摘要：庫普弗細胞（KC）是肝臟免疫細胞的重要組成部分，其對于維持組織穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對肝損傷的快速反應(yīng)至關(guān)重要。補體受體免疫球蛋白超家族分子（CRIg）是KC膜上的一種受體蛋白，其既能以補體結(jié)合的方式捕獲流經(jīng)肝臟血液中的病原體，也可以通過調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的免疫細胞介導肝臟免疫反應(yīng)。近年來CRIg的研究進一步證實了其在調(diào)節(jié)肝臟免疫中的關(guān)鍵地位，本文綜述了CRIg的主要作用方式以及其在調(diào)節(jié)肝臟免疫中的新進展。

關(guān)鍵詞：補體受體免疫球蛋白超家族分子；庫普弗細胞；肝臟免疫；病原體

中圖分類號： R392.32" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）04-0603-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15803

Research Progress in Complement Receptor of the Immunoglobulin Superfamily in Regulating Liver Immunity

YANG Shusen1，LI Jingtao2，YAN Shuguang1，JIAO Junzhe2

1Basic Medical College of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

2Department of Hepatology，Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712000，China

Corresponding author：JIAO Junzhe Tel：18292921404，E-mail：516108526@qq.com

ABSTRACT：Kupffer cells （KC），an important subset of immune cells in the liver，are essential for maintaining tissue homeostasis and responding quickly to liver damage.The complement receptor of the immunoglobulin superfamily （CRIg） is a receptor protein on the KC membrane.CRIg can not only capture pathogens in the blood flowing through the liver by complement binding but also mediate immune responses by regulating immune cells in the liver.Recent studies have confirmed the role of CRIg in regulating liver immunity.This article reviews the main modes of action of CRIg and the research progress of CRIg in regulating liver immunity.

Key words：complement receptor of the immunoglobulin superfamily；Kupffer cells；liver immunity；pathogen

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：603-609

肝臟是人體重要的免疫器官，其獨特生理結(jié)構(gòu)和供血方式?jīng)Q定了其在維持血液內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用。作為肝臟內(nèi)常駐的巨噬細胞，庫普弗細胞（Kupffer cells，KC）是調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)的關(guān)鍵［1］。KC廣泛分布于肝血竇內(nèi)，不僅可以吞噬從門靜脈或動脈循環(huán)進入的病原體，還能夠激活血液中的其他免疫細胞來清除病原體［2］。血液流動增加了捕獲病原體的難度，而肝血竇內(nèi)血液流速減慢則有助于補體協(xié)助KC在相對充足的時間內(nèi)捕捉到病原體［3］。補體可以識別并結(jié)合病原體，但在血流剪切力存在條件下，絕大多數(shù)補體受體都無法完全結(jié)合補體病原體復合物，目前只有特異性表達于巨噬細胞表面的補體受體免疫球蛋白超家族分子（complement receptor of the immunoglobulin superfamily，CRIg）能夠在血流剪切力存在條件下結(jié)合補體病原體復合物［4］。目前進一步的研究證實CRIg能夠在介導調(diào)理KC吞噬病原體以及調(diào)節(jié)免疫細胞來清除病原體中發(fā)揮重要作用。本文總結(jié)了近年來關(guān)于CRIg在肝臟免疫調(diào)節(jié)中作用機制及新成果，以期為后續(xù)的研究提供理論依據(jù)。

1 肝臟特殊的免疫環(huán)境

人體每分鐘約有占總血液流量30%的血流通過肝臟，供應(yīng)肝臟的血液主要來源于門靜脈和肝動脈，其中有接近七成的血液來自門靜脈［5］。肝臟是首個通過門靜脈與來自小腸和大腸的靜脈血連接的腸外器官，因此肝臟易受到從腸腔轉(zhuǎn)移至門靜脈的病原體產(chǎn)物影響［6］。只有少量病原體通過淋巴管流入腸系膜淋巴結(jié)，并啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)，但大部分病原體會繞過脾和淋巴結(jié)的免疫檢測，而隨門靜脈流向肝臟［7］。病原體隨門靜脈的血液進入肝血竇，可激活肝血竇內(nèi)的KC、T細胞和自然殺傷性T細胞等多種免疫細胞來介導病原體的清除過程［8］。血液流動速度過快不利于免疫細胞結(jié)合病原體，但肝血竇的獨特結(jié)構(gòu)減緩了血液流動速度，延長了免疫細胞與病原體結(jié)合時間［9］。雖然血液流速減慢，捕獲病原體仍具有挑戰(zhàn)性，所以在流動血液中捕獲病原體的免疫機制尤為重要。KC占體內(nèi)組織中巨噬細胞總量的90%，作為肝內(nèi)主要的免疫細胞，其對于捕獲病原體和維持血液無菌尤為重要［10］。在活動區(qū)域上，KC主要附著在肝竇內(nèi)皮細胞表面，獨特的位置拉近KC與病原體的距離，這也為CRIg捕獲病原體創(chuàng)造了良好的條件［11］。總的來說，肝臟的特殊免疫環(huán)境主要有以下2點：（1）肝臟是介導血管內(nèi)免疫主要器官，監(jiān)測并清除血液中的病原體是肝臟內(nèi)免疫細胞重要任務(wù)；（2）肝臟內(nèi)的KC是體內(nèi)最大的常駐巨噬細胞群，這部分上決定了KC在肝臟免疫的中心地位，也是調(diào)節(jié)肝臟免疫的關(guān)鍵點。

2 CRIg概述

CRIg又被稱為V-set免疫球蛋白域4，屬于由多個1型跨膜蛋白組成V-set免疫球蛋白家族，該家族在調(diào)節(jié)細胞免疫中表現(xiàn)突出。CRIg是一種包含399個氨基酸的蛋白質(zhì)，其基因覆蓋18.3 kb，具有8個外顯子，位于人類X染色體標記DXS1213和DXS1194之間的邊緣區(qū)域［12］。在結(jié)構(gòu)上，人類CRIg有兩種類型：（1）長型CRIg由免疫球蛋白可變區(qū)和免疫球蛋白Ⅱ型恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成；（2）短型CRIg僅包含免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域［13］。由于CRIg與B7家族蛋白結(jié)構(gòu)相似，所以CRIg不僅具有B7家族抑制T細胞增殖和分化的能力，還包含補體受體對病原體的清除功能［14］。在分布上，CRIg主要在肝臟、腹膜、胰腺、結(jié)腸等器官組織內(nèi)巨噬細胞的亞群上表達，其中KC是最大的亞群，所以肝臟是CRIg發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要場所［15］（圖1）。CRIg在靜息的組織巨噬細胞上特異性表達，但在由脂多糖或巰基乙酸鈉誘導的炎性巨噬細胞中則不表達。除了巨噬細胞，CRIg還存在于樹突狀細胞，其表達特點在一定程度上決定了其免疫特性［16］。作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，CRIg在維持免疫耐受、宿主防御和其他免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用。

3 CRIg的作用方式

CRIg主要通過與補體結(jié)合來參與肝臟免疫反應(yīng)，補體系統(tǒng)包括血清蛋白和細胞表面受體，肝臟也是補體蛋白生產(chǎn)的主要場所。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，補體系統(tǒng)可以直接結(jié)合并殺死病原體，也可以使用已經(jīng)存在的IgM抗體作為識別機制，并與適應(yīng)性免疫相結(jié)合，在免疫反應(yīng)初期促進B細胞介導的抗體反應(yīng)，從而參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫防御［17-18］。激活的補體C3被轉(zhuǎn)化酶切割成補體C3a與補體C3b片段，補體C3b在接觸病原體后，補體內(nèi)的結(jié)構(gòu)會發(fā)生持續(xù)改變（圖1）。補體C3b中的含硫酯鍵的結(jié)構(gòu)域移動暴露出補體C3b與病原體的共價結(jié)合的硫酯鍵位點，為補體結(jié)合病原體提供了空間［19-20］。CRIg結(jié)合位點和含硫酯鍵的結(jié)構(gòu)域分別位于β鏈的兩側(cè)，易與共價附著在病原體上的補體C3b結(jié)合，且由于CRIg結(jié)合補體C3b不會引起顯著構(gòu)象變化，只有巨球蛋白樣結(jié)構(gòu)域6出現(xiàn)較小的環(huán)運動，所以CRIg并不會影響補體與病原體的結(jié)合位點［21］。此外，有研究表明補體允許血小板結(jié)合病原體，從而擴大補體病原體復合物的體積，該方式提高了CRIg對病原體的捕獲效率［22］。除了通過補體結(jié)合方式，CRIg還能以直接結(jié)合的方式清除病原體。在介導的病原體捕獲作用的同時，CRIg還可以通過調(diào)節(jié)巨噬細胞等免疫細胞來維持肝臟內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。為了避免降解，CRIg可在與溶酶體融合之前，主動從吞噬體轉(zhuǎn)移到再循環(huán)內(nèi)體池中，再需要時又被募集回質(zhì)膜，以確保能繼續(xù)介導調(diào)理吞噬活動［23］。

4 CRIg在肝臟免疫反應(yīng)中的作用

肝臟的特殊生理結(jié)構(gòu)造就了肝臟內(nèi)獨特的免疫環(huán)境，作為KC捕獲病原體的關(guān)鍵，CRIg是目前能與補體病原體復合物在血流剪切力存在條件下結(jié)合的主要補體受體，可以介導KC以及其他免疫細胞的活化，在肝臟免疫反應(yīng)中發(fā)揮積極作用。

4.1 CRIg：病原體的最佳捕手

真菌擴散到血液中可導致侵襲性真菌感染，肝臟是真菌清除關(guān)鍵器官，有臨床研究觀察到肝硬化或終末期肝病患者更易發(fā)生新型梭菌的腦部感染，證實肝臟功能損傷增加侵襲性真菌感染的風險［24］。靜脈注射新型隱球菌于CRIg基因敲除小鼠肝內(nèi)，小鼠肝臟真菌負荷顯著降低，而其他器官真菌負荷顯著提高，說明CRIg基因敲除會降低KC的吞噬能力，并提高真菌逃逸機會，因此，CRIg清除功能喪失可能會增加其他器官罹患疾病的風險［25］。細菌也存在一定的免疫逃逸能力，金黃色葡萄球菌通過產(chǎn)生補體抑制物和細胞外纖維蛋白原結(jié)合蛋白來抑制補體C3b在細菌表面的沉積，這會阻滯補體結(jié)合CRIg，導致CRIg清除功能喪失。細菌脂磷壁酸是細菌生長和細胞分裂的關(guān)鍵分子，CRIg可以作為模式識別受體直接識別細菌脂磷壁酸，減少KC捕獲革蘭氏陽性菌所需的時間［26］。血源性寄生蟲在血液中有復雜的生存機制，有研究表明抗體激活的補體是CRIg介導KC捕獲循環(huán)寄生蟲所必需的，但CRIg不能直接吞噬循環(huán)中非洲錐蟲，這也說明直接結(jié)合方式的局限性［27］。CRIg在阻止病毒侵入機體中也發(fā)揮重要作用，有研究表明CRIg介導KC與腺病毒的補體C3b相結(jié)合，腺病毒被吞噬后，其衣殼釋放膜裂解蛋白Ⅵ會誘導KC死亡，而阻斷CRIg可以防止接種低劑量腺病毒后KC死亡，這些都證實CRIg是參與捕獲腺病毒的重要蛋白［28］?？偟膩碚f，作為補體受體是CRIg介導病原體清除的主要方式，雖然直接結(jié)合可以更快地捕獲病原體，但該途徑有待進一步的研究證實（圖2）。

4.2 CRIg：免疫細胞的“抑制劑”

CRIg通過傳遞反饋信號激活磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B-信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號軸，上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶2，并限制線粒體丙酮酸的代謝，繼而抑制線粒體活性氧分泌和M1樣基因表達，從而響應(yīng)炎癥刺激，并調(diào)節(jié)巨噬細胞活化［29］。CRIg也可以抑制巨噬細胞分泌促炎因子，誘導銜接蛋白MS4A6D形成表面抑制信號復合體，繼而激活級聯(lián)Janus激酶2-信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3-A20信號通路來抑制核因子-κB，這減少了NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3和白細胞介素-1β的表達，抑制巨噬細胞活化來緩解其驅(qū)動的細胞內(nèi)炎癥［30］。除了調(diào)節(jié)巨噬細胞，CRIg還可以抑制小鼠和人類T細胞增殖。有研究觀察到CRIg-Ig融合分子抑制了胞外信號調(diào)節(jié)激酶-促分裂原活化的蛋白激酶通路、蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等早期T細胞激活的關(guān)鍵通路并抑制了T細胞的激活，這表明CRIg可以通過結(jié)合T細胞上的未知膜受體并減弱早期T細胞受體激活信號來抑制T細胞的激活［31］。細胞死亡配體1也可有效抑制T細胞活化，體外實驗表明CRIg抑制T細胞的增殖效用與細胞死亡配體1類似，體內(nèi)實驗表明CRIg-Ig融合分子能夠抑制細胞毒性T淋巴細胞反應(yīng)的誘導以及輔助性T細胞（T helper cell，Th）依賴性IgG反應(yīng)的進程，Th細胞產(chǎn)生細胞因子不足，減少了B細胞的活化［32］。后續(xù)的研究也證明CRIg通過抑制輔助T細胞的活化、分化以及Th產(chǎn)生的同型轉(zhuǎn)化誘導的細胞因子，阻斷Th依賴性同種型轉(zhuǎn)換，所以CRIg是T細胞以及Th細胞反應(yīng)的有效負調(diào)節(jié)因子［33］。動物實驗顯示CRIg基因缺陷小鼠未能誘導肝臟T細胞和自然殺傷性T細胞對其同源抗原的耐受，由此可見，CRIg的抑制作用還表現(xiàn)在肝臟免疫耐受方面［34］。因此，CRIg可以通過調(diào)節(jié)T細胞、B細胞等多種免疫細胞來參與肝臟免疫反應(yīng)，在作用方式上，CRIg主要以“抑制劑”的方式來干預免疫細胞的過度活化，這降低了肝臟內(nèi)過度炎癥反應(yīng)以及自身免疫反應(yīng)（圖3）。

4.3 CRIg：改善肝臟疾病的潛在靶點

CRIg在改善肝臟疾病中發(fā)揮了重要作用，表達CRIg的KC數(shù)量減少會減弱致病菌的清除能力，而CRIg自身表達水平下降也會減弱其對免疫細胞的抑制作用。CRIg基因敲除進一步加重了溶細胞糞腸球菌促進乙醇誘導的小鼠肝損傷及炎癥反應(yīng)，而注射CRIg-Ig改善了小鼠的過度炎癥反應(yīng)以及肝臟損傷，這依賴于CRIg胞外結(jié)構(gòu)域與病原體的結(jié)合作用，結(jié)合糞腸球菌的CRIg對Toll樣受體2等促炎因子的病原體識別受體具有干擾作用，所以CRIg是阻斷病原體誘導的肝損傷關(guān)鍵因子［35］。有報告表明在高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病中CRIg表達下調(diào)，免疫抑制能力減弱，誘導促炎的M1型巨噬細胞分化，繼而激活核因子-κB信號通路來加劇炎癥反應(yīng)。同時，CRIg基因敲除還加速高脂飲食小鼠的胰島素抵抗和脂質(zhì)沉積等代謝功能異常；反之有實驗證實在CRIg恢復正常表達后，炎癥因子及代謝異常也恢復常態(tài)［36-37］。在非酒精性脂肪性肝炎中，單細胞RNA測序顯示脂毒性環(huán)境顯著減少了可表達CRIg的KC數(shù)量，在分布上，非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝組織中表達CRIg的KC主要集中在中心靜脈區(qū)，而肝組織中的CRIg明顯減少，表達CRIg的KC數(shù)量與非酒精性脂肪性肝炎嚴重程度呈負相關(guān)［38］。由此可見，CRIg所介導的免疫抑制對于維持機體代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在乙型肝炎病毒陽性相關(guān)的肝細胞癌中，CRIg在病理組織中的表達水平顯著下調(diào)，其表達水平與腫瘤最大直徑和血清甲胎蛋白水平呈負相關(guān)，該研究進一步佐證了CRIg與肝臟腫瘤疾病的聯(lián)系性［39］。從最初的肝臟炎癥與損傷到肝臟癌癥，CRIg總體上處于被抑制的狀態(tài)，這既加劇了肝臟內(nèi)的過度炎癥反應(yīng)，也損害了肝臟內(nèi)病原體的清除機制。因此，恢復CRIg的正常功能有望成為治療多種類型肝病的潛在靶點。

5 問題和方向

CRIg主要以免疫抑制的方式干預免疫反應(yīng)，這減輕了過度炎癥反應(yīng)，但對癌癥等需要適度激活免疫細胞來阻斷進程的疾病來說，CRIg的作用還存在爭議。有研究表明CRIg可以協(xié)助腫瘤細胞的免疫逃逸，這與其在乙型肝炎病毒陽性相關(guān)肝細胞癌中的表現(xiàn)形成對比［40-41］。CRIg與T細胞、Th細胞等免疫細胞結(jié)合的膜受體尚未明確，未來的研究首先要明確CRIg在肝癌和其他癌癥中的作用機制，驗證發(fā)病機制的差異是否會影響CRIg在癌癥中效用，探尋如何平衡其在癌癥進程中可能存在的雙面作用。未來要挖掘CRIg在已知免疫環(huán)境中發(fā)揮作用的明確機制，并探尋調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)的新通路，尋找免疫細胞與CRIg結(jié)合的關(guān)鍵受體，驗證如何更好地發(fā)揮其對KC等免疫細胞的免疫抑制的作用。然后就是探索CRIg在結(jié)合方式上存在的多樣性，例如CRIg是否作為模式識別受體直接結(jié)合革蘭氏陰性菌或者其他病原體來參與病原體的清除。最后便是對激活CRIg的安全性進行驗證，例如CRIg過度激活是否會在抑制適度炎癥因子參與的組織修復再生等過程中發(fā)揮作用。

6 總結(jié)與展望

肝臟特殊的結(jié)構(gòu)決定了肝臟免疫的特殊性，在捕獲病原體方面，得益于補體受體的身份，CRIg可以及時捕獲并吞噬流經(jīng)肝血竇內(nèi)的多種病原體，盡管不依賴于補體的直接捕獲方式更為高效，但也存在一定局限性。在調(diào)節(jié)肝臟免疫細胞的方面，調(diào)控巨噬細胞活化是CRIg的主要作用方式，免疫抑制是CRIg的基本功能，所以CRIg也能抑制T細胞，B細胞等多種免疫細胞的過度活化，這對維持機體免疫穩(wěn)態(tài)具有重要意義。通過對病原體的捕獲與肝臟免疫細胞的調(diào)節(jié)，CRIg維持了肝臟免疫環(huán)境穩(wěn)態(tài)，多種肝臟疾病模型中CRIg的低表達水平與敲除實驗也驗證了CRIg的關(guān)鍵作用。

CRIg自發(fā)現(xiàn)距今只有二十余年，目前其在調(diào)節(jié)肝臟免疫中作用機制尚未完全明確，但新型補體受體的身份使得CRIg成為免疫治療的新靶點。當前多項針對CRIg的靶向藥物正在開發(fā)，隨著活體細胞顯微成像等檢測技術(shù)的進步以及后續(xù)研究的跟進，對CRIg的研究將有望從免疫調(diào)節(jié)方向為治療肝臟疾病提供新的思路。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 楊樹森：文獻檢索、論文的撰寫、審閱和修訂；閆曙光、李京濤：研究選題的提出，文獻偏倚風險和適用性評估；焦俊喆：論文的修訂和終審，并同意對研究工作誠信負責

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（收稿日期：2023-08-21）