【關(guān)鍵詞】膀胱癌；無(wú)線膠囊內(nèi)窺鏡

膀胱癌作為泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率正逐年上升[1]。早期膀胱癌患者臨床癥狀不顯著，患者常常以間歇性無(wú)痛性肉眼血尿就診。除了常規(guī)的泌尿系影像學(xué)檢查如泌尿系統(tǒng)超聲檢查、CT 尿路造影（computed tomographyurography，CTU）外，膀胱內(nèi)鏡檢查對(duì)觀察腫瘤的數(shù)目、大小、形態(tài)以及周圍黏膜的異常情況可以進(jìn)行直視下的觀察。傳統(tǒng)的膀胱鏡包括硬性和軟性膀胱鏡，膀胱癌的診治過(guò)程中需要多次進(jìn)行膀胱鏡檢查以評(píng)估治療療效及腫瘤是否復(fù)發(fā)，侵入性的操作給患者帶來(lái)了巨大的痛苦，造成患者復(fù)查依從性不高，也直接導(dǎo)致了其術(shù)后患者管理困難[2-3]。因此，通過(guò)改進(jìn)膀胱鏡技術(shù)，使檢查設(shè)備小型化、智能化、舒適化，從而實(shí)現(xiàn)檢查損傷小、視野無(wú)盲區(qū)、鏡下成像清晰的膠囊膀胱鏡有著廣闊的臨床應(yīng)用潛力和價(jià)值。

1 膀胱鏡的發(fā)展歷史

對(duì)人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的好奇心促使我們對(duì)內(nèi)窺鏡的探索從未停止，最早的記錄可以追溯到希波克拉底時(shí)代。菲利普·博齊尼在1806年第1次嘗試內(nèi)窺鏡檢查，他發(fā)明了一種以蠟燭為光源、以2個(gè)鋁管為腔道通過(guò)眼睛直接觀察的“光導(dǎo)管”裝置[4]。雖然“光導(dǎo)管”被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)發(fā)展中第1個(gè)已知內(nèi)窺鏡，但由于其簡(jiǎn)陋的光照系統(tǒng)和巨大的腔道通路很難在泌尿系統(tǒng)的檢查中起到作用。首次成功的嘗試直到1876年才由馬西米蘭·尼茨完成，通過(guò)棱鏡和透鏡擴(kuò)大視野并使用水冷的電鉑白熾燈作為光源觀察到倒置的膀胱內(nèi)影像[5]。尼茨的發(fā)明革新了內(nèi)窺鏡檢查，但復(fù)雜的水冷系統(tǒng)也令其使用起來(lái)非常困難。

隨著第二次工業(yè)革命的進(jìn)行，內(nèi)窺鏡技術(shù)的進(jìn)入了快速進(jìn)展的時(shí)代。對(duì)近現(xiàn)代膀胱鏡技術(shù)貢獻(xiàn)最大的當(dāng)屬被命名為霍普金斯鏡的變焦透鏡和棒透鏡系統(tǒng)。1956年，法國(guó)研究者最先將微型攝像機(jī)裝置結(jié)合進(jìn)入內(nèi)窺鏡檢查領(lǐng)域，一扇新的大門由此打開，膀胱鏡檢查的安全性和成功率得到大大提升[6]。隨后光纖的發(fā)明及應(yīng)用席卷全球，光纖傳遞視頻及圖像的功能成為柔性內(nèi)窺鏡產(chǎn)生基石。1963年柔性纖維輸尿管腎鏡的發(fā)明為膀胱檢查提供更多的選擇，也帶來(lái)了軟鏡檢查特有的優(yōu)勢(shì)[7]。

信息時(shí)代的到來(lái)為膀胱內(nèi)窺鏡技術(shù)的發(fā)展注入了新鮮血液。基于數(shù)字傳輸技術(shù)的膀胱鏡已經(jīng)成為了非常重要的診療裝備。通過(guò)安裝數(shù)字傳感器，膀胱鏡變得更輕薄便攜、更易于操作，且其能夠安裝集成光源和無(wú)線數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)的特質(zhì)使檢查結(jié)果的精準(zhǔn)度邁上了新的臺(tái)階[8]。與此同時(shí)，虛擬膀胱鏡檢查[9]、空氣膀胱鏡檢查[10]也以飛快的速度正在搶占膀胱腫瘤診斷的“陣地”。當(dāng)然，膠囊膀胱鏡的研究也在緊鑼密鼓地進(jìn)行中，膀胱鏡的未來(lái)值得期待。

2 膠囊內(nèi)鏡的出現(xiàn)及應(yīng)用

無(wú)線膠囊內(nèi)窺鏡（wireless capsule endoscopy，WCE）裝置的探索起于2000年，自2001年獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)以來(lái)就迅速贏得了胃腸病醫(yī)生們的青睞[11]。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，WCE就是1個(gè)由微型電子攝像設(shè)備和無(wú)線圖像傳輸系統(tǒng)構(gòu)成的電子膠囊。在被吞入胃腸道后，它能夠隨著胃腸肌肉的蠕動(dòng)變換位置，并同時(shí)不間斷地進(jìn)行拍照和圖像傳輸，為評(píng)估胃腸道黏膜提供大量、多角度的圖像信息。WCE在上消化道尤其是在傳統(tǒng)胃鏡難以檢查的小腸評(píng)估上，有其獨(dú)特的優(yōu)越性[12]。據(jù)當(dāng)前研究表明，WCE在小腸疾病例如：克羅恩病、小腸出血等上取得了較傳統(tǒng)胃腸內(nèi)窺鏡更優(yōu)的診斷效率[13-14]。與此同時(shí)，WCE操作更便捷、因無(wú)痛患者接受度高、檢查盲區(qū)相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)也使其逐步登上胃腸疾病檢查的主戰(zhàn)場(chǎng)，成為胃腸疾病檢查中不可或缺的力量。

當(dāng)然，在WCE廣泛使用的十多年來(lái)也出現(xiàn)了很多問(wèn)題，其中最嚴(yán)重、對(duì)患者影響最大的當(dāng)屬WCE在腸道中的滯留問(wèn)題。在進(jìn)行腸道增生性疾病的檢查時(shí)，由于WCE位置的不可控性，在腸道中發(fā)生滯留和阻塞也因此不可避免[15-16]。近年來(lái)新一代的WCE使用磁引導(dǎo)控制其運(yùn)動(dòng)軌跡以及采用可溶性材料等都推動(dòng)了解決這一問(wèn)題的解決。

WCE由于其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)而吸引了眾多研究者的關(guān)注，機(jī)器人輔助WCE、WCE定點(diǎn)取活組織病檢、WCE靶向藥物傳遞及WCE 聯(lián)合人工智能診斷系統(tǒng)都在緊張的研發(fā)之中[17]。無(wú)線膠囊內(nèi)鏡大有廣闊的天地可以施展拳腳。

3 膠囊膀胱鏡的研究進(jìn)展

截至目前，關(guān)于WCE在胃腸道外應(yīng)用的探索方興未艾。泌尿系統(tǒng)作為內(nèi)窺鏡應(yīng)用的前沿陣地，一些研究者也因WCE獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)而意在將其應(yīng)用在泌尿系統(tǒng)特別是膀胱的檢查上。

2009年，梅奧診所的Gettman MT等[18]在豬模型上評(píng)估了無(wú)線膠囊內(nèi)鏡在膀胱檢查方面是否可行。選取1只通過(guò)了膀胱鏡檢查前評(píng)估的50 kg 的雌性農(nóng)場(chǎng)豬（豬無(wú)特殊要求）作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，并通過(guò)1 個(gè)鞘管將直徑11 mm、高27mm的WCE置入其膀胱中。使用外部磁場(chǎng)控制WCE在膀胱內(nèi)的位置，并以每秒四幀的速度持續(xù)拍照傳輸至外部工作平臺(tái)。在WCE操作過(guò)程中，偶爾置入傳統(tǒng)膀胱鏡觀測(cè)WCE的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。這是1次成功的嘗試，WCE在4 h內(nèi)成功對(duì)所有膀胱解剖區(qū)域（膀胱頸、三角區(qū)、右側(cè)和左側(cè)壁、前部、后部和穹窿）進(jìn)行了拍照記錄，實(shí)驗(yàn)全過(guò)程未觀測(cè)到明顯的并發(fā)癥，實(shí)驗(yàn)后觀察到有少量尿道出血考慮與鞘管的置入有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明：WCE作為一種新的成像方式在評(píng)估下尿路粘膜狀態(tài)上是初步可行的，在磁控操作下WCE可以主動(dòng)或被動(dòng)地獲取豬膀胱粘膜的圖像。雖然研究為WCE在下尿路成像的可行性上提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)，但對(duì)圖像的質(zhì)量、特定部位拍攝能力，以及在監(jiān)測(cè)粘膜病變上的準(zhǔn)確性及敏感性等問(wèn)題上未做深入的描述及探究。若想將WCE應(yīng)用于臨床實(shí)踐，更多的技術(shù)和程序需要被研發(fā)出來(lái)以完善這種成像方式。

要想WCE在膀胱癌復(fù)發(fā)監(jiān)控中起到實(shí)質(zhì)性的作用，必須將WCE裝置長(zhǎng)期置于膀胱內(nèi)進(jìn)行不間斷的攝影和傳輸工作。但WCE裝置長(zhǎng)期在尿液中滯留則有很大可能會(huì)導(dǎo)致膠囊表面生物膜形成，使圖像拍攝或傳輸受到影響，妨礙WCE的實(shí)際應(yīng)用。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，Neheman A等[19]于2013年在綿羊模型中測(cè)試了一種配置有抗生物膜裝置的WCE。這種抗生物膜裝置實(shí)際上是包裹在WCE外部的、內(nèi)置有透明礦物質(zhì)油的球形半透膜。當(dāng)置于尿液中時(shí)，礦物質(zhì)油由于濃度差通過(guò)半透膜單向擴(kuò)散至裝置表面防止生物膜的形成。他們?cè)谌橄聦⒋搜b置置入綿羊的膀胱內(nèi)，并通過(guò)插入傳統(tǒng)膀胱鏡檢查其表面透明度以確定無(wú)生物膜形成。在長(zhǎng)達(dá)5個(gè)月的觀察期中，此裝置在多次檢查中均未發(fā)現(xiàn)表面有生物膜形成，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。此實(shí)驗(yàn)成功研發(fā)了一種在尿液中抗生物膜形成的裝置，但并未通過(guò)內(nèi)置的膠囊攝像機(jī)拍攝內(nèi)部畫面，也沒有使用有外部控制裝置對(duì)WCE裝置位置進(jìn)行操控。最重要的是，雖然在綿羊?qū)嶒?yàn)中沒有明顯的并發(fā)癥，但并不能保證在長(zhǎng)期置入人體后是否會(huì)引發(fā)不適感和其他疾病。這僅僅是嘗試將WCE應(yīng)用于膀胱檢查的開端，為解決長(zhǎng)時(shí)間滯留尿液帶來(lái)的生物膜形成問(wèn)題提供了初步解決方案，在WCE 膀胱內(nèi)應(yīng)用的路上仍有大量的后續(xù)研究需要努力完善。

國(guó)內(nèi)學(xué)者何衛(wèi)陽(yáng)等[20]于2021年率先開展了無(wú)線膠囊膀胱鏡的研究。研究團(tuán)隊(duì)選擇豬模型，利用經(jīng)皮腎鏡改良鞘置入膀胱并逐步擴(kuò)張后，使用輸尿管探桿將無(wú)線膠囊膀胱鏡經(jīng)擴(kuò)張鞘推入膀胱中，通過(guò)外部磁控系統(tǒng)（姿態(tài)控制器）調(diào)整無(wú)線膠囊膀胱鏡的位置和方向后，實(shí)現(xiàn)了對(duì)豬膀胱黏膜的動(dòng)態(tài)檢測(cè)。試驗(yàn)中膀胱所有的解剖區(qū)域均清晰可見，拍攝完成后取出膠囊膀胱鏡，其表面也并未見生物膜形成。其研究結(jié)果初步論證了可控式膠囊膀胱鏡的可行性及有效性，但本試驗(yàn)中無(wú)線膠囊膀胱鏡的置入和取出都是在豬麻醉狀態(tài)下完成的侵入性操作。如何無(wú)創(chuàng)地將膠囊內(nèi)鏡置入膀胱或取出仍是當(dāng)今研究的一個(gè)難題。Pittiglio G等[21]利用單個(gè)外部永磁體驅(qū)動(dòng)磁性膠囊內(nèi)鏡，通過(guò)磁驅(qū)動(dòng)機(jī)器人的機(jī)械手操縱外部磁鐵來(lái)實(shí)現(xiàn)抵消重力，達(dá)到使膠囊內(nèi)鏡懸浮的目的，較少膠囊內(nèi)鏡同腸管壁的摩擦，同時(shí)該試驗(yàn)將一軟性系繩系于膠囊內(nèi)鏡表面，方便檢測(cè)完畢后取出。下尿路泌尿道和消化道同為與外界相通的自然腔道，雖然兩者的內(nèi)徑、平滑肌蠕動(dòng)動(dòng)力、行徑長(zhǎng)度有所不同，但膠囊膀胱鏡的設(shè)計(jì)可以借鑒新型消化道膠囊內(nèi)鏡的外觀及設(shè)計(jì)思路。

傳統(tǒng)膀胱鏡（剛性、柔性白光數(shù)字膀胱鏡）在長(zhǎng)時(shí)間的臨床實(shí)踐上正逐步展現(xiàn)出因其本身屬性而難以調(diào)和的弊端，其中首要的問(wèn)題出現(xiàn)在其固定的診斷模式導(dǎo)致的診斷結(jié)果特異性和敏感性有待提高上。Macaluso M等[22]對(duì)膀胱鏡的診斷效率進(jìn)行了調(diào)查，他們的研究顯示膀胱軟鏡檢查的假陰性率為8%。這種假陰性結(jié)果可以隨著醫(yī)生診療經(jīng)驗(yàn)的積累、膀胱內(nèi)觀察時(shí)間及角度的多樣化的到改善。膀胱鏡檢查的假陽(yáng)性率同樣不可忽視，Svatek RS等[23]的研究發(fā)現(xiàn)：有膀胱癌病史的患者復(fù)查膀胱鏡發(fā)現(xiàn)有疑似膀胱移行細(xì)胞癌時(shí)進(jìn)行可疑病變活檢的假陽(yáng)性率為67%；而無(wú)膀胱移行細(xì)胞癌病史的患者的假陽(yáng)性率則高達(dá)90%。不難發(fā)現(xiàn)，大量膀胱鏡檢查推薦取活組織病理檢查的患者與預(yù)測(cè)的診斷相悖，若能進(jìn)一步提高膀胱鏡檢查的診斷準(zhǔn)確性，則大量的患者可以無(wú)需活檢。因此，可長(zhǎng)時(shí)間、多角度對(duì)膀胱內(nèi)粘膜進(jìn)行圖像記錄和傳輸?shù)哪z囊膀胱內(nèi)鏡可以在理論上提高對(duì)異常粘膜檢出，有機(jī)會(huì)降低一直以來(lái)膀胱鏡檢查存在的假陰性率和假陽(yáng)性率。另外相較于傳統(tǒng)膀胱鏡，膠囊膀胱內(nèi)鏡能避免患者在進(jìn)行侵入性膀胱鏡檢時(shí)所承受的痛苦及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，其操作簡(jiǎn)易、患者檢查時(shí)痛苦小、觀察角度多樣等特點(diǎn)在保證檢查結(jié)果準(zhǔn)確性的同時(shí)提高了其依從性，有利于疾病的監(jiān)測(cè)及患者預(yù)后的改善。目前最新研發(fā)的動(dòng)力膠囊系統(tǒng)已經(jīng)有能夠同時(shí)進(jìn)行測(cè)壓、pH、溫度的測(cè)定[24]，膀胱膠囊內(nèi)鏡的應(yīng)用設(shè)想，為膀胱內(nèi)尿流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)提供了新的解決方案，這也是當(dāng)前泌尿外科常見疾病中難以解決的一個(gè)問(wèn)題——神經(jīng)源性膀胱患者的病因?qū)ふ液椭委熖峁┝俗C據(jù)。隨著人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域的興起以及適配軟件的進(jìn)步，WCE通過(guò)融合5G等技術(shù)，在互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)時(shí)代有著全新的詮釋，展現(xiàn)其特有優(yōu)勢(shì)[25]。膠囊膀胱鏡獲取的圖像，有望在深度學(xué)習(xí)（deep learn?ing）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）的算法加持下，通過(guò)對(duì)大量原始圖片的處理，對(duì)膀胱黏膜病變做出更精準(zhǔn)的判斷，有助于鑒別血尿來(lái)源及腺性膀胱炎、膀胱結(jié)核等良性病變。

當(dāng)然，在期待著WCE膀胱內(nèi)鏡早日應(yīng)用的同時(shí)，需要認(rèn)清在臨床應(yīng)用方面其面臨的重重困難。首先要解決WCE的尺寸問(wèn)題，與胃腸道相比尿道更狹窄延展性更差，且要考慮男性尿道的特殊性，在保證圖像提取質(zhì)量和傳輸效率的同時(shí)最小化WCE的體積是一切工作的前提。其次，由于WCE裝置對(duì)于膀胱來(lái)說(shuō)是異物，需在植入后避免炎癥反應(yīng)的發(fā)生，雖然上文提及 Neheman A等的研究為解決此類問(wèn)題打開了缺口，但后續(xù)仍有大量工作需要完善。而且由于膀胱不具備胃腸道的蠕動(dòng)性能，故外部操縱控制WCE的位置是準(zhǔn)確定位為檢查的重要輔助手段，磁力控制目前在膀胱WCE中的可操作性有待探索，我國(guó)率先研發(fā)出機(jī)械臂式磁控膠囊內(nèi)鏡系統(tǒng)，其利用體外高強(qiáng)度永磁體，實(shí)現(xiàn)對(duì)膠囊內(nèi)鏡高精準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)航，在消化道的應(yīng)用實(shí)踐中，體現(xiàn)了對(duì)胃黏膜的可視性好、安全性佳的優(yōu)點(diǎn)[26]。若此項(xiàng)技術(shù)推廣至膠囊膀胱鏡，可實(shí)現(xiàn)膀胱內(nèi)膠囊內(nèi)鏡的精準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)，減少其滯留體內(nèi)時(shí)間，提升獲取的圖像質(zhì)量。最后，考慮到WCE在胃腸道應(yīng)用中的常見并發(fā)癥，解決其無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)置入膀胱并確保能夠順利取出體外也是必須考慮的問(wèn)題，雖前文已描述了經(jīng)皮腎鏡改良鞘、系線等方法，但目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此并無(wú)統(tǒng)一方案，這也是膠囊膀胱鏡在臨床能夠推廣應(yīng)用前，迫切需要解決的問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

無(wú)線膠囊膀胱鏡檢查正面臨著新型膀胱鏡技術(shù)和其他微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)替代方法的競(jìng)爭(zhēng)。這些替代品包括計(jì)算機(jī)斷層掃描膀胱鏡、其他成像設(shè)備、納米技術(shù)和新型尿液生物標(biāo)記物等。盡管如此，在膀胱內(nèi)應(yīng)用WCE仍具備以上技術(shù)都無(wú)法替代的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、高診斷效率的膠囊膀胱內(nèi)鏡技術(shù)在未來(lái)膀胱疾病的診療工作中大有可為。當(dāng)然，如果膀胱膠囊內(nèi)鏡能夠在不久的將來(lái)廣泛應(yīng)用，WCE結(jié)合精準(zhǔn)取活組織病檢、人工智能、靶向給藥等技術(shù)也會(huì)提上日程，到那時(shí)多功能的膠囊膀胱內(nèi)鏡技術(shù)必將給膀胱疾病的診療工作帶來(lái)巨大的便捷。