江銘倩，邱 晨，郭 芳，謝 瑜，楊志剛，葉彬華

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，也是心血管疾病發(fā)生的高危因素［1］。研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是DKD 發(fā)病的主要機(jī)制之一，內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降、尿蛋白排泄增多。研究證明早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可恢復(fù)DKD 患者腎功能［2］。目前嚴(yán)格控制血糖仍是預(yù)防和治療DKD 的關(guān)鍵措施，但腎功能受損限制了口服降糖藥物的使用［3］。中醫(yī)具有整體治療與辨證論治的優(yōu)勢(shì)，安全性較高，能改善DKD患者的臨床癥狀，對(duì)延緩DKD 進(jìn)展具有一定臨床價(jià)值［4］。益腎降糖飲作為我院院內(nèi)制劑，已在臨床應(yīng)用十余年，主要用于治療氣陰兩虛型糖尿病腎臟疾病，可從抗炎、抗氧化應(yīng)激等多途徑延緩DKD 的病程［5-6］。本研究通過(guò)觀察益腎降糖飲治療氣陰兩虛型DKDⅢ期患者的療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，進(jìn)一步評(píng)價(jià)益腎降糖飲的臨床價(jià)值及潛在作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［7］。DKD 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［8］。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》［9］氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主要癥狀：① 神疲乏力；② 口干咽燥；③ 尿濁。次要癥狀：① 消谷善饑；② 煩渴多飲；③ 氣短懶言；④ 心悸、寐差；⑤ 手足心熱，自覺(jué)心胸?zé)?；?尿頻、尿多。舌脈：舌體瘦薄，質(zhì)紅或淡紅，苔少而干，脈沉細(xì)無(wú)力。存在1個(gè)主要癥狀，同時(shí)兼有任意2 個(gè)及以上次要癥狀，舌脈合參，即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 年齡20～65 歲；② 同意加入本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 近1 月內(nèi)存在糖尿病急性并發(fā)癥或合并泌尿系感染者；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 對(duì)治療藥物過(guò)敏或難以耐受者；④ 合并有嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、血液和免疫系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重疾病者。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn) ① 未遵醫(yī)囑服用藥物治療者；② 服用其他藥物影響療效評(píng)價(jià)者；③ 未按要求復(fù)查導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失者。

1.6 一般資料 選取2019 年4 月—2021 年3 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院住院及門診就診的氣陰兩虛型DKD Ⅲ期患者104 例。按照就診順序編號(hào)1001～1104，采用SPSS 23.0 軟件生成隨機(jī)數(shù)字分為對(duì)照組和觀察組各52 例，隨機(jī)序列采用不透光密封信封進(jìn)行封藏。研究過(guò)程中觀察組未遵醫(yī)囑服藥3 例，未按要求復(fù)查1 例；對(duì)照組未按要求復(fù)查4 例。最終完成病例數(shù)96 例，對(duì)照組和觀察組各48 例。2 組性別、年齡、病程和合并癥等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（2018-034-02）。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)48 48性別合并高血壓男33 34女無(wú)無(wú)15 14年齡/歲54.40±6.61 56.27±7.53病程/年7.48±1.73 7.48±1.69有54 43 44合并高脂血癥有25 24 23 24

2 方 法

2.1.1 對(duì)照組 參考《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 版）》［7］進(jìn)行醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療及降糖治療，采用胰島素及口服降糖藥物控制血糖，使空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L；隨機(jī)血糖或餐后2 h 血糖（2 hPG）＜10 mmol/L。參考《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［8］給予控制血壓及調(diào)脂治療。療程為90 d。

2.1.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上服用益腎降糖飲（批準(zhǔn)文號(hào)：Z06106053），由制何首烏、玄參、生地黃、太子參、黃芪、山藥、肉蓯蓉、僵蠶、當(dāng)歸、赤芍、蒼術(shù)、馬齒莧、黃芩、鮮石橄欖組成，統(tǒng)一由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院制劑室制作生產(chǎn)。每次30 mL，每日2 次，餐后1 h 服用，療程為90 d。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》［10］擬定。① 臨床控制：女性尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＜3.5 mg/mmoL，男性UACR＜2.5 mg/mmoL，腎功能正常；② 顯效：臨床癥狀消失，UACR 或尿白蛋白排泄率降至正?；蛳陆?/2 以上，血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）下降1/3 或恢復(fù)正常，腎功能正常；③ 有效：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，UACR 或尿白蛋白排泄率、血糖、HbA1c 有所下降，但不足顯效標(biāo)準(zhǔn)，腎功能指標(biāo)正常；④ 無(wú)效：臨床癥狀未改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)變化或升高。

2.2.2 檢測(cè)指標(biāo) 2 組分別于治療前后清晨空腹留取靜脈血及晨尿，應(yīng)用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血糖指標(biāo)［空腹血糖（FPG）、HbA1c、2 hPG］、血脂指標(biāo)［總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］及腎功能指標(biāo)［UACR、血肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）］。采用ELISA 試劑盒檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1（ET-1）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），采用比色法檢測(cè)一氧化氮（NO）。

2.2.3 安全性指標(biāo) 于治療前和治療后30、90 d 觀察2 組安全性指標(biāo)，包括生命征、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心電圖檢查。對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均作詳細(xì)記錄。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2 組療效比較 見(jiàn)表2。

表2 2 組療效比較

3.2 2 組治療前后血糖指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后血糖指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組治療前后血糖指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

HbAlc/%9.44±2.03 8.49±1.561）8.75±1.91 7.41±1.191）2）組別對(duì)照組例數(shù)48觀察組48時(shí)間治療前治療后治療前治療后FPG/（mmol/L）8.57±1.27 7.48±1.191）8.13±1.64 7.46±1.731）2 hPG/（mmol/L）13.19±24.23 10.97±2.781）12.66±3.91 10.08±3.111）

3.3 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

表4 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較（±s）mmol/L

表4 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較（±s）mmol/L

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

LDL-C 2.99±0.81 2.65±0.771）3.13±0.70 2.24±0.571）2）組別對(duì)照組例數(shù)48觀察組48時(shí)間治療前治療后治療前治療后TC 5.12±1.50 4.81±1.211）4.76±1.23 4.07±0.881）2）TG 2.02±1.13 1.74±0.991）1.79±0.66 1.42±0.441）2）

3.4 2 組治療前后腎功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表5。

表5 2 組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表5 2 組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

eGFR/（mL/min）100.35±14.87 99.85±16.43 95.82±17.00 97.36±16.09組別對(duì)照組例數(shù)48觀察組48時(shí)間治療前治療后治療前治療后UACR/（mg/mmol）17.40±8.01 12.20±8.191）15.52±9.64 8.70±7.161）2）Scr/（mmol/L）65.54±15.73 65.64±15.67 70.32±17.63 68.09±17.78

3.5 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表6。

表6 2 組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

表6 2 組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對(duì)照組比較，2） P＜0.05。

NO/（μmol/L）12.95±8.32 12.83±8.31 12.41±10.35 22.59±7.181）2）組別對(duì)照組例數(shù)48觀察組48時(shí)間治療前治療后治療前治療后ET-1/（ng/mL）3.40±1.48 3.41±1.58 3.80±1.73 2.82±1.271）2）VEGF/（pg/mL）61.45±31.88 61.95±34.52 65.79±32.02 48.51±22.641）2）

3.6 安全性評(píng)價(jià) 2 組在治療過(guò)程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，治療30、90 d 后評(píng)估安全性指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。觀察組中有1 例出現(xiàn)胃脹，予保護(hù)胃黏膜對(duì)癥處理后癥狀緩解；有2 例出現(xiàn)腹瀉，無(wú)腹痛，囑患者將服藥時(shí)間改為餐后2 h，未予停藥，后續(xù)治療中未再出現(xiàn)。

4 討 論

DKD 主要病機(jī)為氣陰兩虛，是由消渴日久，正氣虧虛，陰津虧耗，損傷正氣及腎陰所致［11］。呂仁和教授認(rèn)為氣陰兩虛，痰熱郁瘀，病理產(chǎn)物“痰、瘀”郁結(jié)于腎絡(luò)是DKD 早期的病機(jī)，治療上多以益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀為主［12］。益腎降糖飲方以制何首烏、玄參、生地黃為君藥以滋陰養(yǎng)血；臣藥太子參、黃芪、山藥以益氣養(yǎng)陰，肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽(yáng)以化生陰血；佐以僵蠶祛風(fēng)化痰，當(dāng)歸、赤芍活血化瘀，蒼術(shù)健脾祛濕，馬齒莧、黃芩清熱解毒，鮮石橄欖養(yǎng)陰生津。全方共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功［13］。前期研究證明：益腎降糖飲可通過(guò)降低同型半胱氨酸水平來(lái)抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和減少血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而保護(hù)DKD 患者腎功能［14］。

本研究結(jié)果顯示：觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，2 組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、UACR、TC、TG、LDL-C 均較治療前明顯降低，且觀察組降低程度更為明顯，提示益腎降糖飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法能改善DKD 患者糖脂代謝紊亂和腎功能。

血管內(nèi)皮功能狀態(tài)與DKD發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，VEGF、ET-1、NO 等細(xì)胞因子水平反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，是目前血管內(nèi)皮功能檢測(cè)的常用指標(biāo)［15］。VEGF 調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，是最有效的血管生成調(diào)節(jié)因子［16］。VEGF 可促進(jìn)糖尿病小鼠血管內(nèi)皮損傷并加速腎小球病變［17］。此外，DKD 患者血清VEGF 水平監(jiān)測(cè)有助于疾病的早期診斷［18］。ET-1是從內(nèi)皮細(xì)胞中分離出來(lái)的一種長(zhǎng)效血管收縮肽。在腎臟疾病中，內(nèi)皮素系統(tǒng)的激活會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞線粒體應(yīng)激，導(dǎo)致足細(xì)胞的骨架破壞從而加重腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展［19］。NO 是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管舒張因子，血糖升高使得NO 生物利用率急劇降低，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損［20］。DKD 進(jìn)展使得NO 的合成與釋放減少，誘導(dǎo)ET-1、VEGF 因子的釋放增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生和腎小球系膜細(xì)胞增多，最終導(dǎo)致蛋白尿生成增多［21］。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，觀察組治療后VEGF、ET-1 水平明顯降低，NO 水平明顯升高，提示益腎降糖飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法可以促進(jìn)NO 的合成和釋放，抑制ET-1、VEGF 表達(dá)，從而改善血管內(nèi)皮功能，減少蛋白尿的形成，延緩DKD 的發(fā)展。

綜上所述，益腎降糖飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法可改善氣陰兩虛型DKD Ⅲ期患者糖脂代謝及腎功能，改善血管內(nèi)皮功能，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。