【關(guān)鍵詞】抗體偶聯(lián)藥物；膀胱癌；新輔助治療；不良事件

膀胱癌是常見的泌尿系惡性腫瘤，其中最常見的病理類型為尿路上皮癌，約占90%[1]。在全世界范圍內(nèi)，膀胱癌年新增人數(shù)超50萬例，居所有惡性腫瘤發(fā)病率的第12位，死亡率位于第14位，且發(fā)病率及死亡率呈逐年上升的趨勢[2-3]。根據(jù)腫瘤浸潤的深度，可分為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscleinvasivebladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），其中MIBC約占新診斷的膀胱癌的 25%，約10%～20%的NMIBC 患者后期也會進(jìn)展為MIBC，因此，無論是NMIBC或MIBC均面臨較高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險[4-5]。

新輔助治療是通過手術(shù)治療前系統(tǒng)性地給予化療藥物、免疫抑制劑、靶向藥物等，達(dá)到縮小腫瘤體積、減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、腫瘤降期等目的。研究表明新輔助治療在不增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險的情況下，可以讓膀胱癌患者獲得生存收益[6-8]。因此，對于cT2-T4aN0M0 期 MIBC 患者，國內(nèi)外各大指南推薦的是以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療（neoad?juvant chemotherapy，NAC）。但在現(xiàn)實(shí)情況中，部分患者由于腎功能不全或者對化療副作用的恐懼而無法或者拒絕接受NAC方案。

近年來，隨著抗ADC和PD-1抑制劑的問世，為該類膀胱癌患者提供新的選擇。國內(nèi)外開展的臨床研究，如EV-103、PURE-01 等，均證實(shí)ADC 或PD-1抑制劑在膀胱癌的新輔助治療中均獲得較好pCR及病理降期率[9]，同時NABUCCO研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥具有更好的腫瘤反應(yīng)率[10]，因此也開啟了膀胱癌新輔助治療的新時代。目前國內(nèi)尚缺乏ADC聯(lián)合PD-1抑制劑聯(lián)合用于膀胱癌新輔助治療的研究報告。維迪西妥單抗是國內(nèi)首個批準(zhǔn)上市的以HER2 為靶點(diǎn)治療膀胱癌的ADC 藥物[11]。因此，本研究重點(diǎn)分析真實(shí)世界中維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗對比GC方案在膀胱癌新輔助治療中的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 患者隊列

連續(xù)性納入2017年8月至2023年12月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科行新輔助治療的膀胱癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理活檢診斷為膀胱尿路上皮癌患者；②臨床分期為T2-4aN0-2M0；③接受維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗或者GC方案新輔助化療；④年齡大于18歲；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組（Easten Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的心肺系統(tǒng)性疾??；②合并其它惡性腫瘤；③中途退出治療或失訪，臨床及病理資料不全；④既往接受過其它靶向藥物或免疫藥物治療。

根據(jù)新輔助治療方式不同，分為A組和B組，其中A組患者為接受維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療，B組患者為接受吉西他濱聯(lián)合順鉑新輔助治療。通過臨床電子病歷系統(tǒng)收集患者基本信息年齡、性別、ECOG評分、臨床TNM分期、腫瘤級別。A組患者新輔助治療前均通過免疫組化方法檢測腫瘤標(biāo)本中的HER2表達(dá)情況，根據(jù)表達(dá)程度不同分為陰性（0或1+）和陽性（2+或3+）。本研究通過了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 治療方案

A組：維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗，方案為維迪西妥單抗120 mg，靜脈滴注，每2周為1周期。替雷利珠單抗200 mg，靜脈滴注，每3周為1周期。

B組：吉西他濱聯(lián)合順鉑，方案為吉西他濱1 000 mg/m2第1、8天，順鉑70 mg/m2第2天，靜脈滴注，每3周為1周期。

A組與B組新輔助治療療程均為3個周期，新輔助治療期間，每次用藥前根據(jù)臨床實(shí)踐指南復(fù)查患者的血尿常規(guī)、肝腎功能和心臟功能等。新輔助治療結(jié)束后行增強(qiáng)CT或者M(jìn)RI檢查，評估靶病灶的變化情況，最后一次用藥后2～3周內(nèi)行膀胱癌根治性切除術(shù)或經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。

1.3 療效評估

本研究主要結(jié)局指標(biāo)為病理完全緩解率，次要結(jié)局指標(biāo)為病理降期率。

1.4 安全性評價

統(tǒng)計本研究中A組和B組所有患者新輔助治療期間發(fā)生的治療相關(guān)不良事件，以及出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。分級標(biāo)準(zhǔn)按照美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部發(fā)布的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CommonTerminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0 版，通常將AEs的嚴(yán)重程度分為1至5級：1～2級為輕度或中度，3～4級為嚴(yán)重AEs，5級指于AEs相關(guān)的死亡。AEs和irAE的處理原則依照國內(nèi)外相關(guān)的臨床實(shí)踐指南。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

計數(shù)資料用頻數(shù)與和百分比表示，計量資料用中位數(shù)與四分位間距表示。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析使用SPSS 23.0軟件處理，計數(shù)資料Fisher精確檢驗，計量資料用Mann-Whitney U檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床特征

截至2023年12月31日，共納入29例患者，其中A組17例，B組12例。A組中位年齡為65（56.0～72.0）歲，男性16例（94.1%），ECOG評分≤1有14例（82.4%），高級別尿路上皮癌13例（76.5%），免疫組化顯示HER2（0）1例（5.9%），HER2（1+）3例（17.6%），HER2（2+/3+）13例（76.5%）；B組中位年齡為53.5（48.0～63.8）男性9例（75.0%），ECOG評分≤1有12例（100%），高級別尿路上皮癌11例（91.7%）。各組患者的基線特征比較見表1。

2.2 療效評估

截至2023年12月31日，A組中17例接受維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療的患者均接受了手術(shù)治療，其中13例行膀胱根治性切除術(shù)（radical cystectomy，RC），4例選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)。A組中有7例術(shù)后病理顯示為病理完全緩解，10例評估為病理降期。在HER2表達(dá)為陰性的4例患者中，有1例達(dá)病理完全緩解，1例達(dá)病理降期，2例表現(xiàn)為穩(wěn)定。B組中12例接受GC方案新輔助化療的患者均接受了RC，其中有3例患者達(dá)到了病理完全緩解，6例評估為病理降期。A組與B組pCR分為41.2%和25.0%（P=0.449），病理降期率分為58.8%和50.0%（P=0.716），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。各組的療效比較見表2。圖1中展示了1例經(jīng)維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療后達(dá)到病理完全緩解的病例影像學(xué)資料。該病例新輔助治療前CT增強(qiáng)提示左側(cè)占位病（圖1A和圖1B），新輔助治療3個周期后復(fù)查CT提示左側(cè)壁未見明顯占位病變（圖1C和圖1D）。行全膀胱根治性切除術(shù)后病理顯示未見腫瘤細(xì)胞殘留，達(dá)到病理完全緩解。

2.3 安全性評價

A組中最常見AEs為肝功能異常10例（58.8%），其中包含丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）的異常，其次為外周感覺神經(jīng)功能減退8例（47.1%），貧血7例（41.2%），中性粒細(xì)胞減少6例（35.3%），食欲下降7例（41.2%），皮疹6例（35.3%），高血糖癥4例（23.5%）等，其中共發(fā)生6例（35.3%）3～4級AEs，分別是肝功能異常2例，皮疹1例，免疫性結(jié)腸炎1例，高血糖癥1例，外周感覺神經(jīng)功能減退1例。B組中常見AEs為貧血9例（75.0%），中性粒細(xì)胞下降8例（66.7%），血小板減少2例（16.7%），食欲下降7例（58.3%），惡心8例（66.7%），皮疹3例（25.0%）等，其中共發(fā)生 3 例（25.0%）3～4級AEs，1 例為患者使用GC 方案第2 周期時血小板降低至25×109/L，予以特比澳皮下注射升血小板治療得到緩解，另2例為中性粒細(xì)胞下降，均予以欣粒升對癥治療后恢復(fù)正常。A組中特有的AEs為外周感覺神經(jīng)功能減退，主要表現(xiàn)為手指末梢麻木感，停藥后部分患者仍不能明顯緩解。irAEs最常見的為皮膚毒性，A組約占35.3%，B組約占25.0%，并于A組中觀察到2例（11.8%）3～4級免疫相關(guān)不良事件，分別為皮膚毒性1例（5.9%），免疫性結(jié)腸炎1例（5.9%），予以激素治療后病情得到有效控制，而B組中暫未觀察的3～4級免疫相關(guān)不良事件。各組治療相關(guān)不良事件見表3。

3 討論

目前，以鉑類為基礎(chǔ)的NAC已成為可手術(shù)切除的MIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，被EAU、AUA、CUA等權(quán)威泌尿外科指南作為 A 類推薦指導(dǎo)臨床實(shí)踐[4，12]。臨床上常使用的NAC方案是MVAC 和 GC等[13-14]，但因MVAC方案毒副反應(yīng)大、耐受性差，而逐漸被GC方案所取代[15-17]。SWOG-8710研究結(jié)果顯示，新輔助化療組和單純手術(shù)治療組5年生存率分別為57%和38%，同時pCR分別為38%和15%[6]。英國開展的１項Meta分析結(jié)果顯示，含鉑類的新輔助化療可以明顯提高M(jìn)IBC患者的總生存率，死亡風(fēng)險可降低13％，5 年生存率提高5％[18]。盡管如此，現(xiàn)實(shí)中接受NAC的患者仍然較少，其中重要的原因是部分患者年齡大、腎功能損害、體能狀況差或合并其他疾病等因素而無法耐受鉑類為主的化療方案。隨著新型靶向治療藥物的問世，為該部分膀胱癌患者提供了新的選擇。ADC是1種由高親和力和高特異性的人源化單克隆抗體、高穩(wěn)定性的連接子和高效的細(xì)胞毒性荷載組成的新型靶向藥物，發(fā)揮抗腫瘤作用的同時又避免了對正常組織細(xì)胞的損傷[11，19]。同時ADC的“旁觀者效應(yīng)”可以改變腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，從而提高了其他藥物的抗腫瘤作用[20]。與本研究在A組中觀察到的維迪西妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗對HER2陰性患者仍有療效的結(jié)果相符合，但因病例數(shù)量少，后續(xù)還需進(jìn)一步證實(shí)。

除單藥新輔助治療外，免疫治療聯(lián)合化療、靶向治療聯(lián)合化療、靶向治療聯(lián)合免疫治療的新輔助治療方案也正在逐步開展，并初顯成效。Rose TL等[21]開展的１項關(guān)于免疫治療（帕博利珠單抗）聯(lián)合化療（GC方案）在MIBC新輔助治療中療效的研究，結(jié)果顯示，pCR 為36.0%，病理降期率為56.0%。NEODURVARIB 研究則分析了膀胱癌新輔助免疫治療（德瓦魯單抗）聯(lián)合靶向治療（奧拉帕利）的療效，共納入29 例MIBC 患者，結(jié)果顯示，pCR 為50.0%[22]。由此可以看出新輔助聯(lián)合治療似乎具有更高的病理完全緩解率和病理降期率。而本研究也初步分析了靶向治療聯(lián)合免疫治療在膀胱癌新輔助治療中的療效，同時與傳統(tǒng)的新輔助化療方案對比，終點(diǎn)事件為pCR，結(jié)果顯示，A 組pCR 為41.2%，B組pCR為25.0%，P=0.449，A組病理降期率為58.8%，B 組病理降期率為50.0%，P=0.716，差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但也顯示出ADC聯(lián)合PD-1抑制劑的新輔助治療方案較GC新輔助化療方案具有更高的pCR和病理降期率，結(jié)果與國內(nèi)外相關(guān)臨床研究類似，對臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)意義。安全性分析顯示，ADC聯(lián)合PD-1抑制劑組中不良事件發(fā)生率并無明顯上升。相反，在血液毒性和胃腸道反應(yīng)方面，較GC方案組發(fā)生率更低。由此可見，新輔助聯(lián)合治療似乎并不會增加不良事件的發(fā)生率，但因本研究缺少新輔助靶向治療或新輔助免疫治療相關(guān)研究隊列，該結(jié)論還需后續(xù)研究去驗證。

本研究初步分析了ADC聯(lián)合PD-1抑制劑在膀胱癌新輔助治療的療效及安全性，同時設(shè)立GC方案組為對照，相比于單隊列研究，結(jié)果更具有說服力。研究中得到的結(jié)果顯示出較高的病理完全緩解率及病理降期率，為臨床實(shí)踐提供了理論依據(jù)。另外本研究具有連續(xù)性，初步結(jié)果顯示出ADC聯(lián)合PD-1抑制劑在膀胱癌新輔助治療有較好的療效，同時安全性可控，后續(xù)會納入更多病例進(jìn)行進(jìn)一步分析。本研究中也存在以下不足。首先，本研究為單中心的觀察性研究，樣本量較小，不可避免地存在選擇偏倚。其次，本中心接受維迪西妥單抗單藥或者維迪西妥單抗聯(lián)合化療的膀胱癌新輔助病例較少，因此本研究沒有納入相關(guān)的隊列與GC隊列進(jìn)行比較。最后，本研究中患者的隨訪時間較短，無法進(jìn)行生存預(yù)后相關(guān)評估。

綜上所述，國內(nèi)首個獲批的ADC（維迪西妥單抗）聯(lián)合PD-1抑制劑（替雷利珠單抗）在膀胱癌新輔助治療中較傳統(tǒng)的GC化療方案具有更高的病理完全緩解率和病理降期率，在HER2陰性患者中也有較好的療效。同時骨髓抑制等化療藥物的不良反應(yīng)也有較明顯的下降，減少了圍手術(shù)期繼發(fā)感染的概率，其余不良反應(yīng)也可控。