摘要：阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，患者主要表現(xiàn)為進行性認知功能障礙、行為障礙及生活能力的逐漸下降。AD病因復(fù)雜，且發(fā)生機制存在爭議。鈣信號變化可有效調(diào)控神經(jīng)元生理活動，如神經(jīng)遞質(zhì)釋放、突觸可塑性和記憶儲存以及神經(jīng)元凋亡等。目前研究表明，神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)失衡是在AD發(fā)生發(fā)展過程中的重要病理因素之一。本文從鈣穩(wěn)態(tài)與β-淀粉樣蛋白的關(guān)系、鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶在tau蛋白磷酸化中的作用、AD中的鈣信號通路、鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體功能、自噬、神經(jīng)炎癥等幾個方面綜述了細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡在AD中的作用和研究新進展。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；鈣離子；β-淀粉樣蛋白；tau蛋白；信號通路

中圖分類號： R965" 文獻標(biāo)識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）04-0592-11

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15789

Calcium Dyshomeostasis and Alzheimer’s Disease

QI Shuang1，YUAN Yuan1，2，YANG Wen3，SU Jingyang1，HAO Liying1

1Department of Pharmaceutical Toxicology，School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang 110122，China

2Department of Pharmacy，Jiangyin Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jiangyin，Jiangsu 214400，China

3Department of Clinical Pharmacology，School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang 110122，China

Corresponding author：HAO Liying Tel：13390569003，E-mail：lyhao@cmu.edu.cn

ABSTRACT：Alzheimer’s disease （AD） is a common neurodegenerative disease with the main manifestations of progressive cognitive dysfunction，behavioral disorders，and gradual decline of living ability.The etiology of AD is complex，and the pathogenesis of this disease remains controversial.Calcium signaling plays an important role in regulating neuronal activities，including neurotransmitter release，synaptic plasticity，memory storage，and neuronal apoptosis.Increasing studies have shown that neuronal calcium dyshomeostasis is a major pathological factor in the occurrence and development of AD.This article reviews the role and research progress in intracellular calcium dyshomeostasis in AD，including the relationship between calcium homeostasis and amyloid β，the role of calcium/calmodulin-dependent protein kinases in tau phosphorylation，calcium signaling pathways，the relationship between calcium homeostasis and mitochondrial function，autophagy，and neuroinflammation.

Key words：Alzheimer’s disease；Ca2+；amyloid β；tau；signaling pathway

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：592-602

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種以進行性記憶喪失為特征的神經(jīng)退行性疾病。有研究認為淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP）代謝紊亂和β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）沉積是AD最早的分子驅(qū)動因素。Aβ的生成能夠誘發(fā)一系列的病理級聯(lián)反應(yīng)，包括Aβ沉積形成老年斑，tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）的形成和神經(jīng)元死亡，最終引發(fā)認知障礙、癡呆等癥狀。AD至今尚無明確的診斷和治療方法，且發(fā)病機制復(fù)雜，研究者提出了各種假說，目前主要有鈣穩(wěn)態(tài)假說、Aβ級聯(lián)假說、tau蛋白假說、膽堿能假說、氧化應(yīng)激假說、神經(jīng)炎癥假說、交通堵塞假說和葡萄糖、膽固醇及無機離子代謝紊亂假說等。Aβ沉積是目前公認形成AD的病理學(xué)特征，而鈣穩(wěn)態(tài)失衡也能導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元的不可逆性損傷。在AD的發(fā)生過程中，鈣穩(wěn)態(tài)失衡不容忽視，針對這一過程的研究可能會使AD治療藥物的研發(fā)工作取得突破性的進展。

1 鈣穩(wěn)態(tài)假說

鈣離子（calcium，Ca2+）作為一種細胞內(nèi)第二信使，在神經(jīng)元生理功能的許多方面都發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，包括神經(jīng)元的生長和分化、動作電位形成、突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶等。正常情況下，細胞內(nèi)Ca2+濃度維持穩(wěn)定，但病理情況下，則會出現(xiàn)細胞內(nèi)Ca2+失調(diào)，造成神經(jīng)細胞的損傷和凋亡。AD的鈣穩(wěn)態(tài)假說首先在1992年提出，在2017年進一步發(fā)現(xiàn)鈣穩(wěn)態(tài)假說與其他假說緊密相關(guān)，如鈣穩(wěn)態(tài)失衡會影響Aβ的產(chǎn)生和Tau蛋白的過度磷酸化，而Aβ沉積或早老素（presenilin，PS）基因突變又會導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡［1］。近年來鈣穩(wěn)態(tài)假說在闡述AD和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生原因及開發(fā)靶向鈣信號藥物的作用越來越明顯［2］（表1）。神經(jīng)細胞Ca2+信號的產(chǎn)生主要有兩個來源，分別是來源于細胞外環(huán)境中的Ca2+內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）鈣庫中的Ca2+釋放。中樞神經(jīng)細胞外Ca2+內(nèi)流的通路主要由電壓門控鈣通道蛋白、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAR）和鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白1（calcium homeostasis modulator 1，CALHM1）等組成。其中，L型電壓門控鈣通道在神經(jīng)元可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中起重要作用，其功能失調(diào)與神經(jīng)疾病、偏頭痛、小腦共濟性失調(diào)、孤獨癥、精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁有著密切聯(lián)系。Aβ在細胞代謝過程中持續(xù)釋放，通過誘導(dǎo)細胞骨架重組，在細胞質(zhì)膜上形成Ca2+通透性孔道，介導(dǎo)細胞外Ca2+內(nèi)流［3］。細胞質(zhì)膜Ca2+-ATP酶（plasma membrane Ca2+-ATPases，PMCA）將細胞內(nèi)的Ca2+泵出胞外，以維持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。ER中的Ca2+水平由特定的通道和轉(zhuǎn)運體維持平衡，Ca2+通過肌醇1，4，5-三磷酸受體（inositol 1，4，5-triphosphate receptor，IP3R）和利阿諾定受體（ryanodine receptor，RyR）的兩個鈣釋放通道進入胞漿，再通過ER膜上的Ca2+轉(zhuǎn)運ATP酶進入ER。RyR有3種亞型：RyR1、RyR2和RyR3，其中RyR2亞型主要在大腦皮層和海馬齒狀回表達。鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM），又稱鈣調(diào)素是Ca2+的主要傳感器，在Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，通過與CaM結(jié)合蛋白（CaM binding proteins，CaMBP）結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性，參與Ca2+信號有關(guān)的下游代謝過程的調(diào)控。CaMBP是指能與CaM結(jié)合的蛋白，包括直接受CaM調(diào)控的各種酶，如CaM激酶（Ca/calmodulin-dependent protein kinases，CaMK）及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN）等。有研究表明淀粉樣變性先于神經(jīng)元鈣信號傳導(dǎo)功能障礙和突觸結(jié)構(gòu)改變，鈣信號功能障礙是導(dǎo)致神經(jīng)變性的最終共同途徑［4-5］。另一方面，正常鈣穩(wěn)態(tài)的破壞可誘發(fā)Aβ斑塊的形成、NFT的積累和突觸可塑性功能障礙，進而進一步影響鈣穩(wěn)態(tài)，從而形成惡性循環(huán)，因此認識AD中的鈣穩(wěn)態(tài)失衡機制可能是開發(fā)新療法的關(guān)鍵［5］。

2 鈣穩(wěn)態(tài)與Aβ

2.1 Ca2+與Aβ

AD的神經(jīng)病理學(xué)特征之一是Aβ沉積，有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅皮層和鄰近的海馬腹側(cè)下托區(qū)域是Aβ斑塊密度最大區(qū)域及大尺寸斑塊分布最密集區(qū)域，這提示Aβ病理可能最早出現(xiàn)在這些區(qū)域［13-14］。Aβ由APP水解產(chǎn)生，APP的水解途徑包括非淀粉樣途徑和淀粉樣途徑。在非淀粉樣途徑中，APP被α-分泌酶切割生成可溶性的APP片段，可溶性的APP片段可刺激神經(jīng)祖細胞增殖，具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用。在淀粉樣變途徑中，APP被β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割產(chǎn)生Aβ1-40或Aβ1-42，在AD患者大腦中觀察到的淀粉樣斑塊主要由Aβ1-42組成。研究發(fā)現(xiàn)Aβ1-42還可通過增加RyR的Ca2+釋放，促進谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，激活NMDAR，促使神經(jīng)元過度放電，從而引起神經(jīng)元的興奮毒性［15］。AD患者和AD小鼠的鈣釋放通道RyR2也會發(fā)生翻譯后重構(gòu)，包括蛋白激酶A磷酸化，氧化和亞硝基化；同時RyR2通道復(fù)合物中的FK506結(jié)合蛋白含量減少，導(dǎo)致ER的Ca2+泄漏，發(fā)出異常Ca2+信號，導(dǎo)致AD的病理變化，如減弱長時程增強效應(yīng)（long-term potentiation，LTP）、Aβ沉積和tau蛋白的過度磷酸化等；特別是增加的Aβ又會增強RyR2介導(dǎo)的Ca2+泄漏，形成一個惡性循環(huán)［1，16］。Aβ1-42寡聚體通過刺激G蛋白介導(dǎo)的磷脂酶C活化而引發(fā)肌醇1，4，5-三磷酸的產(chǎn)生，增強IP3R的開放，從而增加Ca2+從ER的釋放。PS基因突變是家族性阿爾茨海默病的主要遺傳危險因素，研究表明PS基因突變可以影響IP3R和RyR介導(dǎo)的Ca2+釋放，從而間接調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)［17］。自噬對于去除不必要或功能失調(diào)的成分和長壽命的蛋白質(zhì)聚集體很重要，AD神經(jīng)元中廣泛存在自噬損傷，目前的研究表明RyR2介導(dǎo)的Ca2+泄漏會導(dǎo)致自噬流的阻斷，也可造成AD的病理變化［18］。

2.2 CaM與Aβ

CaM由兩個同源結(jié)構(gòu)域組成，每個結(jié)構(gòu)域包含一對被稱為EF手性結(jié)構(gòu)的螺旋-環(huán)-螺旋的Ca2+結(jié)合基序，在結(jié)合4個Ca2+后，CaM從閉合的構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榇蜷_的構(gòu)象，形成疏水性口袋，從而增強了與CaMBP的親和性。通過對AD及其他類型癡呆患者的淋巴母細胞和外周血單個核細胞中的CaM含量測定發(fā)現(xiàn)，僅AD患者的CaM水平顯著上調(diào)，但是含量的變化與疾病的嚴重程度和患病年齡無關(guān)，表明CaM水平上調(diào)是疾病的早期表現(xiàn)，提示外周細胞中CaM水平變化也許可作為AD的早期診斷生物標(biāo)志物［19］。鈣飽和CaM與Aβ寡聚物的結(jié)合具有高親和力并形成Aβ-CaM復(fù)合物，Aβ產(chǎn)生后，神經(jīng)元內(nèi)Aβ-CaM復(fù)合物的濃度將隨時間增加，當(dāng)累積的Aβ超過CaM的結(jié)合限度后，游離Aβ將急劇上升，提示CaM可能具有緩沖Aβ的作用，從而防止具有神經(jīng)毒性的游離Aβ濃度升高［20-21］。此外，CaM能通過形成Aβ-CaM復(fù)合物阻斷或逆轉(zhuǎn)Aβ對PMCA的抑制作用，改善AD患者大腦中胞漿鈣失調(diào)［22］。這些研究表明，CaM和CaM衍生多肽可能具有靶向Aβ治療AD的潛力。

2.3 CaMKⅡ與Aβ

CaMKⅡ是腦中最豐富的蛋白激酶之一，占腦總蛋白的1%和海馬蛋白的2%。CaMK有多種亞型，其中CaMKⅡ和CaMKⅣ是參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶的主要蛋白激酶。CaMKⅡ基因敲除小鼠實驗證明，CaMKⅡ活性對于突觸可塑性和記憶形成至關(guān)重要。CaMKⅡ可以受Ca2+/CaM誘導(dǎo)發(fā)生自磷酸化調(diào)控，其中Thr286/287位點自磷酸化導(dǎo)致CaMKⅡ轉(zhuǎn)化為非Ca2+依賴狀態(tài)，這種自身磷酸化狀態(tài)可維持，并因此增強LTP，進而促進學(xué)習(xí)和記憶；而Thr305/306位點自磷酸化導(dǎo)致CaMKII的鈣依賴性活動急劇減弱，被稱為抑制性磷酸化，這將影響LTP發(fā)生的時機和強度，揭示了CaMKⅡ?qū)W(xué)習(xí)和記憶的精準(zhǔn)調(diào)控。CaMKⅡ是重要的記憶分子，但CaMKⅡ的過度激活或過度表達也是病理條件下神經(jīng)元損傷的主要原因之一。CaMKⅡ可以促進NMDAR介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性，Aβ又可通過激活含GluN2B（NMDAR的一種亞基）的NMDAR促進CaMKⅡ的激活，抑制CaMKⅡ可以挽救Aβ介導(dǎo)的LTP損傷和樹突棘丟失［23-24］。用兩種選擇性CaMKⅡ抑制劑AIP和KN93分別干預(yù)經(jīng)Aβ25-35和Aβ1-42處理的原代培養(yǎng)大鼠大腦皮層神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)這些抑制劑明顯抑制了Aβ觸發(fā)的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）-2和caspase-3的激活，降低了Aβ的神經(jīng)毒性［25］。

2.4 L-型鈣通道與Aβ

L-型鈣通道（L-type Calcium channel，LTCC）由成孔的α1亞基（CaV1.1、CaV1.2、CaV1.3或CaV1.4）以及附屬的α2δ和β亞基組成，在大腦中主要表達的是CaV1.2和CaV1.3。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠星形膠質(zhì)細胞經(jīng)Aβ1-42孵育3 d后，CaV1.2和CaV1.3的表達顯著增加，用免疫組織化學(xué)法檢測過表達APP751小鼠反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞，還發(fā)現(xiàn)隨著動物年齡和Aβ淀粉樣斑塊的增加，CaV1.2蛋白表達增多［26］。編碼CaV1.2的CACNA1C基因在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬和大腦皮層中表達上調(diào)，而大腦富含的MicroRNA-137可直接與人神經(jīng)母細胞瘤細胞中的CACNA1C mRNA 的3’UTR結(jié)合從而抑制CACNA1C基因的表達［27］。AD患者腦中基質(zhì)相互作用因子1表達減少，穩(wěn)定敲除CACNA1C基因能恢復(fù)基質(zhì)相互作用因子1表達和人神經(jīng)母細胞瘤細胞的線粒體內(nèi)膜電位，提高人神經(jīng)母細胞瘤細胞活力［28］。研究發(fā)現(xiàn)，APP缺陷（APP-/-）的小鼠紋狀體神經(jīng)元中CaV1.2蛋白表達及其介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流也是升高的，APP與CaV1.2能發(fā)生免疫共沉淀，提示APP可能參與調(diào)節(jié)CaV1.2表達的過程，其缺失會導(dǎo)致CaV1.2的不適當(dāng)積累和活性異常［29］。許多鈣通道阻滯劑已被證明在AD的動物和細胞模型中具有神經(jīng)保護作用，如維拉帕米、地爾硫卓、尼莫地平、尼伐地平和伊沙地平。尼伐地平是抗高血壓藥物，已證明能促進Aβ清除，降低異常磷酸化tau蛋白水平，并減輕AD模型小鼠的炎癥反應(yīng)。此外，有研究證實在臨床試驗中尼伐地平的治療效果受AD發(fā)病階段的影響，早期療效較好，因此出于安全原因近期臨床試驗應(yīng)僅限于輕度AD患者［30］。鑒于LTCC阻滯劑在臨床研究中效果的不確定性，有研究者認為靶向上調(diào)LTCC的分子途徑，可能是更有前途的治療方法［31］。

3 CaMK與tau蛋白磷酸化

Tau蛋白是一種微管結(jié)合蛋白，主要定位于軸突，通過與微管結(jié)合來維持微管的穩(wěn)定性。在AD患者的大腦中，tau蛋白與微管分離，在神經(jīng)元退化過程中可分布到樹突，參與調(diào)節(jié)突觸功能。NFT由配對螺旋絲組成，tau蛋白可被蛋白激酶磷酸化，磷酸化tau蛋白是配對螺旋絲的主要成分。已有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠海馬神經(jīng)元樹突核糖核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物中存在tau蛋白的mRNA，同時該復(fù)合物也包含CaMKⅡ的mRNA，樹突中局部的tau蛋白mRNA在AMPAR和NMDAR兩種谷氨酸受體的介導(dǎo)下被翻譯，從而刺激tau蛋白重新分布，這說明CaMK和tau蛋白存在密切聯(lián)系［32］。磷酸化tau蛋白的蛋白激酶有多種，如蛋白激酶A、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）及CaMK等，其中CaMK磷酸化tau蛋白C端微管結(jié)合區(qū)的Ser405位點，該位點磷酸化導(dǎo)致tau蛋白的結(jié)構(gòu)和功能變化，如電泳遷移率、與微管的相互作用和分子長度。研究還表明CaMKⅡ通過磷酸化tau蛋白的Ser262/356位點，降低tau蛋白與微管的結(jié)合量，促進了攜帶人0N4R tau轉(zhuǎn)基因果蠅的神經(jīng)元變性［33］。CaMKⅡ抑制劑KN93雖然會刺激野生型p19細胞（wt/p19細胞）的凋亡，但能抑制穩(wěn)定表達人tau 441（tau蛋白剪接形式中最長的一種亞型）的p19細胞（tau/p19細胞）的凋亡，且CaM拮抗劑W-7和Calmidazolium（一種鈣調(diào)蛋白抑制劑）也能抑制tau/p19細胞的凋亡［34］。CaMKⅡ抑制劑AIP能顯著降低經(jīng)Aβ處理后神經(jīng)元的tau蛋白磷酸化程度，起到一定程度的神經(jīng)保護作用［25］。細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracelluarsingal regulated kinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK）和p38在tau蛋白沉積的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞上與tau蛋白存在共定位，而CaMKⅡ只存在于神經(jīng)元中，提示CaMKⅡ可能主要影響神經(jīng)元的tau蛋白磷酸化［35］。CaMKⅣ主要定位于細胞核，是一種與炎癥和細胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的多功能蛋白激酶，有研究表明tau蛋白Ser214位點的磷酸化對細胞核Ca2+/CaMKⅣ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無明顯影響，但在tau蛋白Thr205位點的磷酸化則增加了核內(nèi)Ca2+濃度，同時增加了CaMKⅣ Ser196的磷酸化，進一步加劇tau蛋白高度磷酸化，因此細胞內(nèi)tau蛋白的高度磷酸化和Ca2+濃度的增加可能會形成一個惡性循環(huán)，促使神經(jīng)元變性［36］。

4 鈣信號通路與AD

4.1 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號通路

cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）作為LTP和記憶形成的正調(diào)節(jié)因子，可能是治療認知障礙的一個靶點。CREB是一種細胞轉(zhuǎn)錄因子，被蛋白激酶A、CaMK或絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）磷酸化后才能作為轉(zhuǎn)錄激活劑發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)突觸或記憶相關(guān)蛋白的合成。人類野生型全長tau蛋白異常積累會激活CaN，繼而引起細胞核內(nèi)CREB因Ca2+敏感性去磷酸化而失活，并通過抑制CaMKⅣ/CREB信號通路，抑制CaMKⅣ蛋白表達，導(dǎo)致突觸損傷和記憶缺失［37］。Ca2+依賴磷酸化的CREB信號通路需要誘導(dǎo)CREB在Ser133處的磷酸化，而介導(dǎo)CREB Ser133磷酸化的主要是CaMK，特別是CaMKⅣ，CaMKⅣ誘導(dǎo)CREB快速活化，招募作為輔激活劑的CREB結(jié)合蛋白而激活轉(zhuǎn)錄，CaMKⅣ的上調(diào)使CREB活性增加，挽救衰老小鼠的記憶缺陷，CaMKⅣ表達水平與形成長期記憶的能力呈正相關(guān)。CREB Ser133的磷酸化被認為顯著地增加CREB中激酶誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)域與CREB結(jié)合蛋白中激酶誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)域相互作用的親和力，從而形成一個穩(wěn)定的復(fù)合物，成為CREB依賴的基因表達的核心。CREB調(diào)控轉(zhuǎn)錄輔激活子1是CREB轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。有研究證實AD患者海馬CREB調(diào)控轉(zhuǎn)錄輔激活子1mRNA水平下調(diào)，CREB調(diào)控轉(zhuǎn)錄輔激活子1基因兩個不同啟動子區(qū)的DNA甲基化水平降低，且與tau蛋白磷酸化水平呈負相關(guān)［38］。有研究發(fā)現(xiàn)，CALHM1突變體P86L-CALHM1能損傷細胞質(zhì)膜和核膜的Ca2+通透性，增加胞漿和核的穩(wěn)態(tài)鈣離子水平，抑制ERK/CREB信號通路，并通過激活caspase-3和caspase-7，觸發(fā)細胞早期凋亡，增強Aβ對神經(jīng)元的毒性作用［39］。在轉(zhuǎn)染APP695基因的人神經(jīng)母細胞瘤細胞中檢測到暴露于外源性的Aβ，促進細胞外Ca2+內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，而具有AD改善作用的藥物鹽酸格拉司瓊卻能夠降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，糾正鈣穩(wěn)態(tài)失衡，并增加CaMKⅡ/CREB信號途徑中的與大腦記憶相關(guān)的p-CaMKⅡ/CaMKII和p-CREB的表達水平［40］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種支持神經(jīng)元生長、存活和分化的分泌蛋白，BDNF及其相應(yīng)的高親和力受體TrkB在AD中的水平降低，而BDNF/TrkB信號的激活可以促進CREB磷酸化，通過增強BDNF/TrkB/CREB通路可以改善突觸素和突觸后密度蛋白95的表達，發(fā)揮神經(jīng)保護作用［41］。穩(wěn)定的CaMKⅡ水平可抑制細胞外Ca2+內(nèi)流，降低Aβ毒性作用，減少tau蛋白磷酸化，還可誘導(dǎo)和維持LTP，增加受CaMK調(diào)控的記憶相關(guān)CREB信號通路的活性，有可能成為治療AD的有效方法。

4.2 MAPK信號通路

MAPK為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是信號從細胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細胞核內(nèi)部的重要傳遞者，能被不同的細胞外刺激因素激活，如細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞應(yīng)激及細胞黏附等。MAPK分為4個亞族：ERK、JNK/SAPK、p38 MAPK和ERK5/BMK1。ERK和ERK5/BMK1信號通路具有介導(dǎo)細胞生長和分化的作用，受環(huán)境壓力和炎性細胞因子刺激的JNK/SAPK和p38 MAPK信號通路有促細胞凋亡作用。MAPK可磷酸化多種靶蛋白（如c-Myc、c-Jun和激活轉(zhuǎn)錄因子2等）以及Bcl-2和Bad等抗凋亡和促凋亡蛋白，共同調(diào)節(jié)著細胞分化、有絲分裂、細胞存活和凋亡、環(huán)境的應(yīng)激和適應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種重要的細胞生理過程。有研究表明，BAPTA/AM（一種細胞內(nèi)Ca2+螯合劑）可降低鎘誘導(dǎo)的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞、人神經(jīng)母細胞瘤細胞和鼠原代神經(jīng)元中的細胞內(nèi)Ca2+濃度，同時也減少細胞內(nèi)Ca2+濃度升高所誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，并阻止鎘對MAPK信號通路的激活［42］。細胞內(nèi)Ca2+濃度水平的升高會引發(fā)ER應(yīng)激，ER應(yīng)激會刺激p38 MAPK和JNK信號通路的活化，從而誘發(fā)細胞凋亡。

鈣穩(wěn)態(tài)失衡所引起的AD相關(guān)病理變化與MAPK信號通路的激活有著密切聯(lián)系。在AD動物模型和患者的死后腦中觀察到p38MAPK通路被激活，活化的p38MAPK與過磷酸化的tau蛋白在AD動物模型和患者神經(jīng)元和營養(yǎng)不良軸突中頻繁共定位，且這些結(jié)構(gòu)與活化的高表達白細胞介素-1β的小膠質(zhì)細胞存在密切關(guān)聯(lián)［43］。p38 MAPK經(jīng)Aβ激活后，使細胞內(nèi)Ca2+水平增加，促進活性氧生成和線粒體應(yīng)激。JNK抑制劑SP600125和p38 MAPK抑制劑SB203580對H2O2或Aβ1-42誘導(dǎo)的細胞凋亡有穩(wěn)定的預(yù)防作用，另一種p38MAPK抑制劑CNI-1493能降低Aβ誘導(dǎo)的白細胞介素-6和腫瘤壞死因子1的產(chǎn)生，促進細胞凋亡，因此抑制p38MAPK可能會成為AD潛在的治療策略［44］。

ERK1/2通過Ras/Raf/MEK1/2/ERK1/2通路被磷酸化激活，ERK1/2 MAPK信號通路與記憶集成密切相關(guān)，長期記憶的持續(xù)可能取決于在晝夜周期中海馬CaMBP/MAPK/CREB轉(zhuǎn)錄通路的重新激活。ERK通過促進CREB依賴的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成來促進晚期LTP，MEK抑制劑阻斷ERK活性可使海馬CA1區(qū)和齒狀回的早期和晚期LTP減弱，提示ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與腦內(nèi)突觸可塑性及學(xué)習(xí)記憶過程［45］。另有報道顯示隨著Aβ25-35引起的神經(jīng)元丟失和caspase-3活性的增加，ERK磷酸化增加，ERK抑制劑PD98059可部分抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)元丟失和caspase-3的切割，提示ERK磷酸化至少部分參與了Aβ25-35的神經(jīng)毒性［46］。

4.3 鈣蛋白酶/細胞周期素依賴蛋白激酶5/p25信號通路

鈣蛋白酶是一種依賴于Ca2+的半胱氨酸蛋白酶，在細胞中普遍表達。根據(jù)激活鈣蛋白酶所需的Ca2+濃度，可將鈣蛋白酶分為鈣蛋白酶Ⅰ（微摩爾級）和鈣蛋白酶Ⅱ（毫摩爾級）。正常生理條件下，鈣蛋白酶參與細胞許多生理過程，其激活受到嚴格控制。然而，隨著年齡、氧化應(yīng)激和其他興奮性毒性的增加，鈣蛋白酶在AD等疾病的發(fā)病過程中被激活。有研究證實，APP累積能夠激活鈣蛋白酶，導(dǎo)致神經(jīng)元caspase-3的激活，從而誘導(dǎo)細胞凋亡［47］。細胞內(nèi)Aβ也能激活鈣蛋白酶，促進細胞周期素依賴蛋白激酶5激活劑（p35）向p25（p35被鈣蛋白酶剪切后殘留下來的羧基端部分）的轉(zhuǎn)化，進而直接磷酸化tau蛋白，提示Aβ/Ca2+/鈣蛋白酶/細胞周期素依賴蛋白激酶5/p25通路可能是AD潛在的治療靶點［48］。

5 鈣穩(wěn)態(tài)與AD其他病理

除了對AD的經(jīng)典Aβ和tau病理以及相關(guān)的信號通路進行闡述，下面還將從鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體功能、鈣穩(wěn)態(tài)與自噬、鈣穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)炎癥三個方面展開論述。

5.1 鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體功能

線粒體是細胞內(nèi)主要的Ca2+存儲細胞器，鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體功能存在著密切聯(lián)系，通過對各種AD模型研究，越來越多的證據(jù)表明，Ca2+失調(diào)極大地改變了線粒體活動，進而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變［49］。Ca2+能夠直接刺激三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵酶（尤其是異檸檬酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶）發(fā)生氧化磷酸化，可生成大量的還原氫，通過作用于電子傳遞鏈合成ATP，因此鈣穩(wěn)態(tài)失衡會導(dǎo)致ATP合成異常，造成線粒體損傷［50-51］。Ca2+可通過線粒體內(nèi)膜選擇性轉(zhuǎn)運到基質(zhì)中，Ca2+轉(zhuǎn)運是由高選擇性線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運蛋白（mitochondrial calcium uniporter，MCU）完成的。MCU只有在兩個亞基（MICU1、MICU2）存在的情況下才能允許Ca2+透過線粒體內(nèi)膜，MICU1和MICU2由MCU復(fù)合體中的基本調(diào)節(jié)器線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運蛋白必須蛋白（EMRE）橋聯(lián)，這三者構(gòu)成MCU復(fù)合體的門控機制［52-54］。當(dāng)線粒體內(nèi)膜間隙中的Ca2+濃度較高時，MICU1被激活，促進線粒體內(nèi)膜間隙中的Ca2+流入線粒體基質(zhì)。相反，當(dāng)線粒體內(nèi)膜間隙中的Ca2+濃度較低時MICU2可阻止Ca2+流入機制［53， 55-56］。有研究表明，在低鈣濃度下，MICU2通過降低MICU1感知Ca2+的閾值來阻止Ca2+的流入；在高鈣濃度下，MICU2通過降低MCU對Ca2+的表觀親和力阻礙MICU1介導(dǎo)的MCU激活［55］。此外，AD的鈣假說表明，Aβ1-42低聚物能夠促進細胞外Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元中的鈣信號重塑，進而引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)［57］。Aβ1-42能夠促進ER釋放大量Ca2+，并增強線粒體鈣攝取，同時還能與親環(huán)素D結(jié)合，誘發(fā)線粒體通透性過渡孔開放，這些都將破壞線粒體的電勢差和質(zhì)子梯度，進而影響ATP的形成［58-60］。此外，線粒體通透性過渡孔的長時間開放會使細胞質(zhì)和水等滲透流入線粒體，從而導(dǎo)致基質(zhì)膨脹和線粒體破裂，釋放細胞色素C等促凋亡因子，進而誘導(dǎo)細胞程序性死亡［59］。高濃度的Ca2+進入線粒體，導(dǎo)致線粒體鈣超載，增加活性氧的產(chǎn)生，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而損傷線粒體DNA、蛋白質(zhì)等，造成線粒體功能障礙［60］。

5.2 鈣穩(wěn)態(tài)與自噬

自噬是一種細胞清除機制，可清除損壞的細胞器、蛋白質(zhì)等，或消化自身以獲取能量。關(guān)于自噬的調(diào)控，IP3R是研究最多的鈣滲透通道之一［61］。IP3R是ER上的Ca2+通道，能夠介導(dǎo)ER與線粒體的Ca2+轉(zhuǎn)移，當(dāng)細胞受到特定的外部刺激（如某些激素或神經(jīng)遞質(zhì)）時，會促使IP3R開放，ER釋放大量的Ca2+進入線粒體，從而增加線粒體ATP的產(chǎn)生，激活A(yù)MPK信號通路，從而啟動自噬，Ca2+水平的升高還能夠激活CaM依賴性激酶β（Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase kinaseβ，CaMKKβ），激活的CaMKKβ又可使單磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的Thr172位點磷酸化，從而激活A(yù)MPK［62-64］。當(dāng)AMPK被激活時能夠磷酸化自噬相關(guān)蛋白unc-51樣激酶1，并抑制調(diào)控細胞增殖和代謝的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1，從而啟動自噬過程［65-66］。然而，當(dāng)細胞處于營養(yǎng)豐富的環(huán)境中時，IP3R與B淋巴細胞瘤（Bcl）2蛋白會發(fā)生相互作用，促使IP3R關(guān)閉，導(dǎo)致ER減少鈣釋放，Bcl-2還能夠與重組人自噬效應(yīng)蛋白（Beclin）1結(jié)合，直接抑制自噬［67］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)IP3R也能夠直接與Beclin 1結(jié)合，直接抑制自噬［68］?？傊琁P3R對自噬具有雙重作用，這可能取決于細胞的營養(yǎng)狀態(tài)、IP3R與Beclin 1等蛋白質(zhì)的相互作用等因素［63］。

細胞內(nèi)Ca2+水平升高會觸發(fā)線粒體通透性過渡孔的開放，導(dǎo)致線粒體鈣超載，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，觸發(fā)線粒體自噬。PTEN誘導(dǎo)假定激酶1/E3泛素蛋白連接酶（Parkin）通路是線粒體自噬的重要機制。在應(yīng)激狀態(tài)下線粒體外膜上的PTEN誘導(dǎo)假定激酶1蛋白通過外膜轉(zhuǎn)位酶在線粒體外膜積累，激活并招募Parkin，隨后線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道蛋白1和線粒體融合蛋白被Parkin泛素化，而選擇性自噬接頭蛋白等自噬相關(guān)蛋白能夠識別并結(jié)合到被Parkin泛素化的蛋白上，促進自噬囊泡形成，隨后自噬囊泡與溶酶體融合可導(dǎo)致線粒體降解［69-70］。

5.3 鈣穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞激活的免疫應(yīng)答，而有研究證實鈣穩(wěn)態(tài)與包括神經(jīng)炎癥在內(nèi)的多種神經(jīng)疾病有關(guān)［71］。

星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞都表達多種高度調(diào)控的Ca2+信號，Ca2+信號能夠?qū)植凯h(huán)境做出反應(yīng)，并通過間隙連接網(wǎng)絡(luò)和釋放因子與鄰近細胞進行通信［72-73］。膠質(zhì)細胞中的Ca2+失調(diào)，特別是星形膠質(zhì)細胞，增強CaN的活性，進而導(dǎo)致部分炎癥介質(zhì)如白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生和釋放增加，而反過來星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子能夠激活MAPK信號通路，增加神經(jīng)元中電壓門控鈣通道蛋白的表達活性，導(dǎo)致Ca2+失調(diào)，形成惡性循環(huán)［74-75］。此外，高濃度的Ca2+能夠激活PKC，從而開啟一連串的下游反應(yīng)，PKC通過激活核因子-κB通路的kappa B抑制因子激酶磷酸化核因子κB抑制物α使其降解，導(dǎo)致核因子-κB釋放并遷移到細胞核中激活炎癥和免疫應(yīng)答相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥［76］（圖1）。

6 總結(jié)和展望

面臨著龐大的AD患者群體與巨大的市場需求，目前上市的AD藥物卻非常有限，且多聚焦于早期的Aβ產(chǎn)生階段。鈣信號參與學(xué)習(xí)記憶、肌肉收縮、細胞凋亡等諸多生理過程，鈣穩(wěn)態(tài)的維持是細胞產(chǎn)生各種生命活動的基礎(chǔ)，大量的證據(jù)顯示鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AD的發(fā)病機制密切相關(guān)，維持鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵位點可能成為AD治療的有效靶點。鈣穩(wěn)態(tài)涉及廣泛，包括多個靶點和通路，因此在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣水平時，應(yīng)充分考慮各個靶點的相互作用、各自細胞的生理作用以及AD的病理階段。正常鈣穩(wěn)態(tài)的破壞可誘發(fā)Aβ斑塊的形成、NFT的積累和突觸可塑性功能障礙，進而導(dǎo)致大腦的遲發(fā)性神經(jīng)退行性病變、興奮性毒性和膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥現(xiàn)象，因此，認識AD中的鈣穩(wěn)態(tài)失衡機制可能是開發(fā)新療法的關(guān)鍵，未來精準(zhǔn)靶向給藥和多靶點聯(lián)合用藥可能成為研究AD治療藥物的重點。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 齊爽、袁媛：研究思路的提出，文獻檢索和論文撰寫；楊雯：文獻篩選，資料的提取和整理；蘇敬陽：文獻偏倚風(fēng)險和適用性評估；郝麗英：研究思路的提出，論文的修訂、質(zhì)量控制和終審，并同意對研究工作誠信負責(zé)

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-08-07）