摘要：新發(fā)每日持續(xù)性頭痛（NDPH）是一種患者可以確定他們頭痛開始的確切日期、突然發(fā)作的持續(xù)性頭痛，是罕見的最難治療的原發(fā)性頭痛之一，并且可能對個體高度致殘，嚴重影響日常生活及工作。NDPH的確切發(fā)病機制尚不明確，其治療充滿困難。本文報道1例應用亞麻醉劑量艾司氯胺酮靜脈注射治療難治性NDPH的個案。

關鍵詞：新發(fā)每日持續(xù)性頭痛；艾司氯胺酮；腦深部電刺激術(shù)

中圖分類號： R741" 文獻標識碼： B" 文章編號：1000-503X（2024）04-0630-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15842

Treatment of New Daily Persistent Headache With Esketamine：Report of One Case

ZHANG Li1，2，HE Jiao1，PI Chenghui1，ZHANG Mingjie1，DONG Zhao1

1Department of Neurology，The First Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2Department of Neurology，Nanyang First People’s Hospital，Nanyang，Henan 473000，China

Corresponding author：ZHANG Mingjie Tel：010-55499019，E-mail：mjzhangnk@163.com

ABSTRACT：New daily persistent headache （NDPH） is a kind of persistent headache that patients can identify the exact date of the sudden onset.It is one of the rare primary headaches difficult to be cured and may lead to disability，seriously affecting the daily life and work.The exact pathogenesis of NDPH remains unclear，which makes the treatment difficult.Here we report a case of refractory NDPH treated by intravenous injection of esketamine at a sub-anesthetic dose.

Key words：new daily persistent headache；esketamine；deep brain stimulation

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：630-635

新發(fā)每日持續(xù)性頭痛（new daily persistent headache，NDPH）是一種罕見的充滿挑戰(zhàn)性的原發(fā)性頭痛，其特點是具有特定時間特征，患者可以確切記得他們頭痛開始的日期并在24 h內(nèi)變得持續(xù)和不間斷［1］。NDPH是最難治療的原發(fā)性頭痛之一，部分患者可具有偏頭痛或緊張性頭痛的表型特征，其治療方法包括預防藥物（托吡酯、加巴噴丁膠囊等）、甲潑尼龍、利多卡因、A型肉毒桿菌毒素和神經(jīng)阻滯等，但即使是積極治療通常也是無效的或僅部分有效。難治性已成為NDPH的除清晰時間特征之外的另一個重要特征，常嚴重影響個人的生活質(zhì)量，并可能導致精神疾病。艾司氯胺酮是氯胺酮的異構(gòu)體，拮抗Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛和麻醉作用。國際上有應用亞麻醉劑量氯胺酮治療難治性NDPH取得有效反應的報道［2］。腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是未來NDPH治療的熱點和希望。本文報道1例難治性的NDPH病例，應用多種藥物、神經(jīng)阻滯、電磁刺激、A型肉毒桿菌毒素等方法治療均失敗，最終嘗試應用亞麻醉劑量艾司氯胺酮治療的病例。

1 臨床資料

患者2014年失眠1個月后開始出現(xiàn)頭部脹痛，部位為眉弓，此后呈不間斷持續(xù)性，數(shù)字評定量表評分4～7分，伴全身乏力，無惡心、嘔吐、畏光、畏聲等不適。偶爾發(fā)作劇烈頭痛時可擴大為雙側(cè)顳部、前額、眼眶及眼球疼痛并伴呼吸困難、心臟壓迫感。睡眠差、精神緊張及晨起加重，夜間減輕，自訴工作及學習效率可下降80%，日常生活及劇烈運動不加重。2022年1月情緒和睡眠逐漸改善，仍持續(xù)性頭痛。2022年2月開始于北京市多家三甲醫(yī)院診治，胸部CT提示左下肺胸膜下微小結(jié)節(jié)影；頭顱MRI平掃及頭顱動脈血管成像未見異常；經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡試驗陽性（Ⅰ級）；右心超聲聲學造影示卵圓孔未閉；頸椎動脈超聲、紅外熱成像腦血流圖提示抑郁可能性大；相關量表評分考慮中重度抑郁、重度焦慮。應用針灸、枕大神經(jīng)阻滯、經(jīng)顱磁刺激等治療無效，口服安美沙酮、普瑞巴林、鹽酸乙哌立松、洛索洛芬鈉、鹽酸度羅西汀、阿米替林等多種藥物治療3月余，均無效；后于北京市某三級醫(yī)院住院治療，完善PET/MRI示雙側(cè)頂枕葉灌注略下降，右側(cè)額葉、左側(cè)顳葉可疑灌注下降，診斷為NDPH、焦慮抑郁狀態(tài)、睡眠障礙、腎功能不全，給予口服阿立哌唑片5 mg/d、鹽酸文拉法辛緩釋膠囊225 mg/d、丙戊酸鈉緩釋片500 mg （2次/d）、加巴噴丁0.9 g （3次/d）、鹽酸曲唑酮200 mg+奧氮平10 mg+氯硝西泮2 mg+阿戈美拉汀片50 mg（睡前），托吡酯逐漸加量至200 mg/d，頭痛仍無改善；2022年7月于鄭州某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療，考慮慢性緊張性頭痛，中樞疼痛控制與調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能障礙，給予口服碳酸鈣D3片600 mg/早、維生素D2 0.25 mg/早、丹珍頭痛膠囊2.0 g （3次/d）、托吡酯膠囊 50 mg （2次/d），文拉法辛 150 mg/晚、曲唑酮 150 mg/晚、阿米替林 75 mg/晚、氯硝西泮1 mg/晚、喹硫平300 mg/晚及鹽酸罌粟堿注射液60 mg/d（靜脈滴入），并在額部13個壓痛點注射利多卡因及中藥封包熱敷、泡腳等治療，出院后延續(xù)用藥2個月，癥狀仍無改善。2023年6月28日轉(zhuǎn)診中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經(jīng)醫(yī)學部。

1.1 體格檢查

體溫：36.6 ℃，脈搏：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：122/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高：177 cm，體重：7I kg，體重指數(shù)：22.7 kg/m2。神志清，言語清晰，內(nèi)科查體未見明顯異常，高級神經(jīng)功能正常。顱神經(jīng)檢查未見明顯異常。四肢肌力、肌張力正常，感覺系統(tǒng)查體未見明顯異常，雙側(cè)巴賓斯基征陰性。偏頭痛負擔評估量表：95分（重度失能）；頭痛影響測試-6：71分（嚴重影響）；簡易睡眠狀況評估：8 h，入睡困難gt;3次/周，夢多或睡眠不深gt;3次/周，夜間易醒或早醒lt;1次/周，白天困倦≥3次/周；匹茲堡睡眠量表評分無法評估；廣泛焦慮自評量表-7：11分（中度焦慮）；9項患者健康問卷：17分（中重度抑郁）；漢爾密頓抑郁量表評分：18分（輕中度抑郁）。

1.2 輔助檢查

血常規(guī)、生化檢查、凝血、甲狀腺功能及相關抗體、風濕3項（C-反應蛋白、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O試驗）、抗核抗體譜、自身抗體譜檢測、尿便常規(guī)、血沉、免疫全套檢查正常。免疫8項（乙肝表面抗原、乙肝表面抗體、乙肝e抗體、乙肝e抗原、乙肝核心抗體、丙肝抗體、艾滋病病毒抗體和梅毒螺旋體抗體）結(jié)果顯示：梅毒特異抗體測定陰性；艾滋病抗原、抗體二聯(lián)檢測陰性；丙肝抗原測定陰性。腫瘤標志物鱗狀上皮細胞癌抗原2.0 ng/mL。血白細胞介素檢測：腫瘤壞死因子-α 10.80 pg/mL。EB病毒檢測：EB病毒核抗原IgG陽性（145 U/mL）。優(yōu)生優(yōu)育8項（巨細胞病毒IgG抗體、巨細胞病毒IgM抗體、風疹病毒IgG抗體、風疹病毒IgM抗體、弓形蟲IgG抗體、弓形蟲IgM抗體、單純皰疹病毒IgG抗體Ⅰ、單純皰疹病毒IgG抗體Ⅱ）：巨細胞病毒IgG 67.5 U/mL，風疹病毒IgG抗體9.741 U/mL，單純皰疹病毒IgG抗體11.7 U/mL。腰椎穿刺及腦脊液檢查：初壓200 mmH2O，末壓110 mmH2O，細胞總數(shù)1×106/L；白細胞1×106/L；葡萄糖3.8 mmol/L；蛋白質(zhì)312.8 g/L。腦脊液：EB病毒、腫瘤標志物未見明顯異常。復查頭顱MRI+增強示：未見明顯異常，頭顱靜脈血管MRI未見異常（圖1）。

1.3 診斷與治療

鑒于患者PET/MRI顯示雙側(cè)頂枕葉灌注略下降，右側(cè)額葉、左側(cè)顳葉可疑灌注下降，但僅顯示輕度可疑異常，患者并無相關皮層功能異常及認知障礙；腰椎穿刺時僅1次初壓力稍偏高，但患者無腦膜刺激征，多次結(jié)構(gòu)影像、動靜脈血管檢查、腦脊液相關檢查均未見明顯異常。最終診斷為NDPH、焦慮抑郁狀態(tài)。鑒于既往患者已嘗試枕大神經(jīng)阻滯、額部注射利多卡因、針灸、A型肉毒肌肉注射、耳迷走刺激、枕神經(jīng)刺激及多種頭痛預防性藥物口服，均無效。根據(jù)文獻報道亞臨床劑量氯胺酮靜脈應用可能對難治性NDPH有效［2］，患者要求嘗試氯胺酮治療，給予亞麻醉劑量艾司氯胺酮治療。鹽酸艾司氯胺酮150 mg+0.9%氯化鈉注射液48 mL（濃度3 mg/mL，泵速7 mL/h持續(xù)泵入），共治療2 d，因患者左眼疼痛，左眼結(jié)膜稍充血，建議眼科測量眼壓，患者拒絕。在患者堅持要求下停止氯胺酮的治療。治療期間患者間斷入睡，頭痛癥狀改善不明顯，頭痛評分無變化，后有意愿擇期行DBS手術(shù)治療。末次隨訪時間為2023年10月1日?；颊哳^痛無明顯改善。

2 討論

NDPH是一種罕見的突發(fā)的持續(xù)性頭痛，大多數(shù)是雙側(cè)的，可以發(fā)生在頭部的任何地方，強度為輕度至重度（大多數(shù)為中度）。疼痛特點缺乏特異性，部分患者具有偏頭痛的特征，包括單側(cè)疼痛、搏動性、體力活動加重、畏光、畏聲、惡心和嘔吐等，也有部分患者有緊張性頭痛的特征，或兼而有之。NDPH多出現(xiàn)在既往無頭痛病史的個體。有流行病學研究顯示患病率約為0.1%［3］。NDPH患者常合并情緒障礙，還可與睡眠障礙、頭暈、視力模糊、頸部僵硬、注意力集中問題、感覺障礙等共病存在。NDPH被國際頭痛疾病分類第3版認定為原發(fā)性頭痛疾病，其存在至少3個月，并在24 h內(nèi)變得持續(xù)和不間斷［4］。如果持續(xù)時間尚未達到3個月，可以診斷為可能的NDPH。NDPH發(fā)病機制目前尚不明確，不同病因和臨床表現(xiàn)可能反映了其潛在病理生理機制的差異，包括遺傳、環(huán)境觸發(fā)因素、神經(jīng)炎癥和腦改變［5］。有報道在針對97例NDPH的回顧性分析中，約47%的患者發(fā)病前有誘發(fā)因素或突發(fā)事件，其中感染和流感樣疾病最常見（22%），而9%的患者有應激性生活事件，9%由插管的外科手術(shù)觸發(fā)，7%的患者有其他公認的觸發(fā)因素［6］。Diaz-Mitoma等［7］的研究顯示32例NDPH患者中27例有活動性EB病毒感染的證據(jù)；Mack［8］研究顯示40例兒童NDPH中有9例EB病毒血清學陽性；Meineri等［9］研究顯示，18例NDPH患者中 42%有近期單純皰疹病毒感染，11%有近期巨細胞病毒感染。還有在NDPH發(fā)病前帶狀皰疹、腺病毒、弓形蟲病、沙門氏菌、鏈球菌感染和大腸桿菌等有關的報道［10］，因此，推測NDPH可能與EB病毒感染有關。Rozen等［11］研究顯示NDPH患者腦脊液中腫瘤壞死因子-α水平可能與NDPH有關，提示NDPH可能是機體對全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥過程中釋放的促炎細胞因子的一種反應。本例患者住院檢查中發(fā)現(xiàn)血腫瘤壞死因子-α升高，巨細胞病毒IgG、風疹病毒IgG抗體及單純皰疹病毒IgG抗體滴度升高，EB病毒IgG升高，均提示可能有過此類病毒感染；另有研究認為頸椎關節(jié)過度活動可能在NDPH發(fā)病機制中發(fā)揮作用［12］。還有研究認為NDPH患者可能存在廣泛的腦白質(zhì)異常［13］。

目前NDPH尚無標準的治療策略，大多數(shù)臨床醫(yī)生根據(jù)患者臨床表現(xiàn)的頭痛表型選擇治療藥物，例如偏頭痛或緊張性頭痛，且大部分患者對藥物治療反應差，通常無效。有研究認為高劑量甲潑尼龍有效，但其研究的大部分患者在頭痛開始幾周后接受治療，并不符合頭痛疾病的國際分類診斷標準中對NDPH診斷標準，其療效尚不確切［14］；Rozen［15］研究顯示4例難治性腦脊液腫瘤壞死因子-α水平升高的患者應用腫瘤壞死因子-α的抑制藥物多西環(huán)素治療，頭痛均有不同程度的改善；Rozen［16］認為孟魯司特（10 mg，2次/d）聯(lián)合多西環(huán)素或米諾環(huán)素治療NDPH有效，同時認為部分患者對加巴噴丁或托吡酯治療反應良好，但均無確切的證據(jù)。還有一些關于美西律治療NDPH的報道［17］。神經(jīng)阻滯和A型肉毒桿菌也被認為可能緩解部分疼痛。靜脈注射雙氫麥角堿也曾嘗試應用于難治性NDPH，但在Nagy等［18］的研究中，與靜脈注射雙氫麥角堿治療慢性偏頭痛中的療效相比，其在NDPH中的效果非常弱，不建議不具有慢性偏頭痛特點的NDPH患者使用。1例應用尼莫地平30 mg、每日兩次給藥后頭痛完全緩解，研究者認為此患者系腦脊液腫瘤壞死因子-α水平快速升高引起的持續(xù)性腦動脈血管痙攣導致的NDPH，對雷霆樣頭痛可能有用［19］。在具有Valsalva作為觸發(fā)因素或平躺加重等提示顱內(nèi)壓增高的特征的病例中，降低顱內(nèi)壓的措施如乙酰唑胺、吲哚美辛等也可能是有益的。Marmura等［20］研究顯示靜脈注射利多卡因治療NDPH，25.4%的受試者完全緩解，57.1%部分緩解，因此認為NDPH患者可能受益于利多卡因靜脈應用。還有關于1例15歲女性患者整骨手術(shù)后疼痛緩解［21］。這些治療方法多僅有極少樣本量的觀察，缺乏隨機雙盲對照研究，其準確性、安全性都有待進一步研究。目前NDPH的治療仍面臨困境，許多患者得不到改善，嚴重影響日常工作及生活。本例患者除不愿意嘗試激素治療外，其他神經(jīng)阻滯、A型肉毒素及幾乎所有止痛及頭痛預防藥物治療均無效。

解離麻醉劑氯胺酮是一種非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，自20世紀以來已經(jīng)成為治療難治性抑郁癥的一種新療法，在給藥數(shù)小時內(nèi)顯示出快速和強大的抗抑郁作用，但通常作用時間短暫。在1項對77例自2006年1月至2014年12月接受靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮治療慢性偏頭痛或NDPH的患者的回顧性研究中，其中14例既往各種積極治療失敗的NDPH患者中8例接受氯胺酮治療的患者觀察到有效反應（頭痛減輕2分以上），且氯胺酮耐受性良好，觀察到一些不良反應，但很少是嚴重的，因此，認為難治性NDPH患者進行氯胺酮治療可能是合理的［2］。艾司氯胺酮是氯胺酮的異構(gòu)體，拮抗Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛和麻醉作用，其標準生物利用度約為4８％，峰值作用時間為20～40 min，半衰期約為120 min，較氯胺酮鎮(zhèn)痛力更強，鎮(zhèn)靜時間更短，且不良反應更低，因此，是術(shù)后鎮(zhèn)痛較好的選擇。其常見不良反應包括頭暈、惡心、嘔吐、分泌物增多、煩躁等表現(xiàn)，還可出現(xiàn)精神相關負效應，如妄想思維、感知扭曲、認知紊亂、快感缺失，可刺激交感神經(jīng)和抑制兒茶酚胺再攝取增加，導致心率、心排血量、血壓、心肌耗氧量增加，也可增加腦血流量、顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓等，但嚴重不良反應少見［22］。在既往治療失敗的基礎上，患者要求應用艾司氯胺酮治療。按照亞臨床麻醉的劑量共應用2 d，出現(xiàn)左眼疼痛，結(jié)膜充血，考慮不排除眼壓升高可能，建議眼科會診測眼壓，但患者拒絕，堅持要求停用，停藥后眼痛消失，治療期間及出院后隨訪2個月患者頭痛無改善，頭痛評分無變化，原因不排除與應用時間短及劑量小有關。

DBS是未來治療NDPH的新希望。DBS是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)療法，其顱內(nèi)電極向目標腦結(jié)構(gòu)遞送電脈沖，俗稱腦起搏器，在神經(jīng)、精神疾病領域的應用研究有10多種疾病，包括帕金森病、肌張力障礙、原發(fā)性震顫、抽動穢語綜合征、癲癇、重度抑郁癥、神經(jīng)性厭食癥、強迫癥、雙向情感障礙等。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準DBS的適應證有3種：帕金森病、肌張力障礙和原發(fā)性震顫。針對其慢性頭痛的治療，源自Raskin等［23］研究顯示，175例接受DBS治療的患者中15例出現(xiàn)嚴重偏頭痛，DBS主要位于導水管周圍灰質(zhì)。Veloso等［24］研究顯示64例患者中有15例在刺激導水管周圍區(qū)、感覺丘腦或內(nèi)囊后發(fā)生慢性頭痛，這些患者以前都不是頭痛患者。此后，許多研究證實下丘腦后區(qū)在單側(cè)短暫性頭痛的病理生理過程中發(fā)揮關鍵作用，長期連續(xù)的下丘腦深部刺激改善了許多耐藥的慢性叢集性頭痛患者以及其他三叉神經(jīng)自主性頭痛及三叉神經(jīng)痛中第一分支的疼痛［25-27］。如2000年，1例38歲男性患者慢性頑固性叢集樣疼痛伴發(fā)作時高血壓危象（高達260/160 mmHg）及攻擊性的行為，所有藥物治療無效，并接受多次三叉神經(jīng)毀損性治療，仍出現(xiàn)了玻璃體病變、失明等嚴重后果，先后進行雙側(cè)下丘腦腦區(qū)深部腦電刺激術(shù)后，頭痛癥狀得到明顯緩解［26］。Leone等［27］總結(jié)了79例通過下丘腦深部刺激治療的患有各種形式的頑固性短暫的單側(cè)頭痛形式，主要是三叉神經(jīng)自主性頭痛的患者（包括慢性偏頭痛、慢性偏頭痛樣發(fā)作、單側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛發(fā)作伴結(jié)膜充血和流淚、陣發(fā)性偏頭痛、癥狀性三叉神經(jīng)痛等），在平均隨訪2.2年后，69.6%的下丘腦刺激患者表現(xiàn)頭痛癥狀的改善，報告的不良事件包括電極移位、感染、電極錯位、小的無癥狀第三腦室出血、持續(xù)輕微肌無力、癲癇發(fā)作、復視和更高振幅的眩暈、暈厥、睡眠障礙、驚恐發(fā)作、短暫性腦缺血發(fā)作、高頻震顫、頸部肌張力障礙以及食欲和口渴的變化等。既往丘腦底核、蒼白球和丘腦的DBS是用于各種運動障礙的既定療法。隨著研究的深入，邊緣靶點也越來越多地被探索用于神經(jīng)精神和認知障礙。腦干DBS的腦區(qū)包括中腦導水管周圍/腦室周圍灰質(zhì)、腳橋核、腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、內(nèi)側(cè)前腦束、小腦上腳、紅核、臂旁復合體和藍斑等10多個區(qū)域。目前最有希望的結(jié)果是來自靶向腳橋核心緩解軸向運動缺陷，用于管理中樞神經(jīng)性疼痛的導水管周圍/腦室周圍灰質(zhì)，以及用于治療叢集性頭痛的腹側(cè)被蓋區(qū)［28］。鑒于藥物治療的難以抵達及治療困境，借鑒DBS治療叢集性頭痛等其他原發(fā)性頭痛的成功經(jīng)驗，也有一些DBS治療NDPH的研究，但目前尚無關于DBS治療NDPH的研究成果報道。

綜上，NDPH是一種罕見甚至致殘的持續(xù)性頭痛，發(fā)病機制不明，且容易合并抑郁等精神心理障礙，藥物治療效果不佳，嚴重影響患者日常生活。亞麻醉劑量的氯胺酮對本例患者的頭痛及抑郁癥狀均無療效。關于NDPH的治療，未來還需要更多嘗試及更多樣本研究。DBS作為一種新興治療方法，未來可作為一種治療選擇，進行深入研究。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 張莉：設計實施研究，撰寫論文；何嬌、皮成慧：協(xié)助收集病例資料；張明潔、董釗：指導研究、修改論文

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-09-13）