黃玉，石印青，張思宇，杜立新

1山西大同大學醫(yī)學院，山西大同 037009

2大同市第三人民醫(yī)院普外科，山西大同 0370000

晚期乳腺癌中激素受體陽性（hormone receptor positive，HR+）、人表皮生長因子受體2 陰性（human epidermal growth factor receptor 2 negative，HER2-）是最常見的亞型[1]，內分泌治療仍然占據核心地位，主要包括選擇性雌激素受體調節(jié)劑、選擇性雌激素受體下調劑、第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）和促黃體生成素釋放激素類似物等，但將近50%的HR+晚期乳腺癌患者會出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，導致復發(fā)和進展，使其療效受限[2-5]。近年來，隨著周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6 抑制劑研究的深入，CDK4/6 抑制劑[以瑞博西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）和阿貝西利（Abemaciclib）為主]聯(lián)合內分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的優(yōu)先推薦治療方案，顯著延長了患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），同時改善了單純內分泌治療抵抗的不足，為HR+晚期乳腺癌的治療注入了新的活力[6-8]。關于CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療的Meta 分析中鮮有對內分泌治療藥物種類、絕經狀態(tài)、治療線別等影響疾病結局的混雜因素進行分類研究。本研究采用薈萃分析評估CDK4/6 抑制劑聯(lián)合非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）一線治療絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

對中國知網、維普中文科技期刊數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov 等數(shù)據庫進行檢索，檢索時間為建庫至2022年11 月30 日。檢索詞以主題詞和自由詞相結合。中文檢索詞包括“晚期乳腺癌”“細胞周期蛋白依賴性激酶4/6 抑制劑”“內分泌治療”“芳香化酶抑制劑”“非甾體類芳香化酶抑制劑”“瑞博西利”“哌柏西利”“阿貝西利”“來曲唑”“阿那曲唑”。英文檢索詞包括“advanced breast cancer”“CDK4/6 inhibitors”“endocrine therapy”“aromatase inhibitors”“nonsteroidal aromatase inhibitors”“Ribociclib”“Palbociclib”“Abemaciclib”“Letrozole”“Anastrozole”。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究類型。CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。②研究對象。經病理學或細胞學檢查確診的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者；一線治療；絕經后；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～2 分。③干預措施。試驗組患者采用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合NSAI 治療，對照組患者采用單純NSAI 或聯(lián)合安慰劑治療。④結局指標。a. 中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）和中位總生存期（median overall survival，mOS），同時對mPFS 和mOS 兩項指標進行年齡、ECOG 體力狀況評分、轉移部位、是否曾接受化療和內分泌治療、無治療間隔期等因素的亞組分層分析。b. 客觀緩解率（objective response rate，ORR）和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR），包括對所有可測量病灶的ORR和CBR 分析。c. 所有等級的不良反應和3～4 級不良反應。

排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②非中英文文獻；③數(shù)據不可提取、無全文、無完整數(shù)據、研究類型不符、其他惡性腫瘤研究；④綜述、會議報告、病例報告、Meta 分析及與本研究無關的文獻；⑤早期乳腺癌的輔助治療或新輔助治療研究；⑥回顧性、臨床前或Ⅰ期臨床研究。同一研究多次發(fā)表提取最新結果數(shù)據。

1.3 資料提取與偏倚風險評估

由兩名評價員根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選，提取資料并交叉核對，如存在分歧與第三人商討達成共識。采用Cochrane 協(xié)作網偏倚風險評價工具對納入的RCT 進行7 項評估：隨機分配、分配隱藏、研究者和受試者的盲法、研究結局的盲法、結局數(shù)據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源。偏倚風險分為低風險、高風險和不清楚的風險。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3 軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計分析。首先進行異質性檢驗，P＞0.10 且I2＜50%表示具有同質性，選擇固定效應模型分析；P≤0.10 且I2≥50%表示具有異質性，選擇隨機效應模型分析，必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。納入研究的結局指標包括生存資料（mOS、mPFS）和二分類變量資料（ORR、CBR 和AE）兩種類型，分別采用風險比（hazard ratio，HR）和危險比（risk ratio，RR）及其95%CI 作為效應分析統(tǒng)計量。采用Stata 14.0 軟件的漏斗圖和Egger’s 檢驗分析主要結局指標mPFS、ORR、CBR 的發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初篩獲得文獻3147篇，最終納入11篇文獻[9-19]，共5 項RCT，其中MONALEESA-2 研究3 篇[9-11]，MONARCH-3研究1篇[12]，PALOMA-1研究3篇[13-15]，PALOMA-2 研究3 篇[16-18]，PALOMA-4 研究1 篇[19]。共納入2332 例研究對象，其中試驗組1359 例，對照組973 例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

納入文獻均為英文文獻。兩組受試者的基線資料均具有可比性。PALOMA-4 研究均為亞洲人，MONALEESA-2、MONARCH-3、PALOMA-1 和PALOMA-2 研究均以白種人為主。藥物干預中，CDK4/6 抑制劑研究包括瑞博西利1 項，阿貝西利1 項，哌柏西利3 項；非甾體類藥物研究包括來曲唑5 項，阿那曲唑1 項。除PALOMA-2 研究中12例患者ECOG 體力狀況評分為2 分外，其他均為0～1 分。納入研究的基本特征見表1。質量評價結果顯示，納入的5 項研究中除PALOMA-1 是開放性試驗外，其他均為雙盲，數(shù)據完整性和選擇性報告研究結果均為低風險，是否有其他偏倚尚不清楚（圖2）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風險評估結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 mOS MONALEESA-2[11]和PALOMA-1[15]兩項研究報道了mOS。異質性檢驗結果顯示，P=0.43，I2=0%，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，試驗組患者的mOS 明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.79，95%CI：0.66～0.94，P＜0.01）（圖3）。由于其他3 項研究尚未報道終點結果，納入分析的樣本量有限，因此在年齡、ECOG 體力狀況評分、轉移部位、是否曾接受化療和內分泌治療等亞組分析中mOS 尚無確切的定論。

圖3 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者mOS的Meta分析森林圖

2.3.2 mPFS 5 項研究[10,12,14,17,19]報道了mPFS。異質性檢驗結果顯示，P=0.62，I2=0%，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，試驗組患者的mPFS 明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.58，95%CI：0.52～0.64，P＜0.01）（圖4）。亞組分析結果顯示，無論年齡是否≥65 歲、ECOG 體力狀況評分為0 分或1～2 分、內臟轉移或骨轉移、是否曾接受化療或內分泌治療，試驗組患者的mPFS 均明顯長于對照組（P＜0.01）（表2）。

圖4 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者mPFS的Meta分析森林圖

2.3.3 ORR 5 項研究[9,12-13,16,19]報道了ORR。對所有入組患者的ORR 進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.69，I2=0%，采用固定效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的ORR 明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.31，95%CI：1.17～1.47，P＜0.01）（圖5）。對具有可測量病灶患者的ORR[9,12,16,19]進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.60，I2=0%，采用固定效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的ORR 明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.30，95%CI：1.17～1.45，P＜0.01）（圖6）。

圖5 所有入組HR+/HER2-晚期乳腺癌患者ORR的Meta分析森林圖

圖6 具有可測量病灶HR+/HER2-晚期乳腺癌患者ORR的Meta分析森林圖

2.3.4 CBR 5 項研究[9,12-13,16,19]報道了CBR。對所有入組患者的CBR 進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.02，I2=67%，采用隨機效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的CBR 明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.13，95%CI：1.03～1.23，P＜0.01）（圖7）。對具有可測量病灶患者的ORR[9,12,16,19]進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.11，I2=50%，采用隨機效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的CBR 明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.11，95%CI：1.05～1.18，P＜0.01）（圖8）。對上述兩項指標進行敏感性分析，刪除任意一項研究均不會影響研究結果，說明研究結果是穩(wěn)定可靠的。

圖7 所有入組HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CBR的Meta分析森林圖

圖8 具有可測量病灶HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CBR的Meta分析森林圖

2.3.5 安全性 5 項研究[9,12,15-16,19]報道了不良反應。對所有等級的不良反應進行分析，異質性檢驗結果顯示，P＜0.10，I2=94%，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應總發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.09，95%CI：1.01～1.17，P＜0.05）（圖9）。對3～4 級不良反應發(fā)生率[9,12,16,19]進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.01，I2=73%，采用隨機效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者3～4 級不良反應發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=2.90，95%CI：2.31～3.65，P＜0.01）（圖10）。敏感性分析顯示，結果是穩(wěn)定可靠的。試驗組患者中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、血小板減少等血液學不良反應發(fā)生率分別為72.5%、39.9%、28.3%、24.4%，分別明顯高于對照組患者的7.1%、5.0%、7.1%、2.8%，差異均有統(tǒng)計學意義（RR=11.71，95%CI：6.74～20.33，P＜0.01；RR=8.91，95%CI：6.68～11.87，P＜0.01；RR=3.92，95%CI：3.08～4.99，P＜0.01；RR=10.33，95%CI：5.93～18.00，P＜0.01）。

圖9 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者所有等級不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖10 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者3～4級不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

對mPFS、ORR、CBR 結果繪制漏斗圖，并分別進行Egger’s 檢驗，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚（P=0.464、0.631、0.464）。（圖11）

圖11 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者mPFS、ORR、CBR發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療的主要機制是聯(lián)合阻斷CDK4/6 與雌激素受體（estrogen receptor，ER）通路，抑制細胞從G1期進入S 期，從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的，該聯(lián)合模式已成為臨床上HR+晚期乳腺癌的標準治療方案。目前的研究熱點以瑞博西利、哌柏西利和阿貝西利聯(lián)合他莫昔芬、第三代AI（來曲唑、阿那曲唑、依西美坦）和氟維司群為主。在生存時間方面，鄭嘉鈮[20]的薈萃分析納入9 項研究共5043 例晚期乳腺癌患者，結果顯示，與單純內分泌治療相比，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療明顯延長了患者的總生存期（overall survival，OS）（HR=0.76，95%CI：0.67～0.84，P＜0.01）和PFS（HR=0.54，95%CI：0.50～0.58，P＜0.01）；Dai 等[21]對6 篇RCT 共3421 例乳腺癌患者的OS 和9 篇RCT 共4920 例乳腺癌患者的PFS 進行分析，結果顯示，與單純內分泌治療相比，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療明顯延長了患者的OS（HR=0.76，95%CI：0.69～0.84，P＜0.01）和PFS（HR=0.56，95%CI：0.52～0.60，P＜0.01），同樣的結論還見于Li等[22]、Piezzo等[23]、Lin等[24]和Schettini等[25]的研究中。與上述研究相比，本研究僅納入了CDK4/6 抑制劑聯(lián)合NSAI 治療模式的RCT，得出的結論與上述研究一致，且亞組分析結果顯示，試驗組患者mPFS獲益不受年齡、ECOG 體力狀況評分、內臟轉移或骨轉移情況及是否曾接受化療或內分泌治療影響。

在療效方面，秦澤敏[26]的研究結果顯示，與單純內分泌治療相比，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療明顯提高了晚期乳腺癌患者的ORR（RR=1.67，95%CI：1.47～1.91，P＜0.01），而CBR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.59，95%CI：0.75～1.19，P=0.64）；在Dai 等[21]的研究中，與單純內分泌治療組患者相比，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療組患者的ORR（RR=1.43，95%CI：1.27～1.62，P＜0.01）和CBR（RR=1.24，95%CI：1.08～1.41，P＜0.01）均明顯較高；在Piezzo 等[23]的研究中，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療組患者的ORR（RR=1.67，95%CI：1.47～1.91，P＜0.01）和CBR（RR=0.59，95%CI：0.75～1.19，P＜0.01）均明顯高于單純內分泌治療組。本研究中，對所有入組患者的ORR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的ORR 明顯高于對照組（RR=1.31，95%CI：1.17～1.47，P＜0.01）；對具有可測量病灶患者的ORR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的ORR明顯高于對照組（RR=1.30，95%CI：1.17～1.45，P＜0.01）。對所有入組患者的CBR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的CBR 明顯高于對照組（RR=1.13，95%CI：1.03～1.23，P＜0.01）；對具有可測量病灶患者的CBR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的CBR明顯高于對照組（RR=1.11，95%CI：1.05～1.18，P＜0.01）。進一步說明CDK4/6 抑制劑聯(lián)合NSAI 一線治療絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能夠獲得更好的臨床效益。

在安全性方面，研究顯示，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的不良反應總發(fā)生率和3～4 級不良反應發(fā)生率均有不同程度的增加，以血液學不良反應為主，其次是消化系統(tǒng)不良反應[20-26]。本研究結果顯示，試驗組患者不良反應總發(fā)生率和3～4 級不良反應發(fā)生率均高于對照組，試驗組患者表現(xiàn)出血液學不良反應較多，以中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血和血小板減少較為常見。CDK4/6 抑制劑聯(lián)合NSAI 在不良反應方面與CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療未表現(xiàn)出較大差別。Onesti 和Jerusalem[27]發(fā)現(xiàn)，不同類別CDK4/6 抑制劑的不良反應有所不同，哌柏西利和瑞博西利表現(xiàn)出較高的血液學毒性，主要是中性粒細胞減少；阿貝西利的消化道毒性較高，主要是1～2 級腹瀉；另外，瑞博西利還具有較高的肝臟毒性、呼吸系統(tǒng)毒性且會造成QT 間期延長。相關研究表明，盡管CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療乳腺癌的不良反應發(fā)生率較單純內分泌治療高，但多為1～2 級，均在可耐受范圍內且恢復較快，不影響患者的生活質量，且尚未見因嚴重不良反應導致治療中斷或患者死亡的報道[28-29]。

綜上所述，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合NSAI 作為絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療方案，能夠顯著提高臨床療效，延長生存期，同時治療期間需重點評估血液學不良反應，從而更好地發(fā)揮該治療模式的臨床優(yōu)勢。對于OS，未來仍需要更多樣本量、更長時間隨訪獲得更穩(wěn)定的數(shù)據，為CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療乳腺癌提供更高級別的循證醫(yī)學證據。