糖和肝腫大，而肌肉受累的糖原代謝病的主要表現(xiàn)是肌肉痛性痙攣、運(yùn)動(dòng)不耐受和易疲勞、進(jìn)行性肌無力和不同程度的心臟受累（心肌病和傳導(dǎo)障礙）。GSD的骨骼肌受累在臨床上常表現(xiàn)為兩組癥狀：一組是運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受，運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肌痛、肌痙攣、反復(fù)發(fā)作運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的急性肌球蛋白尿/橫紋肌溶解，常見于Ⅴ、Ⅶ～ⅩⅢ型GSD；另一組是持續(xù)的進(jìn)行性肌無力，常見于Ⅱ～Ⅳ型GSD［1］。肝、肌GSD不同分型有不同的基因突變位點(diǎn)和缺乏不同的酶，主要受累組織和臨床表現(xiàn)不同［2］。其中GSD Ⅻ型由于位于OMIM號(hào)：611881上的ALDOA基因發(fā)生突變導(dǎo)致醛縮酶A的活性明顯減低或缺失，影響糖原分解和三磷酸腺苷的產(chǎn)生，糖原在肌纖維內(nèi)大量堆積，細(xì)胞膜的興奮性和肌肉收縮或放松功能出現(xiàn)異常［3］。GSD比較罕見，文獻(xiàn)顯示GSD的發(fā)病率為每20 000～43 000名活產(chǎn)嬰兒中有1例［4］，GSD Ⅻ型病例更加罕見。以“ALDOA、glycogen storage disease type Ⅵ、glycogen storage disease、糖原累積?、汀⑻窃鄯e病、糖原貯積癥、糖原貯積病”為關(guān)鍵詞在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2023年12月，共檢索到10篇GSD Ⅻ型相關(guān)文獻(xiàn)。有研究相繼報(bào)道了患GSD Ⅻ的患者主要臨床表現(xiàn)為溶血性貧血、智力遲鈍、肌肉無力，所報(bào)道病例在發(fā)病年齡、受累組織及嚴(yán)重程度上有顯著差異，但未檢索到新生兒期發(fā)病的GSD Ⅻ病例［5-10］。

GSD也有可能同時(shí)存在肝臟和肌肉的表現(xiàn)，并合并有神經(jīng)系統(tǒng)受累和溶血這些不太常見的并發(fā)癥。相關(guān)報(bào)道表明，GSD Ⅻ型（醛縮酶A缺乏癥）的臨床表現(xiàn)為幼年起病，1歲內(nèi)出現(xiàn)黃疸、非球形細(xì)胞溶血性貧血、近端肌無力，還可出現(xiàn)與熱相關(guān)發(fā)作性的肌痛、從幼年開始的橫紋肌溶解、溶血等，甚至有患者出現(xiàn)智能障礙、先天性關(guān)節(jié)彎曲、垂體異位等［3，5-10］。根據(jù)本文中兄弟兩人出生后即出現(xiàn)重度窒息、肌無力、心肌酶譜異常升高、貧血、智力低下、肝功能輕度異常、肝膽胰脾腎彩色多普勒超聲檢查無明顯異常，可以佐證GSDⅫ型主要累及骨骼肌、心肌、神經(jīng)系統(tǒng)和溶血，對(duì)肝臟的累及較小。肌肉受累的GSD Ⅴ型存在再振作現(xiàn)象，又稱繼減現(xiàn)象，表現(xiàn)為患者在開始運(yùn)動(dòng)的10～15 min內(nèi)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)肌肉漸進(jìn)性疲勞感、無力、肌痛、肌強(qiáng)直，伴心慌，但在經(jīng)過短暫停頓或減慢運(yùn)動(dòng)后，癥狀突然消失，且運(yùn)動(dòng)能力和耐力明顯改善。先證者哥哥劇烈運(yùn)動(dòng)后有進(jìn)行性疲勞，稍休息后可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力，提示GSD Ⅻ型也可能存在再振作現(xiàn)象。因此，當(dāng)患兒出現(xiàn)出生后即有重度窒息、肌無力、貧血和心肌損害這些臨床表現(xiàn)，及幼兒期表現(xiàn)出長期貧血、再振作現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮GSD。因GSD Ⅻ病例較罕見，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床表現(xiàn)容易與新生兒重度窒息相混淆。本文的兄弟兩人新生兒期發(fā)病臨床表現(xiàn)相似，且先證者為足月兒出現(xiàn)了與胎齡不相符的重度窒息、肌無力、貧血、心肌損害等臨床表現(xiàn)，可為GSD Ⅻ分型的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)提供參考。

GSD的確診和分類依賴于基因檢測(cè)，當(dāng)疑診GSD時(shí)，基因檢測(cè)是首選手段，肌肉活檢、酶活性測(cè)定和肌電圖等可以協(xié)助鑒別診斷。GSD Ⅻ型患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)或麻醉后的肌酶升高，肌電圖顯示正常，肌肉活檢顯示肌纖維大小不一，伴有脂質(zhì)增多，電鏡可見變形的線粒體及脂質(zhì)的堆積，生化檢查顯示醛縮酶 A 活性下降。本病例兄弟兩人除前述的臨床表現(xiàn)外，基因檢測(cè)明確了ALDOA基因突變，因此，該兄弟兩人可明確診斷為GSD Ⅻ型。GSD Ⅻ型患者的臨床表現(xiàn)與GSDⅤ、Ⅶ型十分相似，鑒別主要依據(jù)相關(guān)酶活性測(cè)定和基因檢測(cè)。

GSD Ⅻ尚無特定的治療方法，目前該疾病的主要治療方案是對(duì)癥支持治療并避免劇烈運(yùn)動(dòng)，因此，早期診斷對(duì)促進(jìn)生活方式的改變很重要。肌肉受累的GSD患者可以通過飲食與營養(yǎng)干預(yù)改善身體成分、肌肉功能，減輕運(yùn)動(dòng)不耐受癥狀［2］。參考相關(guān)報(bào)道［11-13］，治療GSD Ⅻ的患兒，可予患兒運(yùn)動(dòng)前攝入葡萄糖提高運(yùn)動(dòng)耐力，并可預(yù)防橫紋肌溶解，定期有氧運(yùn)動(dòng)提高運(yùn)動(dòng)耐力，適量補(bǔ)充維生素B6降低肌肉疲勞，或給予低碳水化合物生酮飲食。目前，對(duì)GSD Ⅻ型尚無針對(duì)基因和酶替代治療方法，也無針對(duì)新生兒用藥或飲食治療建議。結(jié)合本報(bào)道病例的治療經(jīng)驗(yàn)，建議可給予新生兒期發(fā)病的GSD Ⅻ患兒輔酶Q10、維生素E、三磷酸腺苷、維生素B6等抗氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜、營養(yǎng)心肌等對(duì)癥治療。本文兄弟兩人對(duì)癥治療后均成活，生長發(fā)育、智力略遲于正常同齡兒。

綜上，本文分析了兩兄弟因ALDOA基因突變被確診為GSD Ⅻ患兒，在新生兒期發(fā)病。通過分析兩兄弟的發(fā)病特點(diǎn)、救治過程，為GSD Ⅻ罕見分型的臨床表現(xiàn)、治療提供參考，并明確基因檢查等可明確診斷。本研究提示新生兒出生后即出現(xiàn)重度窒息、肌無力、貧血和心肌損害等臨床表現(xiàn)，或幼兒期表現(xiàn)出長期貧血、再振作現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮GSD。結(jié)合本文的治療經(jīng)驗(yàn)，如果新生兒懷疑GSD時(shí)，建議給予輔酶Q10、維生素E、三磷酸腺苷等抗氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜、營養(yǎng)心肌、促進(jìn)能量產(chǎn)生等對(duì)癥治療，本研究有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)GSD的臨床早期預(yù)判和治療方向的探討。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 孫艷波：參與論文的起草、解釋工作，并對(duì)重要學(xué)術(shù)性內(nèi)容做關(guān)鍵性修訂等工作；李存宇：參與研究選題、設(shè)計(jì)；陳敏：按編輯部的修改意見進(jìn)行核實(shí)修改

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-10-09）