【關鍵詞】上尿路結石；寧泌泰膠囊；殘余結石；排石；薈萃分析

泌尿系結石是泌尿系統(tǒng)最常見的疾病之一，可導致患者出現(xiàn)血尿、腰痛、感染和腎積水等癥狀，甚至可能誘發(fā)慢性腎臟疾病和腎功能衰退[1]。如今，隨著技術的不斷創(chuàng)新，上尿路結石的治療方法有很多，主要分為藥物治療、體外沖擊波碎石（extracor?poreal shock wave lithotripsy，ESWL）、輸尿管鏡碎石、輸尿管軟鏡碎石和經皮腎鏡碎石[2-3]。盡管目前結石手術已經發(fā)展得相對成熟且療效顯著，但是術后殘余結石仍然是臨床醫(yī)生面臨的一大問題[4]。

目前臨床上可選用的排石藥包括但不限于：熱淋清顆粒，腎石通顆粒，排石顆粒，鹽酸坦洛新，坦索羅辛，寧泌泰膠囊[5-9]。寧泌泰膠囊的主要成分為7種中藥材：四季紅、芙蓉葉、大風藤、白茅根、仙鶴草、三顆針、連翹，具有清熱、解毒、排毒、補氣、利濕通淋等諸多優(yōu)點，且毒副作用小[10-11]。有臨床研究表明，寧泌泰膠囊對多種泌尿系統(tǒng)疾病都有較好的治療效果，包括：慢性前列腺炎、尿路感染、婦科炎癥、血尿、膀胱過度活躍癥等，其中以治療慢性前列腺炎的療效最為確切[10-11]。除以上泌尿系統(tǒng)相關疾病外，近些年陸續(xù)出現(xiàn)部分臨床研究表明，寧泌泰膠囊對泌尿系結石和結石術后殘余結石的排出以及術后并發(fā)癥的治療有一定的效果[9，12]。薈萃分析是將多項研究（隨機臨床試驗或觀察性研究）的數據綜合、合并和分析為單一效應估計值，以回答研究問題的一種系統(tǒng)方法[13]。既往關于寧泌泰膠囊促進術后殘余結石排出的研究均是單純的觀察性研究，本文旨在通過聯(lián)合回顧性研究及薈萃分析探討寧泌泰膠囊對上尿路結石輸尿管軟鏡碎石術后殘余結石及并發(fā)癥的治療作用。

1 資料與方法

1.1 回顧性研究

1.1.1 患者資料及納入標準 回顧性收集2023 年2 月至2023年5月就診于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科并且經泌尿系CT平掃證實為腎或輸尿管結石的114例患者。上述患者均接受輸尿管軟鏡鈥激光碎石術且術中肉眼見有結石粉末或術后第1天復查尿路平片證實有殘余結石。根據患者術后服用藥物的不同，將他們分為對照組和寧泌泰組。對照組中的患者術后僅予以磷霉素氨丁三醇散（3GM/瓶，1瓶/d，口服），寧泌泰組在對照組的基礎上予以寧泌泰膠囊（4粒/次，3次/d，口服）。納入標準：①年齡在20～80周歲，術前經CT 明確診斷為上尿路結石的患者，結石大小為5～20 mm；②碎石手術順利，無輸尿管穿孔、黏膜剝脫、腎臟膀胱損傷、嚴重出血等術中并發(fā)癥，碎石效果良好，僅有少許考慮可自行排出的小的殘余結石顆粒（最大直徑lt;3 mm）或粉末。排除標準：①妊娠、腎功能不全者；②輸尿管狹窄、尿路感染未得到有效控制、下尿路梗阻患者；③通過泌尿系CT證實結石為腎臟下盞結石；④患者病史中明確記錄2周內服用α1受體阻滯劑、排石通淋作用中成藥等可能影響排石療效的藥物。

1.1.2 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 25.0軟件對數據進行分析。計量資料符合正態(tài)分布的數據使用均數±標準差（-x± s）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的數據使用Md（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料采用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率。檢驗水準α=0.05。

1.2 薈萃分析

本研究檢索了2023年12月之前在PubMed，Embase，知網和萬方發(fā)表的中文和英文文章。檢索詞包括“寧泌泰，寧泌泰膠囊，ningmitai”“體外沖擊波碎石，ESWL，extracorporealshock wave lithotripsy”“ 輸尿管鏡碎石，URL，ureteroscopylithotripsy”“ 輸尿管軟鏡碎石，F(xiàn)URL，F(xiàn)lexible ureteroscopylithotripsy”“經皮腎鏡取石術，PCNL，percutaneous nephroli?thotripsy”和“殘余結石，residual stone”。此外，對符合入選標準的所有研究的參考文獻進行了回顧。2名研究者分別對納入的研究進行定位和評估。文獻檢索過程中出現(xiàn)的任何分歧均通過與第3位研究者協(xié)商解決。連續(xù)變量比較采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）。二分類變量的比較采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）。使用Cochran’s Q檢驗和I2統(tǒng)計量檢驗各研究之間的異質性。若存在異質性，則采用隨機效應模型。否則使用固定效應模型。使用ReviewManager 5.4軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結 果

2.1 回顧性研究

2.1.1 患者臨床特征 114例接受輸尿管軟鏡鈥激光碎石術的上尿路結石患者的臨床資料見表1。114例患者中包括64名男性，50名女性。年齡25～78歲，平均（52.08±12.60）歲，結石直徑為5.17～19.77 mm，平均（10.65±3.53） mm。除身高信息外，其余納入的基本信息在對照組和寧泌泰組差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。

2.1.2 結局指標 寧泌泰組和對照組各項結局指標的比較結果匯總在表2。對照組術后14 d 的殘余結石排出率為87.76%，排凈率為48.98%。相比之下，寧泌泰組術后14 d的排出率（98.46%）和排凈率（76.92%）明顯高于對照組（P 均lt;0.05）。寧泌泰組患者的尿白細胞計數無論是術后第1天還是術后第14天與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。2組患者的尿紅細胞計數的差異均未出現(xiàn)統(tǒng)計學差異。隨著術后時間的推移，2組患者的尿紅細胞計數和尿白細胞計數差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 薈萃分析

薈萃分析共納入6篇[9，12，14-17]關于寧泌泰膠囊促進泌尿系結石術后殘余結石排出的文獻，均為隨機對照試驗，這些文獻的質量評價結果呈現(xiàn)在圖1中。薈萃分析結果顯示人口特征包括：性別（男性，OR=1.08，95%CI=0.74～1.57，P=0.70；表3）、年齡（WMD=-0.59，95%CI=-1.81～0.63，P=0.340；表3）、結石位置（輸尿管，OR=1.05，95%CI=0.66～1.67，P=0.830；表3）、結石大小（WMD=0.07，95%CI=-0.18～0.32，P=0.590；表3）在寧泌泰組和對照組差異均無統(tǒng)計學意義。由于納入匯總分析的研究分別在不同的時間觀察了2組結局指標是否存在差異，因此本研究對于其中部分指標也按照觀察時間的不同分別進行了匯總分析。

2.2.1 術后14 d和28 d結石排凈率 匯總分析結果顯示寧泌泰組的術后14 d排凈率明顯高于對照組（OR=3.13，95%CI=1.68～5.86，P=0.0003）（圖2A），其結果并不存在明顯的異質性（I2=54%，P=0.090）。術后28 d結石排凈率的薈萃分析結果也表明寧泌泰組的排凈率明顯高于對照組（OR=6.24，5%CI=3.75～10.40，Plt;0.000 01）（圖2B），且結果不存在異質性（I2=33%，P=0.220）。

2.2.2 術后2周結石排出率 匯總分析的結果顯示寧泌泰組術后2周結石排出率明顯高于對照組（OR=0.92；95%CI=2.07～7.42，Plt;0.0001）（圖2C），此結果并不存在明顯異質性（I2=38%，P=0.200）。

2.2.3 結石排出時間和結石排凈時間 薈萃分析的結果表明寧泌泰組結石排出時間短于對照組（WMD=-5.05，95%CI=-7.30～-2.80；Plt;0.0001）（圖2D），但是該結果存在較高的異質性（I2=98%，Plt;0.00001），而漏斗圖并未顯示明顯的發(fā)表偏倚（圖2D）。相比于對照組，寧泌泰組的結石排凈時間也較短（WMD=-10.48；95%CI=-14.47～-6.50；Plt;0.000 01）（圖2E），此結果不存在明顯異質性（I2=69%，P=0.070）。

2.2.4 鎮(zhèn)痛藥物使用率和腎絞痛發(fā)生率 匯總分析的結果顯示寧泌泰組的鎮(zhèn)痛藥物使用率低于對照組（OR=0.41，95%CI=0.24～0.71，P=0.001）（圖2F），寧泌泰組患者發(fā)生腎絞痛的比率低于對照組（OR=0.30，95%CI=0.14～0.63，P=0.002）（圖2G），上述結果均不存在異質性（I2=0%，P=0.670；I2=21%，P=0.260）。

2.2.5 發(fā)表偏倚 各項結局指標的漏斗圖見圖3。評估各結局指標的發(fā)表偏倚，提示結果并無明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

泌尿系結石是世界范圍內泌尿系統(tǒng)常見的非腫瘤性疾病且其患病率和發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢[18]，世界患病率為7%～13%[19]，歐州患病率為5%～9%[20]，亞洲患病率為1%～5%[19]。盡管尿路結石是一種非常常見的疾病，但其原因和發(fā)病機制仍需進一步闡明[21]，普遍認為，遺傳、飲食、代謝、環(huán)境和局部因素都參與了尿路結石的形成。泌尿系結石的發(fā)病機制存在著許多不同的學說，葉章群[22]認為，關于尿路結石發(fā)病機制的各種理論都是基于結石的兩種主要成分——晶體和基質的熱力學過程。在我國古代，祖國醫(yī)學中記載的“砂淋”或“石淋”便是現(xiàn)代醫(yī)學中的泌尿系結石，古人采用清熱、利濕、通淋的方法治療此病[23]。雖然泌尿系結石的治療方法已經相當成熟，手術設備也十分先進，但是由于結石大小、結石位置、結石成分、患者輸尿管條件等多重因素的影響，臨床上部分患者在進行各種結石術后仍然會有結石殘留的可能，有可能會導致結石復發(fā)以及其他并發(fā)癥的出現(xiàn)。

劉蕾[24]于2013年貴州省泌尿外科學術年會上報告了自2012年5月至2013年5月寧泌泰膠囊與ESWL聯(lián)合治療71例輸尿管下段結石患者的療效評價。報告顯示寧泌泰組的結石清除率（88.89%）明顯高于對照組（65.71%），同時觀察組患者發(fā)作腎絞痛的平均次數（0.89±0.52）低于對照組（1.42±1.02）。向威等[12]運用隨機平行對照研究的方法，將2016年10月至2018年3月武漢市四家醫(yī)院納入的術后有殘余結石的腎結石和輸尿管結石患者按1∶3的比例隨機分為對照組和觀察組。對照組根據病情需要給予抗菌藥物或雙氯芬酸鈉栓劑進行常規(guī)治療或者不給予藥物治療，觀察組在對照組用藥的基礎上加用寧泌泰膠囊（4粒/次，3次/d，口服），記錄對照組和觀察組兩組之間殘余結石的排出時間、排凈時間以及結石排凈率并觀察患者經歷結石術后并發(fā)癥的發(fā)生概率。通過此研究發(fā)現(xiàn)，治療后寧泌泰組結石排出時間和結石排凈時間分別為（4.5±0.4） d 和（13.6±1.0） d，對照組的結石排出時間和排凈時間分別為（7.5±1.3） d和（25.6±3.8） d，觀察組的鎮(zhèn)痛率和術后4周的尿常規(guī)白細胞轉陰率分別為16.3%和88.2%而對照組分別為30.3%和71.2%（Plt;0.05）。劉杰昊等[17]使用坦索羅辛聯(lián)合寧泌泰的方法輔助ESWL后的排石，此研究將200例輸尿管中上段結石、結石直徑為10～15 mm的患者通過隨機數表法分為A、B、C、D 4組，A組只接受增加飲用水，B組接受鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊，C組接受寧泌泰膠囊，D組接受寧泌泰膠囊和鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的組合。根據他們的研究，A、B、C和D組的碎石率分別為70.0%、88.0%、84.0%和98.0%（Plt;0.05）；4個組的排石時間分別為（12.0±1.5） d、（4.1±1.3）、（4.9±1.5）、（2.1±0.9） d；4個組發(fā)生腎絞痛的概率分別為66.0%、32.0%、22.0%、6.0%（Plt;0.05）。曾桓聰等[16]進行寧泌泰膠囊和鹽酸特拉唑嗪對98名接受體外沖擊波碎石術治療的輸尿管上段結石患者的療效觀察。在這項研究中，通過隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組。觀察組聯(lián)合服用寧泌泰膠囊和鹽酸特拉唑嗪，而對照組則單獨服用鹽酸特拉唑嗪膠囊。結果顯示，觀察組2周和4周內的結石排出率為74.5% 和89.4%，而對照組為52.1%和72.9%（Plt;0.05），觀察組需要二次碎石的概率為25.5%，而對照組為47.9%（Plt;0.05），觀察組中68.1%的患者疼痛VAS評分為4分或以上，而對照組為85.4%（Plt;0.05）。郭浩和孫亮[15]選取自2015年7月至2019年2月收治入院的121例輸尿管結石患者，其中所有患者均行體外沖擊波碎石術，依據術后不同的治療方案將患者分成觀察組和對照組，2組分別包括56例患者和65例患者。對照組在術后接受鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊，而觀察組在術后接受鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊和寧泌泰膠囊。結果顯示，觀察組在術后第3天和第7天的排石率為44.64%和55.36%，對照組為33.85%和41.54%（Pgt;0.05）；觀察組第14 天和28 天的結石排凈率分別為83.93% 和98.21%，對照組分別為50.77%和61.54%（Plt;0.05）。觀察組的術后排石時間為（6.50±2.11） d，對照組為（10.50±1.35） d（Plt;0.05）。觀察組中患者VAS評分低于對照組（Plt;0.05），比較2組患者發(fā)生腎絞痛的概率，差異無統(tǒng)計學意義。施文紅和張勇[14]分析了寧泌泰膠囊結合ESWL 治療泌尿系結石的效果情況，該項研究將2020年1月至3月收入南通市海門區(qū)中醫(yī)院的100例患者隨機分為對照組和觀察組，對照組采用體外沖擊波碎石治療，觀察組采用寧泌泰膠囊和體外沖擊波碎石治療，各50例受試者，當患者體內結石全部排出，與結石相關的臨床癥狀完全消失，超聲和影像學檢查中結石陰影消失時，定義為有效；患者相關臨床癥狀明顯得到改善，X線檢查顯示結石直徑變小定義為有效；患者相關臨床癥狀和結石體積無明顯變化定義為無效。結果顯示，研究組的療效為92.00%，對照組為76.00%（Plt;0.05）。根據南通市海門區(qū)中醫(yī)院制定的生活質量量表，對照組患者的生活質量低于研究組（Plt;0.05）。Wang RF等[9]運用隨機對照試驗的方法研究自2019年7月2日至2020年12月17日來自6個不同中心的220 例參與逆行腎內手術的患者，研究顯示，第3、7、14、28 天寧泌泰組的排石率分別78.95%、92.98%、94.74%、100%明顯高于對照組的31.11%、55.56%、64.44%、82.22%（Plt;0.05）；寧泌泰組和對照組的結石排凈率于第3、7 天并沒有統(tǒng)計學差異（Pgt;0.05），而第14、28 天研究組的排凈率分別為63.16%、92.98%，明顯優(yōu)于對照組的24.44%、68.89%（Plt;0.05）。

本研究分別通過回顧性分析和薈萃分析可以得出寧泌泰膠囊對泌尿系結石術后殘余結石排出具有良好效果。在回顧性研究中，寧泌泰組的術后14 天結石排出率和結石排凈率分別為98.46% 和76.92%，高于對照組的87.76%和48.98%（Plt;0.05）。而對于尿液中紅細胞和白細胞計數的對比，本研究并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計學差異，這一發(fā)現(xiàn)和WangRF等[9]的研究結果類似，但是寧泌泰膠囊是否可以緩解結石術后患者血尿和尿路感染仍存疑，需要更多研究證明?；仡櫺匝芯看嬖谝欢ǖ木窒扌裕旱谝?，回顧性研究存在不可避免的偏倚；第二，本研究并不能通過追蹤患者病歷完整得知，患者術后是否因為發(fā)生疼痛使用過鎮(zhèn)痛藥物；第三，本課題組納入研究的患者數量偏少；第四，本研究對排石效果的判定大多是通過尿路平片實現(xiàn)，可能提高結果假陽性的概率。因此，本課題組通過更高的證據等級——薈萃分析驗證本研究結果。關于2組患者結石排出率和結石排凈率的對比，回顧性研究和薈萃分析的結果一致，這加強了寧泌泰膠囊促進殘余結石排出的說服力。不僅如此，薈萃分析還對本次回顧性研究未能納入的部分結局指標進行了研究，證明服用寧泌泰膠囊可以降低術后腎絞痛的發(fā)生率和鎮(zhèn)痛藥物使用率。

總之，寧泌泰膠囊可以促進泌尿系結石術后殘余結石的排出，也可能會減少患者術后并發(fā)癥的發(fā)生。但是殘余結石的排出會受到許多不可控的因素影響，臨床醫(yī)生應該根據患者的反饋進行個體化用藥。