王冬琴，任建業(yè)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院血液科，上海 2000710

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）由一組具有骨髓衰竭特征的異質(zhì)性骨髓腫瘤組成，主要臨床特征包括造血功能障礙、形態(tài)學(xué)發(fā)育不良和外周血細(xì)胞減少等[1]。伴有多系血細(xì)胞減少、骨髓原始細(xì)胞比例升高或特征性染色體異常的MDS 患者通常會迅速進(jìn)展為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML），最終在未進(jìn)行骨髓移植的情況下死亡[2]。組蛋白修飾是一種重要的表觀標(biāo)志，而組蛋白密碼是組蛋白修飾在時間和空間上的組合，由組蛋白非結(jié)構(gòu)化的氨基酸末端（N 端）尾巴空間位置、修飾類型、基團(tuán)數(shù)量及修飾發(fā)生的時間共同構(gòu)成，常見的組蛋白修飾存在于不同類型修飾酶作用環(huán)節(jié)的翻譯過程中。骨髓腫瘤細(xì)胞核內(nèi)各種效應(yīng)蛋白與組蛋白修飾后的相應(yīng)靶點(diǎn)結(jié)合，控制著MDS 細(xì)胞核染色體結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)調(diào)控等表觀遺傳現(xiàn)象，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長、凋亡、自噬及免疫反應(yīng)等生命過程，因此組蛋白密碼變換在MDS 發(fā)生發(fā)展過程中具有關(guān)鍵作用，研究相關(guān)分子標(biāo)志物有助于理解MDS 的生物學(xué)行為，為MDS 的診治提供重要信息。本文對組蛋白密碼在MDS 中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 組蛋白甲基化與MDS

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶及去甲基化酶能夠動態(tài)調(diào)節(jié)組蛋白3（histone 3，H3）或組蛋白4（histone 4，H4）N 端精氨酸R1、R2 位點(diǎn)和賴氨酸K1、K2、K3殘基的甲基化水平，其中K 位點(diǎn)的甲基化由組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（histone lysine methyltransferase，HKMT）和組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1，LSD1）或含有Jumonji 結(jié)構(gòu)域的組蛋白賴氨酸去甲基化酶蛋白家族共同催化完成。根據(jù)各位點(diǎn)的甲基化基團(tuán)數(shù)目，賴氨酸殘基可單甲基化（me1）、雙甲基化（me2，對稱或非對稱）和三甲基化（me3）。精氨酸殘基同樣能夠被單甲基化和雙甲基化修飾，主要由蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（protein arginine methyltransferase，PRMT）家族部分成員催化完成。組蛋白的K位點(diǎn)甲基化是迄今為止MDS 研究最為廣泛的一組組蛋白密碼形式。目前已有靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，其中一些已在AML 中顯示出抗腫瘤活性。

1.1 組蛋白3 賴氨酸4（lysine 4 of histone 3，H3K4）甲基化

H3K4 可以發(fā)生單甲基化（H3K4me）、雙甲基化（H3K4me2）及三甲基化（H3K4me3），由賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2（lysine methyltransferase 2，KMT2）家族成員混合譜系白血?。╩ixed lineage leukemia，MLL）蛋白系列催化，MLL 蛋白系列包括MLL1（KMT2A）、MLL2（KMT2B）、MLL3（KMT2C）、MLL4（KMT2D）、MLL5（KMT2E）、SET 結(jié)構(gòu)域蛋白1A（SET domain containing 1A，SET1A，也稱KMT2F）和SET 結(jié)構(gòu)域蛋白1B（SET domain containing 1B，SET1B，也稱KMT2G）以及缺失的、小的、同源異形蛋白1（absent small and homeotic disks protein 1 homolog，ASH1，也稱KMT2H）。H3K4me 受ASXL 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1（ASXL transcriptional regulator 1，ASXL1）-宿主細(xì)胞因子C1（host cell factor C1，HCF1）-O-連接N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶[O-linked N-acetylglucosamine（GlcNAc）transferase，OGT]蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)，參與骨髓髓系祖細(xì)胞分化及基因剪接，存在于轉(zhuǎn)錄基因的啟動子中，已被證明參與造血細(xì)胞分化[3]。Wei 等[4]對原發(fā)性MDS 患者的骨髓細(xì)胞采用染色質(zhì)免疫共沉淀聯(lián)合全基因組測序分析發(fā)現(xiàn)，核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和先天免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及的啟動子區(qū)域中H3K4me3 高度活化，證實(shí)H3K4me3通過介導(dǎo)NF-κB 和先天免疫相關(guān)基因的表達(dá)參與MDS 發(fā)生。對H3K4 甲基化修飾酶進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MDS 患者體內(nèi)11 號染色體長臂2 區(qū)3 帶易位區(qū)域存在MLL基因及其側(cè)翼區(qū)域缺失，使用單核苷酸多態(tài)性陣列對細(xì)胞核型進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，MLL1基因串聯(lián)復(fù)制提示預(yù)后不良[5-8]。同時，研究發(fā)現(xiàn)，在MLL3 催化失活的工程小鼠模型中，造血細(xì)胞分化受到抑制，其向粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變，并表現(xiàn)出骨髓浸潤和次級淋巴器官擴(kuò)大現(xiàn)象，7 號染色體缺失或長臂缺失是MDS 患者常見的染色體異常，其中q36.1 是7 號染色體長臂中一個關(guān)鍵的缺失片段，囊括了編碼MLL3 和MLL5 的基因[9]。有趣的是，敲低17 號染色體上的腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）基因后，骨髓細(xì)胞中的MLL3 和神經(jīng)纖維蛋白1 會在小鼠中誘導(dǎo)AML表型[10]。此外，MLL1基因重排與兒童及成人白血病有關(guān)。進(jìn)一步對其組蛋白去甲基化酶全基因組芯片測序分析發(fā)現(xiàn)，組蛋白去甲基化酶含Jumonji結(jié)構(gòu)域3（jumonji domain containing 3，JMJD3，也稱KDM6b）過表達(dá)能夠明顯激活固有免疫，使小鼠具有MDS 表型[11]。組蛋白去甲基化酶LSD1 位于包含REST 輔抑制因子1（REST corepressor 1，COREST）、組蛋白脫乙酰酶1（histone deacetylase 1，HDAC1）和組蛋白脫乙酰酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）的轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物中，其具有去除H3K4me、H3K4me2 活性，抑制COREST 和LSD1 表達(dá)，阻斷紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞、粒細(xì)胞及造血祖細(xì)胞分化的作用。LSD1 在MDS 患者中的表達(dá)水平明顯高于健康者，抑制LSD1 的表達(dá)能夠激活沉默的表觀遺傳基因或?qū)е翸DS 細(xì)胞凋亡。Sugino 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，LSD1 抑制劑能夠通過激活超級增強(qiáng)子改善MDS 相關(guān)的復(fù)雜核型。

1.2 組蛋白3 賴氨酸9（lysine 9 of histone 3，H3K9）甲基化

H3K9 甲基化是轉(zhuǎn)錄沉默的一個非常保守的標(biāo)志，可發(fā)生單甲基化（H3K9me）、雙甲基化（H3K9me2）及三甲基化（H3K9me3），由賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（lysine methyltransferase 1，KMT1）家族成員花斑3-9 抑制因子同源物1（suppressor of variegation 3-9 homolog 1，SUV39H1，也稱KMT1A）、花斑3-9 抑制因子同源物2（suppressor of variegation 3-9 homolog 2，SUV39H2，也稱KMT1B）、常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2（euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2，EHMT2，也稱G9A、KMT1C）、常染色質(zhì)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶1（euchromatic histone methyltransferase 1，EHMT1，也稱GLP、KMT1D）、SET 結(jié)構(gòu)域分叉組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1，SETDB1，也稱ESET、KMT1E）以及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白結(jié)合鋅指蛋白（retinoblastoma protein-binding zinc finger protein，RIZ，也稱KMT8）等催化。原癌基因親嗜性病毒整合位點(diǎn)1（ecotropic viral integration site 1，EVI1）異常激活可導(dǎo)致MDS 發(fā)生，其可與SUV39H1 及G9A 相互作用，且與骨髓發(fā)育不良密切相關(guān)[13]。SETDB1 通過調(diào)控H3K9me 水平抑制非造血基因異位激活，這對于維持造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（hematopoietic stem and progenitor cell，HSPC）數(shù)量至關(guān)重要。SETDB1 缺失可造成內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（endogenous retrovirus，ERV）活化，引起HSPC 中的非造血基因異位激活，從而導(dǎo)致HSPC 快速消耗。Ropa 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SETDB1 缺失能夠?qū)е抡９撬杓?xì)胞轉(zhuǎn)化為具有AML 特征的腫瘤細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞中SETDB1 缺乏及H3K9 甲基化減少會解除對ERV 的沉默作用，繼而引發(fā)細(xì)胞死亡。H3K9me 也可通過與H3 和H4 乙?；嚓P(guān)蛋白相互作用影響基因轉(zhuǎn)錄。武立鵬[15]的研究發(fā)現(xiàn)，曾被用于治療MDS 及AML 的組蛋白去乙?；敢种苿┛s酚酸肽（depsipeptide）可引起G9A 和SUV39H1 表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致靶基因啟動子區(qū)附近H3K9me2/3 水平下降，使結(jié)合在該區(qū)域的異染色質(zhì)蛋白數(shù)量減少，從而導(dǎo)致該區(qū)域的DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶募集減少，DNA 甲基化水平下降，發(fā)揮治療作用。

2 組蛋白乙酰化與MDS

組蛋白乙?；饕l(fā)生在H3 或H4 的N 端比較保守的賴氨酸位置，不僅與基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)，還影響DNA 復(fù)制和修復(fù)。組蛋白乙?；饔檬侵附M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）通過使組蛋白賴氨酸殘基乙酰化，中和組蛋白電荷，弱化與DNA 的相互作用，進(jìn)而疏松染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，為招募轉(zhuǎn)錄因子提供錨定位點(diǎn)，最終激活基因轉(zhuǎn)錄；反之HDAC 使組蛋白去乙?；种苹蜣D(zhuǎn)錄。

2.1 組蛋白3 賴氨酸9 乙?；╨ysine 9 of histone 3 acetylation，H3K9ac）

H3K9ac 水平由多種乙?；刚{(diào)節(jié)，其中Ⅰ類HDAC1 和Ⅱ類HDAC2 發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，HDAC1 在難治性AML 患者和耐藥AML 細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)[16]。轉(zhuǎn)錄抑制因子獨(dú)立生長因子1（growth factor independent 1，GFI1）及其變異體GFI1-36N 負(fù)責(zé)將HDAC1 和HDAC2 招募到腫瘤基因位點(diǎn)上，導(dǎo)致H3K9ac 減少，反之則引起H3K9ac增加[17]。MDS 患者中GFI1 和GFI1-36N 低表達(dá)，有研究將核孔蛋白98（nucleoporin 98，NUP98）-同源盒D13（homeobox D13，HOXD13）轉(zhuǎn)基因MDS/AML小鼠模型與GFI1-WT、GFI1-KD 或GFI1-36N 小鼠雜交，發(fā)現(xiàn)GFI1-KD 或GFI1-36N 低表達(dá)的小鼠H3K9ac 水平增加，而HAT 抑制劑的使用阻礙了細(xì)胞生長，解釋了H3K9ac 促進(jìn)AML 發(fā)展的原因[18]。HDAC1 抑制劑伏立諾他（SAHA）被證明對惡性血液腫瘤細(xì)胞具有潛在的抑制作用，已通過美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)證，并在臨床上廣泛應(yīng)用。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是目前臨床治療MDS 的重要途徑之一，SAHA 能夠顯著增加MDS 細(xì)胞系SKM-1 內(nèi)H3K9ac 水平，且隨著劑量的遞增，細(xì)胞周期縮短且細(xì)胞凋亡增加[19-20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，高危組MDS 患者骨髓單個核細(xì)胞（bone marrow mononuclear cell，BMMNC）中NF-κB 活化水平及抗凋亡蛋白B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia- 2，Bcl-2）表達(dá)水平均升高，細(xì)胞凋亡率降低，而HDAC 抑制劑能夠顯著增加BMMNC 凋亡水平，其原因可能與H3K9ac 水平改變有關(guān)[21-23]。

2.2 組蛋白4 賴氨酸16 乙?；╨ysine 16 of histone 4 acetylation，H4K16ac）

Zeng 等[24]對不同危險(xiǎn)分層的MDS 患者骨髓CD34+細(xì)胞中H4 乙酰化水平及其調(diào)節(jié)酶HAT、HDAC 活性進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中低危MDS 患者骨髓CD34+細(xì)胞H4 乙?；?、HAT 水平均高于健康者及高危MDS 患者，而HDAC 活性低于高危MDS患者，表明H4 乙?；瘏⑴c了MDS 的發(fā)生發(fā)展過程。 另有研究發(fā)現(xiàn)，MDS 患者BMMNC 中H4K16ac 水平低于健康者[25-26]。沙利度胺是臨床上改善中低危MDS 患者貧血的主要藥物。Aerbajinai 等[27]應(yīng)用沙利度胺處理MDS 患者原代骨髓CD34+細(xì)胞48 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其增加了組蛋白H4 乙酰化，提高了活性氧水平，并激活了p38 促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路；應(yīng)用抗氧化酶過氧化氫酶和細(xì)胞內(nèi)羥基清除劑二甲基硫脲預(yù)處理細(xì)胞，消除了沙利度胺誘導(dǎo)的p38 MAPK 活化、組蛋白H4 乙?；唉?珠蛋白表達(dá)，表明H4 乙?；⒒钚匝鹾挺?珠蛋白水平增加及p38 MAPK 信號通路激活是沙利度胺調(diào)控紅細(xì)胞分化過程的重要機(jī)制。

3 組蛋白泛素化與MDS

哺乳動物組蛋白泛素化位點(diǎn)位于組蛋白2A（histone 2A，H2A）氨基末端K119 殘基和組蛋白2B（histone 2B，H2B）羧基末端K120 殘基。H2A 賴氨酸119 泛素化（ubiquitination of H2A lysine 119，H2AK119ub）大量富集在不活躍的近著絲粒區(qū)、失活的X 染色體和沉默的發(fā)育基因區(qū)域，主要由泛素化酶環(huán)指蛋白1A（ring finger protein 1A，RNF1，也稱RING1A）、Cbl 及去泛素化酶泛素特異性肽酶16（ubiquitin specific peptidase 16，USP16）、MYSM1等共同調(diào)節(jié)，在造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）增殖和分化過程中發(fā)揮重要作用。H2B賴氨酸120 泛素化（ubiquitination of H2B lysine 120，H2BK120ub）由特異性泛素連接酶環(huán)指蛋白20（ring finger protein 20，RNF20）調(diào)控，并不是轉(zhuǎn)錄所必需的，而是在調(diào)節(jié)核小體動力學(xué)、DNA 損傷反應(yīng)和其他組蛋白修飾酶活性等過程中發(fā)揮特殊作用。有研究表明，ubH2A、ubH2B 能夠使組蛋白3賴氨酸79（lysine 79 of histone 3，H3K79）、H3K4 甲基化增加或聚集，進(jìn)而阻止蛋白質(zhì)與常染色質(zhì)活躍的區(qū)域結(jié)合，導(dǎo)致基因沉默[28]。

3.1 H2A 泛素化

RING1A 是ubH2A 連接酶多梳抑制復(fù)合體1的關(guān)鍵成分，在CD34+骨髓祖細(xì)胞及高危MDS 患者中過表達(dá)，原代CD34+細(xì)胞中其失活增強(qiáng)了紅系分化，應(yīng)用RING1A 抑制劑能夠降低MDS 患者和健康者中CD34+細(xì)胞的集落形成能力，表明其在MDS 紅系發(fā)育缺陷中發(fā)揮作用[29]。MDS 患者骨髓HSC 和祖細(xì)胞的芯片和RNA 測序結(jié)果表明，H2A去泛素化（anti-ubiquitination of H2A，Anti-ubH2A）連接酶之一USP16 可與許多重要的造血調(diào)節(jié)因子結(jié)合，敲除USP16靶點(diǎn)和調(diào)控基因——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A（cyclin dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）的表達(dá)，改變了HSC的細(xì)胞周期和分化缺陷，表明USP16缺失改變了轉(zhuǎn)錄/染色體組織、免疫反應(yīng)、造血/淋巴器官發(fā)育和骨髓/白細(xì)胞分化中基因的表達(dá)，盡管不會改變HSC 的數(shù)量，但引起成熟細(xì)胞和祖細(xì)胞數(shù)量顯著減少[30]。另外一個Anti-ubH2A 連接酶MYSM1 是調(diào)控B 細(xì)胞分化和功能的重要分子[31]。MYSM1缺陷型純合子小鼠中脾細(xì)胞、骨髓細(xì)胞數(shù)量均少于同源野生型小鼠及雜合子小鼠，并伴有血小板中度增多和貧血[32-33]。同時，有研究表明，MYSM1 對維持HSC 的靜息狀態(tài)具有非常重要的作用，其缺陷可引起靜息態(tài)的HSC 大量進(jìn)入S 期，導(dǎo)致異常增殖的HSC 凋亡增加，并最終引起HSC 和骨髓細(xì)胞總數(shù)減少[34]。遺憾的是，目前并無H2A 與MDS發(fā)病直接相關(guān)的證據(jù)。

3.2 H2B 泛素化

MLL-AF9 和神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS 病毒癌基因同源物（neuroblastoma RAS viral oncogene homolog，NRAS）G12D 共同驅(qū)動的基因工程AML 小鼠模型驗(yàn)證了RNF20是MLL-AF9 白血病生長所必需的基因之一；攜帶MLL重排的人類白血病細(xì)胞系的增殖也依賴于RNF20；轉(zhuǎn)錄組測序分析結(jié)果表明，在RNF20 受到抑制時，MLL-AF9轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)表達(dá)下調(diào)，包括同源盒A9（homeobox A9，HOXA9）、同源盒A10（homeobox A10，HOXA10）、Meis 同源盒1（Meis homeobox 1，MEIS1）和心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C），表現(xiàn)效果類似于抑制類端粒沉默干擾體1（disruptor of telomeric silencing 1-like，DOT1L）；抑制RNF20 的表達(dá)或消除整體ubH2B 同樣能夠使白血病細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期的G1/G0階段，誘發(fā)MDS/AML 表型腫瘤細(xì)胞，以上證據(jù)表明RNF20 是AML 發(fā)生的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子[35-36]。核小體上ubH2B 可增強(qiáng)H3K4 和H3K79 相關(guān)甲基轉(zhuǎn)移酶的催化活性，研究發(fā)現(xiàn)RNF20 在MLL融合靶基因共轉(zhuǎn)錄區(qū)域富集，引發(fā)甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L 介導(dǎo)的H3K79 甲基化在HOXA9 和MEIS1 處聚集，從而使白血病細(xì)胞依賴RNF20 來維持其致癌轉(zhuǎn)錄程序[37]。

4 組蛋白其他修飾與MDS

組蛋白的修飾方式還包括磷酸化、類泛素化、二磷酸腺苷核糖基化、羰基化等，其研究主要集中于實(shí)體腫瘤，在血液腫瘤乃至HSC 惡性克隆演變過程中的作用目前鮮有文獻(xiàn)提及。組蛋白磷酸化具有修復(fù)DNA 損傷、介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)凝集等多方面功能。喬婷婷等[38]研究證實(shí)，H2A 磷酸化作用參與白血病細(xì)胞誘導(dǎo)自然殺傷（natural killer cell，NK）細(xì)胞的凋亡過程。雙泛素化/類泛素化連接酶TOP1 結(jié)合精氨酸/絲氨酸富蛋白（TOP1 binding arginine/serine rich protein，TOPORS）的缺失通過調(diào)節(jié)DNA 損傷反應(yīng)導(dǎo)致小鼠遺傳不穩(wěn)定和惡性腫瘤發(fā)生率增加[39]。有研究采用全基因組測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，靶向TOPORS 可使MDS 和AML 細(xì)胞易發(fā)生DNA 損傷缺陷，并提高腫瘤細(xì)胞對阿扎胞苷的敏感性，表明去甲基化劑和類泛素化抑制劑之間具有協(xié)同作用[40]。二磷酸腺苷核糖基化、羰基化等組蛋白修飾主要與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡等過程密切相關(guān)，現(xiàn)階段相關(guān)研究較少。

5 小結(jié)與展望

特定的組蛋白修飾能夠使MDS 的組蛋白密碼發(fā)生改變，使其與核DNA 結(jié)合區(qū)由緊變松，靶基因暴露并與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物發(fā)生作用，從而調(diào)控核基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)程及染色體相關(guān)事件[41-42]。有研究報(bào)道，編碼表觀遺傳修飾蛋白的基因在70%以上的MDS 患者中發(fā)生突變，基因突變導(dǎo)致參與催化組蛋白修飾過程的相關(guān)轉(zhuǎn)移酶的生成或結(jié)構(gòu)異常，間接引起細(xì)胞組蛋白修飾水平改變[43]。但截至目前，關(guān)于MDS組蛋白的研究主要集中在甲基化及乙?；瘜用?，血液系統(tǒng)中關(guān)于組蛋白泛素化的研究僅限于HSC，與磷酸化、類泛素化、二磷酸腺苷核糖基化、羰基化等有關(guān)的文獻(xiàn)屈指可數(shù)，相信對組蛋白密碼的研究將為MDS 發(fā)病機(jī)制研究、臨床診斷、分期、預(yù)后評估、復(fù)發(fā)評估、療效評價等提供更加有力的證據(jù)。

此外，組蛋白密碼在MDS 中值得深入研究，其是一個復(fù)雜巨大的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，不僅是時間維度的單個組蛋白修飾與疾病之間關(guān)系的研究，各種修飾之間既存在協(xié)同和級聯(lián)效應(yīng)，又互相拮抗，包括組蛋白相同殘基修飾之間的調(diào)節(jié)、不同組蛋白或不同殘基修飾之間的調(diào)節(jié)，甚至是多個疾病進(jìn)程、多維度的多個組蛋白、多個殘基的排列組合[44-45]。但迄今為止，放眼腫瘤研究及其他疾病研究領(lǐng)域中關(guān)于以相關(guān)修飾酶為靶標(biāo)的組蛋白修飾機(jī)制，特別是組蛋白修飾間調(diào)節(jié)的相關(guān)報(bào)道，還不是很具體，且機(jī)制還不太清楚，更少涉及逆轉(zhuǎn)已被修飾的組蛋白的研究，該原因可能與組學(xué)技術(shù)及相關(guān)技術(shù)發(fā)展和普及程度有限有關(guān)。因此，闡明組蛋白修飾調(diào)節(jié)機(jī)制任重道遠(yuǎn)。