王子豪，王宇，楊鑫，袁濤

云南省腫瘤醫(yī)院（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院）骨科，昆明 6501180

骨肉瘤作為一種最常見的骨惡性腫瘤，好發(fā)于青少年及60 歲以上老年人，約占骨原發(fā)惡性腫瘤的45%，目前盡管針對(duì)骨肉瘤的綜合治療相較于早期單一手術(shù)治療已有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但患者的5 年生存率仍不足70%，而晚期轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者經(jīng)系統(tǒng)治療后5 年生存率＜40%[1]。靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）主要包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），被認(rèn)為是一種十分普遍和隱匿的致命性疾病，它是心血管疾病患者死亡的第三大常見病因，在普通人群中年發(fā)病率約為0.1%，而在腫瘤患者中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高4.0～6.5 倍，且VTE 是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二大原因，僅次于腫瘤本身[2]。Kaptein 等[3]對(duì)519 例骨肉瘤患者的分析可見，VTE 可發(fā)生于各個(gè)年齡段，且以上肢DVT為主要發(fā)病類型，5 年VTE 累積發(fā)生率約為12%，遠(yuǎn)高于胃癌、肺腺癌等常見惡性腫瘤，且VTE 的發(fā)生與骨肉瘤較差的預(yù)后具有明確的相關(guān)性。本文總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外針對(duì)骨肉瘤繼發(fā)VTE 的各項(xiàng)研究，對(duì)骨肉瘤患者繼發(fā)VTE 的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其預(yù)防、治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為進(jìn)一步的研究及臨床診治提供有力證據(jù)。

1 骨肉瘤相關(guān)VTE 的危險(xiǎn)因素

骨肉瘤相關(guān)VTE 的發(fā)生可能與多種因素有關(guān)，其中，Virchow 三聯(lián)征的所有方面（靜脈瘀血、高凝和血管壁損傷），即患者長(zhǎng)期制動(dòng)、化療和手術(shù)誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷以及腫瘤誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)等都可能在骨肉瘤相關(guān)VTE 的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。Ay 等[5]提出，骨肉瘤患者發(fā)生VTE 的危險(xiǎn)因素包括患者相關(guān)因素、治療相關(guān)因素和生物標(biāo)志物的表達(dá)等。因此，更加精確地了解骨肉瘤相關(guān)VTE 的危險(xiǎn)因素有助于評(píng)估患者VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及指導(dǎo)臨床診治工作。

1.1 患者相關(guān)因素影響VTE 的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者發(fā)生VTE 的直接危險(xiǎn)因素包括肥胖、患肢長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡（≥65 歲）及存在相關(guān)合并癥等[6]。因此，老年骨肉瘤患者群體VTE的發(fā)生率明顯高于青少年群體。鑒于骨肉瘤以四肢干骺端為常見發(fā)病部位，會(huì)對(duì)局部深靜脈造成壓迫，且近年來(lái)青少年群體先天性心血管病及肥胖發(fā)病率逐漸升高，青少年群體骨肉瘤相關(guān)VTE的發(fā)生也值得關(guān)注[7]。因此，針對(duì)存在基礎(chǔ)疾病的骨肉瘤患者，采用查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）對(duì)VTE 進(jìn)行預(yù)測(cè)顯得尤為重要。Callese 等[8]的一項(xiàng)回顧性研究納入44 例行血栓抽吸術(shù)的患者，對(duì)血栓形成的影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并活動(dòng)期惡性腫瘤患者的CCI 評(píng)分高于非腫瘤患者（P=0.01）。此外，在相關(guān)合并癥存在的條件下，眾多學(xué)者將CCI 評(píng)分≥3 分或Khorana 評(píng)分≥3 分作為腫瘤相關(guān)VTE 發(fā)生的高危因素[5]，同時(shí)骨肉瘤患者圍手術(shù)期的Caparini 評(píng)分對(duì)于圍手術(shù)期VTE 的防治也至關(guān)重要[9]。因此，將骨肉瘤患者基礎(chǔ)情況及CCI 評(píng)分引入血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中可能有助于VTE 的早期預(yù)防。

1.2 治療相關(guān)因素促進(jìn)VTE 的發(fā)生

目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)骨肉瘤患者的治療仍以大劑量氨甲蝶呤、多柔比星和順鉑等術(shù)前新輔助化療，以及手術(shù)治療和術(shù)后化療的“三明治治療”為主。然而，化療與VTE 的形成明確相關(guān)這一結(jié)論已在全球范圍內(nèi)達(dá)成共識(shí)，在一項(xiàng)納入625 例首次發(fā)生VTE 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，化療可使VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6 倍（OR=6.5，95%CI：2.1～20.2）[10]?；熆蓪?dǎo)致VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，其中，順鉑被視為與VTE 形成最為相關(guān)的藥物之一。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，與非順鉑治療的患者相比，接受順鉑治療的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高（OR=2.70，95%CI：1.18～6.19）[11]。Kaptein 等[3]對(duì)含順鉑化療的骨肉瘤患者的敏感性分析顯示，經(jīng)順鉑化療的骨肉瘤患者VTE 發(fā)生率明顯高于骨肉瘤患者總隊(duì)列，1 年累積發(fā)生率分別為13.0%（95%CI：8.3%～19.0%）和8.3%（95%CI：6.1%～11.0%）。此外，骨肉瘤患者治療過(guò)程中中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter，CVC）及經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）等的置入對(duì)相關(guān)VTE 形成的影響也陸續(xù)被報(bào)道。在骨肉瘤占比眾多的青少年人群中，化療劑量及藥物的選擇在不同國(guó)家及地區(qū)有差別，但骨肉瘤的治療均可能導(dǎo)致VTE 的發(fā)生，因此，在骨肉瘤患者的治療過(guò)程中予以預(yù)防性抗凝可能有益于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

1.3 生物標(biāo)志物影響VTE 的診斷

目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明，骨肉瘤患者VTE的發(fā)生與個(gè)體生物標(biāo)志物密切相關(guān)。例如，血小板計(jì)數(shù)升高與VTE 形成有很強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性，一項(xiàng)研究指出，血小板計(jì)數(shù)≥300×109/L 的腫瘤患者相較于血小板計(jì)數(shù)＜300×109/L 的患者VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR=2.91，95%CI：1.49～5.67）[12]。同樣，其他血液學(xué)生物標(biāo)志物異常也與腫瘤患者VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和血紅蛋白水平降低[13]。維也納腫瘤與血栓研究組（Vienna Cancer and Thrombosis Study，CATS）的一項(xiàng)研究進(jìn)一步證明了其他分子標(biāo)志物與腫瘤患者VTE 的發(fā)生有著明確的相關(guān)性，如血栓前體蛋白、D-二聚體、凝血酶原片段1+2 水平升高均標(biāo)志著患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加及預(yù)后較差[14]。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性P 選擇素作為介導(dǎo)血小板及腫瘤細(xì)胞黏附的因子，通過(guò)與其配體P-選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）結(jié)合觸發(fā)血小板的釋放和聚集并介導(dǎo)VTE 形成[15]。血栓標(biāo)志物的表達(dá)上調(diào)對(duì)骨肉瘤患者VTE 的形成雖然不具有確診作用，但經(jīng)部分研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于血栓標(biāo)志物升高的靜息期骨肉瘤患者，1 年后VTE 的發(fā)生率可高達(dá)3.4%（95%CI：2.1%～5.3%）[3]。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)骨肉瘤患者的血栓標(biāo)志物對(duì)早期診斷及預(yù)防VTE 的發(fā)生具有重要的臨床意義。

1.4 其他相關(guān)因素影響VTE 的發(fā)生

除患者相關(guān)因素、治療相關(guān)因素及生物標(biāo)志物對(duì)骨肉瘤患者發(fā)生VTE 的影響外，仍有其他因素可促進(jìn)骨肉瘤患者VTE 形成，如腫瘤相關(guān)因素、環(huán)境相關(guān)因素等。其中，高脂、高鹽飲食可以上調(diào)血液中活性氧（reactive oxygen species，ROS）及血漿丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）和血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）表達(dá)上調(diào)，從而介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化及VTE 形成，而長(zhǎng)期飲用深海水溶解性有機(jī)質(zhì)（deep sea water-dissolved organic matter，DSW-DOM）可以逆轉(zhuǎn)這一風(fēng)險(xiǎn)[16]。此外，腫瘤細(xì)胞本身可通過(guò)產(chǎn)生促凝血因子及上調(diào)血小板數(shù)量導(dǎo)致高凝狀態(tài)[17]。在腫瘤微環(huán)境中，凝血酶的表達(dá)明顯上調(diào)，其通過(guò)激活蛋白酶激活受體1（protease activated receptor 1，PAR1）促進(jìn)炎性因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和生物活性脂質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血小板黏附、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)等，還可以促進(jìn)組織因子（tissue factor，TF）表達(dá)上調(diào)和TF 陽(yáng)性微泡產(chǎn)生，進(jìn)而聚集凝血因子Ⅶ/Ⅶa 并與其產(chǎn)生協(xié)同作用，TF-凝血因子Ⅶa 復(fù)合物作為凝血的啟動(dòng)因子，啟動(dòng)外源性凝血途徑，促進(jìn)VTE 形成，同時(shí)通過(guò)上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表達(dá)阻礙纖溶級(jí)聯(lián)，還可通過(guò)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β等促炎因子的表達(dá)引發(fā)血液高凝狀態(tài)，并增加血管上的血小板聚集[18]（圖1）。綜上所述，骨肉瘤細(xì)胞可以通過(guò)釋放凝血因子、凝血酶等啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)也可通過(guò)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放炎性因子、侵襲血管內(nèi)皮細(xì)胞、產(chǎn)生局部壓迫等促進(jìn)VTE 形成，此外，化療及患者自身因素也可以通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等方式促進(jìn)凝血。

圖1 骨肉瘤相關(guān)VTE發(fā)病機(jī)制的部分分子途徑

2 骨肉瘤相關(guān)VTE 的防治

目前，雖然缺乏骨肉瘤繼發(fā)VTE 的相關(guān)防治指南，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為針對(duì)血栓的常規(guī)初級(jí)預(yù)防和治療方案及原則亦適用于惡性腫瘤并發(fā)VTE 患者。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，與非惡性腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者抗凝治療與復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)增加更具有相關(guān)性，而目前針對(duì)骨肉瘤相關(guān)VTE 的預(yù)防及治療方法主要包括口服抗凝劑[維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）、直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant，DOAC）等]和腸外抗凝劑[普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、磺達(dá)肝癸鈉等][9]。此外，手術(shù)治療也為重要血管的栓塞及需保肢治療的骨肉瘤患者提供了一種可靠的治療方式[19]。因此，選擇合理的VET 治療及預(yù)防策略對(duì)骨肉瘤患者預(yù)后的改善及疾病負(fù)擔(dān)的減輕具有極大的臨床意義。

2.1 腸外抗凝劑在骨肉瘤相關(guān)VTE 中的應(yīng)用

過(guò)去，UFH 在骨肉瘤患者VTE 的預(yù)防及治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用，但其具有較低的生物利用度、較短的半衰期，且活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）測(cè)定較為復(fù)雜，迫使部分臨床醫(yī)師減少了其在惡性腫瘤相關(guān)VTE 防治中的應(yīng)用。而LMWH 相較于UFH的安全性及便利性得到了明顯提升，一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了惡性腫瘤相關(guān)VTE 初級(jí)預(yù)防的相關(guān)資料，并得出結(jié)論，LMWH 用于惡性腫瘤患者VTE 的初級(jí)預(yù)防可顯著降低接受化療的門診腫瘤患者的活動(dòng)性VTE 發(fā)生率（RR=0.62，95%CI：0.46～0.83），且LMWH 的安全系數(shù)更高，其引起的大出血與血小板減少發(fā)生率均明顯低于UFH[20]。此外，Ichikawa 等[21]的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用臨床中LMWH 的VTE 預(yù)防劑量（4 μg/ml）即可顯著降低K7M3 骨肉瘤細(xì)胞以濃度依賴性方式啟動(dòng)凝血酶生成的能力，同時(shí)也顯著抑制了小鼠及人骨肉瘤細(xì)胞的增殖能力，其分子機(jī)制可能是多樣的，LMWH 既可以通過(guò)催化抗凝血酶的活性直接抑制凝血途徑，又可以通過(guò)刺激TF 抑制劑的表達(dá)間接抑制凝血酶的形成。同時(shí)也有報(bào)道稱，LMWH 可通過(guò)下調(diào)部分生長(zhǎng)因子的表達(dá)影響腫瘤生長(zhǎng)，如目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高劑量的LMWH 可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)與黏附，進(jìn)而抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及VTE的形成[22]。

目前，除臨床中常見的LMWH 外，仍有大量新型肝素適用于骨肉瘤相關(guān)VTE 的預(yù)防和治療，如達(dá)肝素、那曲肝素及磺達(dá)肝癸鈉等。一項(xiàng)有關(guān)達(dá)肝素鈉用于包括骨肉瘤在內(nèi)的惡性腫瘤患者VTE長(zhǎng)期管理的研究中，研究者根據(jù)患者體重給予不同劑量達(dá)肝素鈉（＜57 kg 給予7500 IU，57～68 kg給予10 000 IU，69～82 kg 給予12 500 IU，83～99 kg給予15 000 IU，＞99 kg 給予18 000 IU）并進(jìn)行了為期12 個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在7～12 個(gè)月和2～6 個(gè)月之間的大出血和VTE 復(fù)發(fā)率與LMWH 相似，且較LMWH 的安全性及有效性均所有提高[23]。此外，美國(guó)血液學(xué)會(huì)（American Society of Hematolog，ASH）發(fā)布的管理指南指出，LMWH 與磺達(dá)肝癸鈉、那曲肝素均推薦用于惡性腫瘤相關(guān)VTE 的預(yù)防與治療，均屬于Ⅰ級(jí)推薦[24]。Zaki 等[25]一項(xiàng)應(yīng)用不同類型LMWH 與華法林治療惡性腫瘤（包括骨惡性腫瘤）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，LMWH 在減少VTE 復(fù)發(fā)方面優(yōu)于華法林（RR=0.67，95%CI：0.47～0.95，P=0.03），二者對(duì)大出血事件的影響相似（RR=1.05，95%CI：0.62～1.77，P=0.85），與華法林相比，不同類型的LMWH 在惡性腫瘤患者中可能具有不同的效果。然而，關(guān)于不同種類肝素的安全性評(píng)估及更為詳細(xì)的適應(yīng)證并未明確闡述，未來(lái)仍有必要將不同類型肝素針對(duì)性地應(yīng)用于骨肉瘤患者相關(guān)VTE 防治的對(duì)照分析中，并進(jìn)一步評(píng)估其療效與安全性，以指導(dǎo)臨床治療。此外，盡管大部分指南建議使用LMWH 進(jìn)行骨肉瘤相關(guān)VTE 的防治，但實(shí)際操作并不容易，患者依從性低、給藥方式困難和成本較高等均是未來(lái)需要解決的問(wèn)題。

2.2 口服抗凝劑在骨肉瘤相關(guān)VTE 中的應(yīng)用

鑒于LMWH 的使用便利性差、患者依從性低及給藥困難等問(wèn)題，過(guò)去院外骨肉瘤患者VTE 的預(yù)防及治療主要通過(guò)長(zhǎng)期口服VKA 等抗凝藥物，其具有優(yōu)良的抗凝性和低廉的成本。然而，越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，VKA 在骨肉瘤患者中的應(yīng)用造成了諸如營(yíng)養(yǎng)不良、嘔吐、腎和肝功能損害以及血小板減少等一系列較為常見的不良反應(yīng)，且其抗凝水平無(wú)法預(yù)測(cè)。一項(xiàng)納入840 例服用VKA治療的VTE患者的大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者12 個(gè)月內(nèi)血栓復(fù)發(fā)率為20.7%（95%CI：15.6%～25.8%），然而非腫瘤患者的血栓復(fù)發(fā)率僅為6.8%（95%CI：3.9%～9.7%）。隨后，出血也被證明是惡性腫瘤患者VTE 治療中的一大不良反應(yīng)，12.4%（95%CI：6.5%～18.2%）的腫瘤患者發(fā)生了大出血，僅4.9%（95%CI：2.5%～7.4%）的非腫瘤患者發(fā)生了此類事件[26]。Alzghari 等[27]研究對(duì)127 例惡性腫瘤合并VTE 患者分別進(jìn)行華法林、依諾肝素及DOAC 針對(duì)性治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3 個(gè)月后VTE 復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異（P=0.8319），然而華法林組患者治療3 個(gè)月后死亡率高于DOAC 組（3.6%vs0%），治療6 個(gè)月后大出血發(fā)生率（7.1%）明顯高于依諾肝素組（6.2%）和DOAC 組（4.2%）。Dong 等[28]的一項(xiàng)系統(tǒng)分析納入8 項(xiàng)惡性腫瘤相關(guān)VTE 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于LMWH 和VKA，DOAC 可顯著降低惡性腫瘤相關(guān)VTE 的復(fù)發(fā)率（RR=0.59，95%CI：0.48～0.73），且大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于VKA（RR=0.60，95%CI：0.39～0.93）。顯然，單純應(yīng)用傳統(tǒng)口服藥物引起的不良反應(yīng)和固有的局限性表明，其已不能滿足骨肉瘤及其他惡性腫瘤相關(guān)VTE 的預(yù)防及治療，同時(shí)也迫切需要一種新型、安全、強(qiáng)效的抗凝藥物指導(dǎo)臨床治療。

DOAC 用于VTE 的治療后，其口服給藥的便利性、更可預(yù)測(cè)的藥效學(xué)特性以及較VKA 需要更少的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)使其在臨床應(yīng)用中更具優(yōu)勢(shì)。Vedovati 等[29]一項(xiàng)針對(duì)1132 例腫瘤患者的大型直接口服抗凝藥物試驗(yàn)的薈萃分析表明，DOAC 與LMWH、VKA 等傳統(tǒng)抗凝藥物相比，安全性無(wú)明顯差異（OR=0.77，95%CI：0.41～1.44）。在一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)用DOAC 如直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和Ⅹa 拮抗劑（利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班等）較傳統(tǒng)抗凝藥物可顯著降低大出血發(fā)生率，且在預(yù)防惡性腫瘤患者VTE 復(fù)發(fā)方面與傳統(tǒng)VKA 抗凝策略效果相當(dāng)[30]。此外，一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究Hokusai-VTE 將1046 例活動(dòng)性惡性腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，分別給予依多沙班（60 mg/d）和達(dá)肝素（200 IU/kg 前30 天，150 IU/kg后續(xù)治療）6～12 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期口服依多沙班與皮下注射達(dá)肝素的療效及安全性相似[31]。一項(xiàng)有關(guān)阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班治療包括骨肉瘤在內(nèi)的惡性腫瘤相關(guān)VTE 的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，這些DOAC 顯示出相似的大出血風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.33，95%CI：0.84～2.11，P=0.23），但在預(yù)后方面，阿哌沙班組患者的無(wú)事件生存率（event free survival，EFS）最高（83.6%），而利伐沙班組患者的全因死亡率居于首位（58.7%）[32]。綜上所述，DOAC 的優(yōu)勢(shì)顯著高于VKA，且在預(yù)后及安全性方面與LMWH 均無(wú)顯著差異，因此猜測(cè)DOAC 的使用可能使出院的骨肉瘤患者長(zhǎng)期獲益。但目前世界范圍內(nèi)仍缺乏單獨(dú)針對(duì)骨肉瘤合并VTE 患者DOAC 治療的相關(guān)研究，鑒于此，本文列出了包含骨肉瘤在內(nèi)的泛癌種VTE 的抗凝藥物治療的臨床試驗(yàn)[33-37]（表1），未來(lái)有望成為骨肉瘤患者VTE 預(yù)防及治療的新選擇。

表1 骨肉瘤相關(guān)VTE 防治的候選藥物

2.3 骨肉瘤相關(guān)VTE 形成的初級(jí)預(yù)防及治療

骨肉瘤患者具有較高的VTE 形成及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行抗凝治療仍有發(fā)生大出血的隱患[33]。因此，評(píng)估骨肉瘤患者的VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)十分有意義，大部分專家及指南提倡將低劑量抗凝藥物作為中高危（Khorana 評(píng)分≥2 分）患者的主要預(yù)防措施[38-39]，而上文所述的Khorana 評(píng)分及CCI評(píng)分等均可用于臨床中骨肉瘤患者繼發(fā)VTE 的風(fēng)險(xiǎn)分層。目前世界范圍內(nèi)已經(jīng)對(duì)幾種抗凝藥物在不同情況下用于VTE 初級(jí)預(yù)防的療效進(jìn)行了研究。Krzyzaniak 等[40]一項(xiàng)關(guān)于骨肉瘤相關(guān)VTE 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，LMWH 作為最常用的骨肉瘤抗凝藥物，可顯著降低VTE（包括DVT 和PE）發(fā)生率，同時(shí)VKA、DOAC 等抗凝藥物的預(yù)防性使用亦可不同程度地降低VTE 發(fā)生率，并延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。此外，一項(xiàng)研究將DOAC 與LMWH 用于惡性腫瘤化療患者的血栓預(yù)防，共納入骨肉瘤患者在內(nèi)的15 678 例非臥床局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，隨機(jī)分為VKA 組、DOAC 組、LMWH 組與安慰劑組，平均治療時(shí)間均為6 個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用DOAC（阿哌沙班、利伐沙班等）進(jìn)行血栓預(yù)防可降低癥狀性VTE 的發(fā)生率（RR=0.43，95%CI：0.18～1.06，低確定性證據(jù)），而與安慰劑組相比，DOAC組大出血風(fēng)險(xiǎn)增加（RR=1.74，95%CI：0.82～3.68，中度確定性證據(jù)）。此外，LMWH 顯著降低了腫瘤相關(guān)VTE 的發(fā)生率（RR=0.62，95%CI：0.46～0.83，高確定性證據(jù)），同時(shí)還發(fā)現(xiàn)LMWH 可能比VKA 更能降低癥狀性VTE 的發(fā)生率（RR=0.51，95%CI：0.22～1.17，中度確定性證據(jù)）[20]。隨著用于VTE 治療的DOAC 逐漸展現(xiàn)出較為良好的藥理學(xué)特性，這一系列藥物也被認(rèn)為是骨肉瘤相關(guān)VTE 的主要預(yù)防藥物。在一項(xiàng)阿哌沙班用于預(yù)防高危（Khorana 評(píng)分≥3 分）非臥床腫瘤患者VTE 的研究中，將563 例非臥床惡性腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，分別接受阿哌沙班（2.5 mg，每日2 次）和安慰劑治療6 個(gè)月，阿哌沙班組中12 例（4.2%）患者發(fā)生了VTE，安慰劑組中28 例（10.2%）患者發(fā)生了VTE（HR=0.41，95%CI：0.26～0.6，P＜0.01）。阿哌沙班組中10例（3.5%）患者和安慰劑組中5例（1.8%）患者發(fā)生了大出血（HR=2.00，95%CI：1.01～3.95，P=0.046）[41]。以上兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，目前非臥床腫瘤患者VTE 的初級(jí)預(yù)防雖然尚有爭(zhēng)議，但LMWH 在接受治療的高危患者中的預(yù)防性使用有著明確的意義，而DOAC 可能在出院后高?；颊遃TE 的初級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用。

對(duì)于經(jīng)臨床診斷證實(shí)已發(fā)生VTE 的骨肉瘤患者，多數(shù)指南及專家共識(shí)推薦其治療應(yīng)遵循常規(guī)VTE 治療原則，即以LMWH 為主要治療藥物并輔以DOAC 等口服藥物。但值得注意的是，在一項(xiàng)包括骨肉瘤在內(nèi)的腫瘤相關(guān)VTE 初治的大型薈萃分析中，DOAC 組與其他治療組患者在復(fù)發(fā)性VTE、全因死亡率等方面無(wú)顯著差異，當(dāng)DOAC 聯(lián)合使用時(shí)，與LMWH 組和VKA 組相比，DOAC 組患者的復(fù)發(fā)性VTE 明顯減少（RR=0.75，95%CI：0.59～0.94；RR=0.51，95%CI：0.39～0.66）[42]。同時(shí)，前文已報(bào)道，非惡性腫瘤患者和骨肉瘤患者抗凝治療的安全性和療效均存在差異。此外，骨肉瘤相關(guān)VTE 形成后的抗凝維持時(shí)間亦存在爭(zhēng)議，目前大多數(shù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)在骨肉瘤相關(guān)VTE 發(fā)生后均進(jìn)行了至少3～6 個(gè)月的抗凝治療，這也是英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（British Committee for Standards in Haematology，BCSH）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)（China Medical Association，CMA）等指南中建議的腫瘤相關(guān)VTE 抗凝的最短持續(xù)時(shí)間[43]，部分指南還建議在VTE 發(fā)生后延長(zhǎng)抗凝時(shí)間[43-44]。綜上所述，目前世界范圍內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一、完善的骨肉瘤相關(guān)VTE 的治療方案，且VTE 復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，骨肉瘤等惡性腫瘤患者盡管接受了治療，VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，同時(shí)也更容易發(fā)生抗凝治療中諸多嚴(yán)重的不良事件，這導(dǎo)致了世界各國(guó)都在探索一種更安全、更方便、療效更可靠的抗凝方案。本文列舉了部分指南中對(duì)惡性腫瘤相關(guān)VTE 的防治意見[43-48]（表2），在未來(lái)有望為骨肉瘤相關(guān)VTE 的預(yù)防及治療提供臨床指導(dǎo)。

表2 惡性腫瘤相關(guān)VTE 的治療指南概述

3 小結(jié)與展望

綜上所述，骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤之一，雖然其發(fā)病率較其他腫瘤低，但骨肉瘤相關(guān)VTE 形成卻較為常見，VTE 形成的常見因素包括患者相關(guān)因素、治療相關(guān)因素及生物標(biāo)志物的表達(dá)等，其中，Virchow 三聯(lián)征的所有方面都可能在骨肉瘤相關(guān)VTE 的形成過(guò)程中發(fā)揮作用，包括化療導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷、生長(zhǎng)于干骺端的骨肉瘤對(duì)局部血管的壓迫、患者自身的制動(dòng)以及骨肉瘤本身通過(guò)直接或間接途徑誘發(fā)血液高凝狀態(tài)等。此外，VTE 相關(guān)的生物標(biāo)志物可以對(duì)骨肉瘤患者VTE 的臨床診斷、預(yù)防和治療提供一定的參考價(jià)值，并對(duì)臨床中的用藥方案提供實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)。

目前，骨肉瘤患者VTE 的治療仍以抗凝為主，其與常規(guī)VTE 的治療原則相似，但有著較高的復(fù)發(fā)率和大出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，部分指南和學(xué)者提出了針對(duì)骨肉瘤相關(guān)VTE 防治的建議，其中，LMWH 仍是住院患者的首選治療藥物，DOAC 也被證明與LMWH 具有相同的療效，且前者具有更高的安全性，可用于患者的長(zhǎng)期維持治療和出院后的長(zhǎng)期預(yù)防，手術(shù)切除及介入治療也為部分患者提供了一種可行的治療方案。此外，LMWH、UFH、DOAC及VKA 均可用于高危骨肉瘤患者VTE 的預(yù)防和治療。但目前相關(guān)指南暫無(wú)統(tǒng)一的治療意見，且骨肉瘤患者VTE 的防治多是基于泛癌種實(shí)體瘤的相關(guān)指南而非針對(duì)骨肉瘤患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)尚缺乏關(guān)于骨肉瘤相關(guān)VTE 治療的針對(duì)性用藥研究，因此，未來(lái)針對(duì)骨肉瘤患者VTE 藥物治療的大型隊(duì)列研究可能會(huì)為骨肉瘤相關(guān)VTE 的預(yù)防和治療提供可靠的依據(jù)，進(jìn)而為臨床醫(yī)師提供更有價(jià)值的用藥指導(dǎo)。