陳 釗，樊雪嬌，方翠敬，張永順

（東莞市東部中心醫(yī)院/暨南大學附屬第六醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 510632）

目前權(quán)威指南依然推薦在發(fā)病時間窗（4.5 h）內(nèi)采用重組組織型纖溶酶原激活劑——阿替普酶（rt-PA）進行靜脈溶栓為治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的首選方案[1]。然而即使嚴格遵循指南進行溶栓治療，部分患者的早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）仍無法避免[2]，治療后3個月的不良預后與END有著一定相關(guān)性[3]，對患者及其家庭造成沉重負擔，故需要簡便有效的預測指標輔助早期臨床決策以優(yōu)化預后。有研究顯示，涵蓋高血糖、卒中史、近端動脈閉塞及早期CT表現(xiàn)異常等危險因素在內(nèi)的DRAGON評分能預測ACI的不良結(jié)局[4]。但有研究表明，DRAGON評分對后循環(huán)ACI靜脈溶栓后90 d的預后情況不具有預測意義[5]。而中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）可以反映炎癥反應情況，有研究顯示，其可作為預測ACI發(fā)病和死亡的重要指標[6]。目前，有關(guān)聯(lián)合兩者對ACI溶栓后發(fā)生END的預測價值研究較少。基于此，本研究探討DRAGON評分及NLR預測ACI溶栓后患者發(fā)生END的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年7月至2022年5月東莞市東部中心醫(yī)院 / 暨南大學附屬第六醫(yī)院收治的153例進行靜脈溶栓的ACI患者的臨床資料。所有患者溶栓前均行血常規(guī)檢查及DRAGON評分，根據(jù)溶栓后24 h是否發(fā)生END分為END組[20例，溶栓后24 h的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分[7]較基線增加≥4分]和無END組（133例，溶栓后24 h的NIHSS評分較基線增加＜4分）。END組患者中男性12例，女性8例；高血壓13例，糖尿病1例，心房顫動1例，卒中史6例，卒中前改良 Rankin量表（mRS）評分[8]≥2分者0例，入院時血糖4.82～15.75 mmol/L，平均入院時血糖（8.90±8.79）mmol/L。無END組患者中男性99例，女性34例；高血壓66例，糖尿病18例，心房顫動5例，卒中史21例，卒中前mRS評分≥2分者7例，入院時血糖2.90～21.11 mmol/L，平均入院時血糖（8.48±3.60）mmol/L。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)東莞市東部中心醫(yī)院/暨南大學附屬第六醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]中ACI的診斷標準，并經(jīng)CT掃描確診；②首次發(fā)病，或有卒中史但無后遺神經(jīng)功能缺損者；③發(fā)病4.5 h內(nèi)采用rt-PA靜脈溶栓。排除標準：①發(fā)病時間不明確者；②溶栓后24 h內(nèi)橋接血管內(nèi)介入治療者；③發(fā)病前1周內(nèi)發(fā)生感染性疾病者；④近期有頭顱外傷或顱內(nèi)、椎管內(nèi)手術(shù)史者；⑤顱內(nèi)腫瘤、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；⑥使用抗凝藥物或有出血傾向者；⑦近期使用免疫抑制劑或抗炎、類固醇類等藥物者。

1.2 研究方法 記錄所有患者的臨床資料。臨床資料包括年齡、NIHSS評分、腦動脈高密度征、早期腦梗死征象、發(fā)病至溶栓時間、DRAGON評分、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）。DRAGON評分共6項，最高分為10分，分值越高提示預后越差[4]，評分項目見表1。采用64排螺旋CT（西門子，型號：SOMATOM Definition AS）進行影像學檢查，腦動脈高密度征[9]：CT平掃表現(xiàn)為沿動脈走形的條形高密度，其CT值較正常動脈增高30～40 Hu；早期腦梗死征象[9]：局部腦組織腫脹征、腦實質(zhì)低密度征和（或）豆狀核征。使用rt-PA（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/支）0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）溶于100 mL自帶的無菌水中，其中總劑量的10%在初始1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90% rt-PA持續(xù)滴注1 h。

表1 DRAGON評分表

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者臨床資料。②分析影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的相關(guān)因素。③建立預測模型，并分析預測模型的預測價值。④采用凈重新分類指數(shù)（NRI）[10]評價預測模型的預測能力。⑤驗證評價該預測模型的效能。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析。采用受試者操作特征（ROC）曲線分析預測模型的應用價值。采用R語言4.0.2版本surv NRI軟件包計算NRI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 END組患者年齡、NIHSS評分、入院時DRAGON評分、中性粒細胞計數(shù)及NLR和腦動脈高密度征占比、早期腦梗死征象占比高于無END組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者發(fā)病至溶栓時間、淋巴細胞水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2 影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的多因素Logistic分析 排除年齡、基線NIHSS評分、早期梗死征象、腦動脈高密度征等中介變量，將可能影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的因素進行賦值，見表3。多因素Logistic分析結(jié)果顯示，DRAGON評分升高、NLR水平升高是ACI溶栓后患者發(fā)生END的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 量化賦值表

表4 影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的多因素Logistic分析

2.3 DRAGON評分、NLR及預測模型預測ACI溶栓后患者發(fā)生END的ROC分析 根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建預測模型：P=1/(1+e-x),其中x=-4.297+0.382×DRAGON評分+0.331×NLR，P為ACI溶栓后END的概率。以ACI溶栓后患者是否發(fā)生END為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果表明，DRAGON評分、NLR及預測模型對ACI溶栓后END預測的曲線下面積（AUC）分別為0.699、0.787和0.787。DRAGON評分的最佳截斷值為4.50分，敏感度為50.00%，特異度為85.70%；NLR的最佳截斷值為2.88，敏感度為85.00%，特異度為66.90%。預測模型的敏感度為65.50%，特異度為88.00%，見表5、圖1。

圖1 DRAGON評分、NLR及預測模型預測ACI溶栓后患者發(fā)生END 的ROC曲線

表5 DRAGON評分、NLR及預測模型預測ACI溶栓后患者發(fā)生END的ROC曲線分析

2.4 DRAGON評分、NLR及預測模型的預測能力評估 DRAGON評分與NLR對溶栓后END的預測能力比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；預測模型與NLR對溶栓后患者發(fā)生END的預測能力比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；預測模型對溶栓后END的預測能力相對于 DRAGON 評分改善了17%（P＜0.05），見表6。

表6 DRAGON評分、NLR及預測模型的預測能力評估

表7 驗證評價

2.5 驗證評價 將各獨立危險因素納入預測量表中，并按最佳截斷值分別賦值。其中DRAGON評分≥4.50分賦值為1分，DRAGON評分＜4.50分賦值為0分；NLR≥2.88賦值為1分 ，NLR＜2.88賦值為0分。結(jié)果顯示END比例隨著預測量表總評分的增加而增加，見表 7。

3 討論

ACI患者溶栓后 END的發(fā)生與眾多因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，153例ACI患者溶栓后的END發(fā)生率為13.07%，與既往的研究結(jié)果相似[2]。END組患者的年齡、NIHSS評分、入院時DRAGON評分、中性粒細胞計數(shù)及NLR水平、腦動脈高密度征占比、早期腦梗死征象占比均高于無END組，這提示高齡、NIHSS評分高、具有腦動脈高密度征或早期梗死征像者預后不良風險較高，與既往研究一致[11]。曹光宇等[12]研究表明，靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療ACI的臨床療效優(yōu)于單純靜脈溶栓治療。多模態(tài)影像檢查價格昂貴且難以在基層醫(yī)院普及，故選取簡便有效的預測指標輔助臨床決策尤為重要。DRAGON評分綜合了患者的臨床特點、實驗室檢查指標及影像學信息，分數(shù)可通過常規(guī)檢查的臨床資料中算得，無需多模態(tài)影像學檢查等額外措施，符合臨床指南的要求，是一項經(jīng)濟便捷的評分，適合在基層醫(yī)院應用[4]。

本研究多因素Logistic分析結(jié)果顯示，DRAGON評分升高、NLR水平升高是ACI溶栓后患者發(fā)生END的獨立危險因素，這提示DRAGON評分和NLR水平在預測溶栓后END均有著較高的參考價值。本研究驗證了DRAGON評分≥4.5分則溶栓后END風險增高，可能早期預后不佳。國內(nèi)外研究對該評分的近期、遠期預后的預測效果進行分析，驗證了DRAGON評分對不良預后具有很高的預測價值[13]，劉勇林等[14]研究表明DRAGON評分預測溶栓后3個月及12個月患者出現(xiàn)不良結(jié)局的最佳截斷值均為5分。而DRAGON評分與早期預后的相關(guān)性研究未見報道。本研究的結(jié)論為優(yōu)化ACI的治療決策提供了新的思路。而有報道顯示，DRAGON評分對后循環(huán)梗死患者預后的預測效能較低[5]，因此，本研究聯(lián)合NLR檢測以期提高預測效果。炎癥機制在腦血管病的發(fā)病及發(fā)展中起至關(guān)重要的作用這已被研究證實[15]。近年來，炎癥指標NLR成為研究熱點。既往的研究表明，NLR可預測ACI患者的臨床結(jié)局[6]。此外，NLR升高可能與癥狀性頸內(nèi)動脈狹窄有關(guān)，并也可預測ACI后出血[16]。

DRAGON評分、NLR及預測模型預測ACI溶栓后患者發(fā)生END的AUC分別為0.699、0.787和0.787，本研究采用NRI檢驗評估各AUC的區(qū)分度，結(jié)果顯示聯(lián)合NLR及DRAGON評分較單用DRAGON評分預測效能增強。兩者均簡便易得，可提供對結(jié)果的即時預估，為醫(yī)生及患者快速提供臨床決策參考，縮短就診至溶栓治療時間。如患者的 DRAGON 評分及 NLR均超過最佳截斷值，則提示需積極考慮血管內(nèi)治療。但兩者聯(lián)合并未優(yōu)于單用NLR，下一步需擴大樣本量進一步驗證。內(nèi)部驗證結(jié)果則顯示溶栓后END比例隨預測量表評分的增加而增加，可為臨床使用該量表提供參考。但本研究存在一些不足，如設計為單中心、觀察性研究，結(jié)果易受混雜因素影響，結(jié)論的外推性目前尚未明確。今后擴大患者例數(shù)則進一步驗證兩者對前后循環(huán)預測的差異。

綜上所述，DRAGON評分、NLR升高均是ACI患者rt-PA靜脈溶栓后END的獨立危險因素，DRAGON評分、NLR及聯(lián)合兩者均可預測END，聯(lián)合兩者對END的預測價值優(yōu)于單用DRAGON評分。