張敬法

糖尿病視網膜病變(DR)是世界衛(wèi)生組織關注的三大重要致盲眼病之一,也是工作年齡人群視力受損的主要原因。當前對DR病理學機制的認識包括微血管病變、神經元病變以及中低度炎癥反應(也稱為“微炎癥”)[1]。微炎癥是指低度背景炎癥,DR也被認為是一種慢性微炎癥性疾病。炎癥貫穿DR發(fā)病全過程,其表現包括患者全身和眼局部炎癥相關分子表達的增加,如C反應蛋白(CRP)升高、中性粒細胞計數增加、以及眼內炎癥生物標志物表達增加等[2-3]。炎癥既包括炎癥相關細胞(如白細胞、單核-巨噬細胞、小膠質細胞等),也包括炎癥相關因子[如CRP、白細胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等]。在糖尿病患者的玻璃體中,炎癥因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)表達水平顯著升高[4]。此外,高血糖還誘導視網膜內炎癥細胞活化,如小膠質細胞活化和免疫細胞(如巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞等)浸潤。在DR動物模型和臨床DR患者中,血管內皮細胞上調表達介導白細胞黏附的分子,導致白細胞在視網膜和脈絡膜微循環(huán)中滯留[5]。以上研究結果表明,DR是一種慢性炎癥性疾病[6]。DR的炎癥病因學特點是促炎因子水平增加、細胞炎癥過程激活以及由此導致的血-視網膜屏障(BRB)破壞、黃斑水腫和視網膜神經元的損傷[6-7]。參與促炎介質產生的細胞包括內皮細胞、Müller細胞、小膠質細胞和浸潤的單核-巨噬細胞等。這些炎癥介質誘導的BRB破壞會加劇白細胞浸潤,從而產生更多的細胞因子、趨化因子,導致BRB破壞的進一步惡化。本文從免疫角度、炎癥相關細胞活化、炎癥相關因子表達上調等方面探討炎癥在DR中的作用,同時提出抗炎治療DR的策略,以期闡述炎癥在DR中的作用及抗炎治療。

1 炎癥導致BRB破壞和視網膜神經元死亡

慢性低度炎癥存在于DR的不同階段。炎癥是造成視網膜脈管系統(tǒng)損傷的原因,例如,視網膜血管通透性增加和新血管形成[8]。炎癥因子增加誘導白細胞活化和遷移以及白細胞瘀滯,隨后導致毛細血管閉塞、視網膜無灌注和缺氧,并由此產生的內皮細胞損傷導致BRB破壞、視網膜水腫、微動脈瘤、出血和滲出[1,8]。而活化的白細胞,特別是單核-巨噬細胞,釋放各種炎癥因子,進一步損傷內皮細胞,導致緊密連接下調和BRB破壞?；罨陌准毎ㄟ^整合素與內皮細胞表面的細胞間黏附分子1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子1(VCAM-1)相互作用,導致白細胞瘀滯[9]。DR中,光感受器細胞產生的炎性因子導致BRB破壞和內皮細胞死亡[10]。除BRB破壞外,研究表明,Müller細胞來源的IL-17A在DR動物模型中表達上調,促進視網膜節(jié)細胞死亡[11]。

2 先天性免疫和適應性免疫活化參與DR發(fā)病

作為一種免疫特權組織,視網膜受到高度復雜、精密系統(tǒng)的保護,以免受全身免疫攻擊。越來越多的證據表明,免疫機制在DR的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[12-13]。例如,DR中的BRB破壞是視網膜炎癥發(fā)生的先決條件。在DR中,內皮細胞代謝紊亂可能導致血管功能障礙以及內皮細胞和視網膜色素上皮(RPE)細胞之間緊密連接的破壞。循環(huán)免疫細胞,包括中性粒細胞和單核細胞被激活,導致白細胞黏附、瘀滯和遷移至視網膜實質的白細胞增加[12]。BRB破壞還會導致血清蛋白(包括免疫球蛋白和補體蛋白)滲漏到視網膜間質組織中。

免疫系統(tǒng)由先天免疫和適應性免疫組成。先天免疫在糖尿病并發(fā)癥發(fā)展中的作用已得到廣泛研究[12-13]。先天免疫可保護宿主免受外源病原體(如病原體相關分子模式,PAMP)和內源危險分子(稱為損傷相關分子模式,DAMP)的損傷。免疫細胞啟動快速防御和延遲的細胞反應[12,14]。識別PAMP/DAMP的常見模式識別受體(PRR)包括Toll樣受體(TLR)、C型凝集素受體、晚期糖基化終末產物受體、NOD樣受體(NLR)和RIG樣受體等[14]。先天免疫系統(tǒng)提供了針對DAMP的第一道防線。NLRP3是炎性小體的一個組成部分,在先天免疫中發(fā)揮著關鍵作用。NLRP3炎性小體是一種多聚蛋白復合物,可引發(fā)炎癥形式的細胞死亡,并觸發(fā)促炎細胞因子IL-1β和IL-18的釋放。

據報道,先天免疫失調與炎癥反應增加有關,從而導致DR進展[12]。NLRP3炎性小體的激活可能導致DR中黃斑水腫和血管滲漏的加重。在糖尿病期間,代謝紊亂會觸發(fā)視網膜中DAMP的釋放[12]。受損細胞釋放的高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種DNA結合蛋白,能夠與其受體結合,包括TLR2、TLR4、TLR9和晚期糖基化終末產物,然后激活 NLRP3 炎性小體。在炎癥條件下,細胞外ATP通過P2X7受體介導NLRP3炎性小體激活[15]?？傮w而言,NLRP3炎性小體的激活會導致依賴caspase-1的IL-1β和IL-18產生,從而導致細胞焦亡[16]。幾種NLRP3抑制劑已被研究用于治療DR。例如,Zhang等[17]研究表明,NLRP3抑制劑Mcc950通過下調Nek7-NLRP3通路,對高糖誘導人視網膜內皮細胞的炎癥反應具有抑制作用;Trotta等[18]研究表明,β-羥基丁酸激活羥基羧酸受體2(HCA2)通過減少 NLRP3 炎性小體激活來抑制糖尿病對視網膜的損傷。

有人提出自身免疫是DR疾病進展的驅動因素。在DR患者血漿中檢測到多種自身抗體,包括抗醛縮酶抗體和抗周細胞抗體,表明自身免疫與DR相關;針對視網膜周細胞的自身抗體可能通過經典途徑介導的補體激活誘導血管損傷[19]。在DR患者中檢測到視網膜缺氧可能會誘導周細胞表達II型膠原蛋白,從而產生針對II型膠原蛋白的自身抗體[20]。由于BRB破壞,血清中的抗II型膠原蛋白抗體與視網膜血管周圍的II型膠原蛋白接觸。視網膜血管周細胞和II型膠原蛋白的持續(xù)損失可能導致免疫反應部位從視網膜轉移到II型膠原蛋白含量豐富的玻璃體和玻璃體視網膜界面。除了自身免疫之外,還觀察到循環(huán)T淋巴細胞參與白細胞瘀滯,T淋巴細胞的參與和激活意味著適應性免疫在DR發(fā)展中的作用[21]?？傮w而言,先天免疫的激活很可能導致了DR的發(fā)生,而適應性免疫可能在疾病的后續(xù)進展中發(fā)揮作用。

3 炎癥細胞活化參與DR發(fā)病

炎癥細胞活化參與了DR的發(fā)生與發(fā)展。炎癥相關細胞既可來自血液系統(tǒng),如白細胞、單核-巨噬細胞等,也可來自視網膜內,如小膠質細胞、Müller細胞、血管內皮細胞等?；罨膬绕ぜ毎⑿∧z質細胞、浸潤性單核細胞/巨噬細胞和Müller細胞等被認為是視網膜促炎細胞因子的主要來源。

3.1 白細胞黏附和白細胞瘀滯

白細胞黏附和白細胞瘀滯是DR發(fā)展過程中微血管系統(tǒng)炎癥表現的重要早期標志。DR的炎癥本質始于白細胞與血管內皮的黏附(白細胞-內皮黏附),通常發(fā)生在DR的早期階段。在對糖尿病患者遺體捐獻者的尸檢中,Lutty等[22]研究發(fā)現,糖尿病患者脈絡膜和視網膜中的中性粒細胞數量顯著增加。白細胞黏附導致血管內皮細胞間緊密連接的破壞和下調,并導致BRB破壞。黏附的白細胞可以阻塞視網膜毛細血管,參與毛細血管無灌注區(qū)的形成和發(fā)展。白細胞黏附是由白細胞和內皮細胞表面表達的黏附分子介導的,例如內皮細胞表達的ICAM-1與白細胞表達的β2整合素結合。β2整合素是異二聚體受體,由可變α亞基(CD11a-CD11d)和恒定β2(CD18)亞基組成,其中CD18對于中性粒細胞與內皮細胞的牢固附著至關重要[23]。β2整合素包括淋巴細胞功能相關抗原1(LFA-1、CD11a/CD18、αLβ2)、巨噬細胞1抗原(Mac-1、CD11b/CD18)、p150/95(CD11c/CD18)和CD11d/CD18,介導白細胞黏附、吞噬、細胞骨架重構和細胞信號轉導。通過與LFA-1的β2整合素結合,ICAM-1激活關鍵的黏附信號通路途徑,導致炎癥相關細胞因子上調,促進視網膜炎癥級聯反應[24]。除了ICAM-1/β2整合素相互作用外,其他分子也介導白細胞黏附,如內皮細胞表達的VCAM-1和白細胞表達的極晚期抗原4(VLA-4)相互作用。

在DR中,白細胞黏附與毛細血管內皮細胞損傷和一系列的微血管病變有關,如血管滲漏、BRB破壞、血管內皮細胞損傷/死亡、毛細血管無灌注區(qū)形成等[25]。在糖尿病動物模型中,糖尿病誘導后不到3 d即可觀察到視網膜白細胞黏附,并且在時間和空間上與毛細血管無灌注和BRB破壞相關。事實上,糖尿病的早期視網膜微血管改變是由低度、持續(xù)的白細胞激活引起的,這是白細胞與內皮細胞相互作用的結果。發(fā)病早期,視網膜毛細血管功能尚能得以代償和維持。逐漸地,這種功能受到阻礙,血管內白細胞瘀滯變得不可逆轉,隨后出現血管滲漏和視網膜缺血。值得注意的是,白細胞瘀滯的增加與糖尿病代謝異常的增加是平行的[26]。后者會導致內皮細胞表面覆蓋的成分損失,例如富含內皮透明質酸的糖萼,導致DR后期毛細血管密度降低和無細胞毛細血管增加[27]。

盡管人們普遍認為白細胞黏附和白細胞瘀滯在誘發(fā)DR慢性、低度炎癥方面發(fā)揮著關鍵作用,但van der Wijk等[28]卻提出了不同的觀點,認為白細胞瘀滯的增加似乎是非特異性內皮細胞功能障礙的結果,而不是DR發(fā)展中關鍵的特定步驟,白細胞瘀滯可能是DR發(fā)病過程中的附帶現象或繼發(fā)效應。因此,白細胞瘀滯和低度炎癥在DR發(fā)生與發(fā)展中的具體作用需要進一步研究。

激活白細胞并增強白細胞-內皮細胞相互作用的潛在分子機制可能是早期DR的治療靶點,例如,抑制白細胞-內皮細胞相互作用可以減少視網膜白細胞瘀滯,減少BRB破壞并減輕黃斑水腫[29]。

3.2 巨噬細胞浸潤

在糖尿病病程中,中性粒細胞和巨噬細胞等循環(huán)免疫細胞可能會浸潤視網膜。浸潤的免疫細胞與激活的小膠質細胞一起可能導致視網膜病變[12]。據報道,增生型DR(PDR)患者玻璃體和纖維血管膜中的M2巨噬細胞增多[30]。M2巨噬細胞密度增加與高水平的IL-11、血管內皮細胞生長因子(VEGF)和可溶性CD163相關[31]。M2巨噬細胞促進血管生成和纖維化,先天免疫失調可能會加劇和延長這種情況[12]。隨著BRB的破壞,補體、細胞因子和趨化因子等血清蛋白可能會滲入視網膜組織,加重組織損傷。已知補體激活失調與DR相關,并且全身補體激活與DR的進展呈正相關[32]。在2型糖尿病患者的視網膜血管中可以檢測到膜攻擊復合物(MAC)沉積增加以及CD55和CD59顯著減少[33]。在PDR患者的玻璃體內檢測到C5a、C3和補體因子I(CFI)增加[34]。

3.3 小膠質細胞的活化

小膠質細胞是視網膜內主要的常駐免疫細胞類型,構成了視網膜中神經膠質細胞的關鍵群體。視網膜中小膠質細胞的功能相當于組織中的巨噬細胞,是視網膜微環(huán)境的傳感器,對各種損傷做出快速反應,在形態(tài)和功能上轉變?yōu)榫哂小鞍⒚装汀毙螒B(tài)的反應性吞噬細胞。小膠質細胞是正常視網膜生長、免疫系統(tǒng)功能、神經發(fā)生和突觸修剪所必需的。小膠質細胞與神經元、內皮細胞和其他神經膠質細胞相互作用,控制血管形成并參與衰老和視網膜功能。小膠質細胞分泌生長因子、細胞因子以及神經保護和抗炎介質;在視網膜發(fā)育中,小膠質細胞主要位于視網膜內層,包括神經纖維層、神經節(jié)細胞層以及內叢狀層和外叢狀層[35]。在視網膜中,小膠質細胞獲得高度分枝的形態(tài),具有小細胞體和可能跨越內核層和外核層的長細胞突起。分枝的小膠質細胞形成一個有組織的區(qū)域網絡,通過不斷移動它們的突起來掃描每個單細胞周圍特定區(qū)域中的視網膜神經元表面[35]。

我們近期研究發(fā)現了DR動物模型視網膜中小膠質細胞的活化[36-37]。在糖尿病大鼠中,小膠質細胞被激活,細胞增殖增強、數量增加,從視網膜內層到外層的遷移增強,甚至遷移到視網膜下腔和RPE層。活化的小膠質細胞與視網膜毛細血管緊密接觸,尤其是深層毛細血管叢。進一步研究表明,活化的小膠質細胞可穿透毛細血管的基底膜并吞噬內皮細胞,導致BRB破壞、滲漏增加和無細胞性毛細血管(acellular capillary)的形成;小膠質細胞對內皮細胞的吞噬作用與其細胞內Src/Akt/Cofilin通路信號轉導減弱有關[36]。除了吞噬作用外,活化的小膠質細胞還可以釋放多種炎性因子加重視網膜神經元及血管細胞的損傷。如活化的小膠質細胞釋放TNF-α介導視網膜神經節(jié)細胞的非細胞自主細胞死亡[38]。活化的小膠質細胞釋放TNF-α、IL-1β和誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)等損傷視網膜周細胞和血管內皮細胞,加重BRB破壞[39]。小膠質細胞的活化與視網膜神經元凋亡導致fractalkine(FKN,一種小膠質細胞激活抑制劑)表達減少有關[37]。在實驗性和臨床DR中,可觀察到神經元變性和突觸連接喪失[40]。視網膜神經元通過CD200-CD200R和CX3CL1-CX3CR1途徑控制小膠質細胞的激活。神經元變性可能導致這些通路功能障礙,導致小膠質細胞激活不受控制[41]。由于神經元凋亡的增加,導致FKN表達減少,從而對小膠質細胞的抑制作用不足,導致小膠質細胞活化。在概念驗證中發(fā)現,在糖尿病大鼠模型中,玻璃體內注射FKN可減少視網膜炎癥因子的表達以及細胞內活性氧的產生[37]。

Goto Kakizaki大鼠是一種廣泛使用的自發(fā)性2型糖尿病模型,是通過選擇性繁殖Wistar大鼠而產生的[42]。在Goto Kakizaki大鼠中,隨著糖尿病的進展,活化的小膠質細胞/巨噬細胞逐漸在視網膜下腔積聚。在長達5個月的時間里,視網膜下腔中可檢測到稀疏的小膠質細胞/巨噬細胞,以及RPE細胞中的大量微孔,從而允許炎癥細胞在視網膜和脈絡膜之間遷移?；继悄虿?2個月后,在視網膜外層和視網膜下腔中發(fā)現大量小膠質細胞。此時,RPE細胞層中的孔密度顯著降低,視網膜下腔中小膠質細胞/巨噬細胞積聚,同時RPE細胞空泡化、功能障礙和光感受器外節(jié)解體[43]。臨床上,通過頻域光相干斷層掃描(SD-OCT)觀察,糖尿病患者視網膜中活化的小膠質細胞聚集體顯示為高反射點或病灶(HRD/HRF)。在糖尿病黃斑水腫(DME)患者中,房水中可溶性CD14(sCD14,小膠質細胞/巨噬細胞釋放的細胞因子)水平與SD-OCT觀察到的HRF數量呈正相關,表明小膠質細胞/巨噬細胞等炎癥細胞與DME的發(fā)病機制密切相關[44]。

3.4 Müller細胞活化

Müller細胞是多種炎性介質的重要來源,在炎癥過程的起始中發(fā)揮著關鍵作用[45]?；罨腗üller細胞會合成急性期反應蛋白以及許多生長因子和細胞因子[46]。一項對糖尿病大鼠Müller細胞的基因表達研究表明,1/3的糖尿病誘導基因與炎癥有關,包括補體因子、VEGF、ICAM-1和IL-1β[47]。在高血糖狀態(tài)下,Müller細胞被激活并釋放許多細胞因子,包括VEGF、色素上皮衍生因子(PEDF)、IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1[48]。有證據表明,在糖尿病患者玻璃體中發(fā)現的大多數生長因子、細胞因子和趨化因子是由活化的Müller細胞產生的[49]。例如,CD40,一種腫瘤壞死因子受體超家族成員,在各種造血和非造血細胞上表達,也由視網膜內皮細胞和Müller細胞表達[50]。CD40與其配體CD154的相互作用調節(jié)細胞和體液免疫,并通過激活巨噬細胞/小膠質細胞增強炎癥;在Müller細胞特異表達CD40的糖尿病小鼠中發(fā)現了炎癥相關的病理事件,包括白細胞瘀滯和毛細血管變性,Müller細胞通過CD40-ATP-P2X7通路特異性地表達促炎因子,包括TNF-α、IL-1β、ICAM-1和iNOS2[50]。

3.5 星形膠質細胞釋放炎性因子

與Müller細胞類似,星形膠質細胞接觸視網膜血管和神經元,在維持BRB中發(fā)揮關鍵作用[51]。與Müller細胞相比,星形膠質細胞在很大程度上僅限于視網膜神經纖維層和節(jié)細胞層,而Müller細胞與所有類型的視網膜神經元相連。視網膜星形膠質細胞與血管密切相關,并參與DR中BRB的破壞。在糖尿病早期,有證據表明,星形膠質細胞被激活并產生多種促炎細胞因子,如IL-6、IL1β、IL-8、環(huán)氧合酶(COX)-2、TGF-β、表皮生長因子、巨噬細胞炎癥蛋白2α和VEGF[52]。反應性星形膠質細胞也可以分泌趨化因子,募集小膠質細胞、單核細胞/巨噬細胞和T細胞,放大炎癥反應[53]。

4 炎性因子參與DR的發(fā)生與發(fā)展

除了炎癥細胞的激活外,炎性因子、趨化因子、補體等表達上調并參與DR的發(fā)生與發(fā)展。大量研究表明,糖尿病患者眼內液中炎性因子的水平升高,包括低氧誘導因子1α(HIF-1α)、VEGF、胎盤生長因子(PlGF)、胰島素樣生長因子1、堿性成纖維細胞生長因子、PEDF、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、單核細胞趨化蛋白1/2(MCP-1/2)、ICAM-1、VCAM-1、TNF-α、干擾素-γ、干擾素γ誘導蛋白10、補體成分3a和5a、CD40等[54]。在DME患者中,玻璃體中炎性細胞因子的水平,如VEGF、ICAM-1、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8和MCP-1等顯著升高,提示炎性因子參與了DME的發(fā)病[55]。

4.1 HIF-1α

在DR中,HIF-1α的上調會導致多種缺氧調節(jié)基因產物的升高,包括VEGF、血管生成素-2(Ang-2)、IL-6、TNF-α和血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶等。在缺氧期間,VEGF-A的表達通過HIF-1α在轉錄水平上受到調節(jié)。相反,VEGF-A的基礎水平不依賴于HIF-1α調控,而是依賴于翻譯后水平的PKCβ/HuR級聯調控[56]。近期使用Ins2Akita糖尿病小鼠模型的研究揭示了糖尿病視網膜中HIF-1α的時間依賴性調節(jié)事件：HIF-1α蛋白在第9周(DR早期)顯著增加,然后逐漸下降至基線水平;另一方面,PKCβ/HuR的蛋白水平在46周時顯著上升,在DR后期維持VEGF-A水平;在DR中,早期升高的HIF-1α蛋白水平可能有助于預防神經退行性病變,因為它似乎有利于VEGF-A同工型(如VEGF120/121)的轉錄,而不是VEGF164(相當于人VEGF165);與VEGF-A相比,這些亞型具有神經保護、抗血管生成和抗炎作用;條件性HIF-1α敲除小鼠表明Müller細胞來源的HIF-1α是視網膜血管生成和炎癥的關鍵介質[57]。因此,Müller細胞來源的HIF-1α是糖尿病視網膜炎癥抑制的潛在治療靶點。

4.2 VEGF

VEGF-A被認為是DR進展的核心參與者[58]。VEGF-A在缺血誘導和炎癥下游途徑中具有多種功能[59]。結合VEGF受體(VEGFR)后,VEGF-A主要通過磷酸肌醇3激酶-Akt/蛋白激酶B途徑促進細胞存活。VEGF/VEGFR還會激活PKC通路,從而促進細胞增殖[60]。此外,VEGF/VEGFR刺激絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路,參與內皮細胞通透性增強和血管生成。

因此,VEGF-A具有多種作用。一方面,在糖尿病患者視網膜中,視網膜缺血缺氧導致Müller細胞、神經節(jié)細胞和活化的白細胞產生大量的VEGF,加劇白細胞的黏附和瘀滯[61];另一方面,聚集的白細胞可以阻斷VEGF與其受體的結合,從而可能導致視網膜再灌注損傷[62]。

總體而言,VEGF-A是DR治療的主要靶點。靶向VEGF-A可采用多種方法,包括控制上游HIF-1α和PKCβ/HuR通路、直接中和VEGF-A、阻斷VEGF/VEGFR軸以及調節(jié)VEGF-A下游通路。然而,研究表明,38%的PDR患者眼內VEGF濃度較低,與非糖尿病的對照者相比差異無統(tǒng)計學意義,表明這些患者對抗VEGF治療可能無反應。換句話說,這些患者的臨床表現可能歸因于非VEGF途徑。DRCR.net Protocol T的事后分析結果表明,30%～66%的患者在常規(guī)抗VEGF治療24周后,持續(xù)性黃斑水腫仍存在[63],提示除VEGF外,其他通路,特別是炎癥相關通路,也可能參與了DME的發(fā)病機制[64]。

4.3 PlGF

PlGF屬于VEGF家族成員,可調節(jié)一系列與VEGF-A不同的神經、神經膠質和血管細胞反應。由于PlGF選擇性表達與病理性血管生成和炎癥相關,因此阻斷PlGF不會影響健康的脈管系統(tǒng)。PlGF的作用已在腫瘤生物學中得到廣泛研究。最近,越來越多的臨床前證據表明PlGF在視網膜疾病中可能發(fā)揮重要作用[65]。PlGF主要與VEGFR-1結合,VEGFR-1主要表達于血管內皮細胞、造血細胞、單核細胞/巨噬細胞和周細胞;與VEGFR-1結合后,PlGF可以影響內皮細胞的生長、遷移和存活[65]。

在缺血應激下,PlGF可以激活單核細胞,增加促炎趨化因子(如IL-1β、IL-8和MCP-1)的表達[66]。在進行性視網膜缺血相關的DR患者中,PlGF在房水、玻璃體、視網膜以及視網膜細胞(例如內皮細胞、周細胞)中表達上調[67]。但PlGF在視網膜血管疾病病理性血管生成中的確切作用以及PlGF特異性抑制對DR患者是否獲益仍有待探索。

4.4 ICAM-1

高血糖導致視網膜ICAM-1表達上調,并伴有白細胞數量顯著增加,引起毛細血管阻塞、內皮細胞損傷和血管滲漏[68]。糖尿病患者和糖尿病動物模型的視網膜和脈絡膜血管系統(tǒng)中ICAM-1表達上調[29]。在DME患者中,玻璃體可溶性ICAM-1表達顯著增加,并與黃斑中心凹厚度(CMT)增加相關[25]。最近的一項薈萃分析結果表明,ICAM-1在DR患者中普遍升高,其升高水平與DR嚴重程度相關[6]。在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中,視網膜血管滲漏和無灌注區(qū)在時間和空間上與視網膜白細胞瘀滯相關;此外,ICAM-1抑制可防止糖尿病視網膜白細胞瘀滯和血管滲漏,表明ICAM-1參與DR的炎癥病因;用單克隆抗體或基因敲除阻斷ICAM-1功能可減少白細胞瘀滯、血管滲漏和內皮細胞死亡,同時維持BRB的完整性[29]。

4.5 MCP-1

MCP-1,也稱為CCL2,是CC趨化因子家族的成員,在DR炎癥中發(fā)揮著至關重要的作用。例如,糖尿病眼中,Müller細胞在房水和玻璃體中產生大量MCP-1。MCP-1是一種高效趨化因子,可刺激單核細胞和巨噬細胞的募集和激活。MCP-1刺激單核細胞和巨噬細胞產生超氧化物、炎癥因子和其他介質[55]。此外,MCP-1還促進纖維化和血管生成[69]。MCP-1表達受核因子κB(NF-κB)的調節(jié)。MCP-1可以增加VEGF表達,促進新生血管形成。在PDR和增生性玻璃體視網膜病變患者的肌成纖維細胞和血管內皮細胞膜中檢測到MCP-1表達[70]。在糖尿病患者視網膜中,視網膜神經元是MCP-1產生的主要來源,MCP-1隨著疾病進展而增加,隨后激活視網膜小膠質細胞[71]。

在糖尿病患者中,RPE細胞、神經膠質細胞和內皮細胞調節(jié)MCP-1的產生。MCP-1通過其受體CC趨化因子受體2型(CCR2)發(fā)揮其功能。單核細胞和巨噬細胞表達CCR2,并參與DR的炎癥事件[72]。多項研究表明,DR患者玻璃體中的MCP-1水平高于血清中的水平,表明MCP-1是眼局部表達并產生的[73]。此外,玻璃體中MCP-1的表達水平與DR的嚴重程度呈正相關[74]?？傮w而言,MCP-1通過單核細胞和巨噬細胞的誘導、激活和募集在血管炎癥中發(fā)揮著關鍵作用。在抑制MCP-1抗炎治療DR中,可能策略包括MCP-1基因抑制、NF-κB抑制和MCP-1-CCR軸抑制[55]。

4.6 TNF-α

研究發(fā)現,與非增生型DR(NPDR)患者相比,PDR患者的玻璃體和血清中TNF-α表達上調[75]。TNF-α是促進白細胞黏附導致視網膜血管炎癥的引發(fā)劑,在DR中,TNF-α還介導NF-κB激活。在糖尿病大鼠視網膜中,TNF-α導致顯著的周細胞丟失和毛細血管變性[76]。相反,TNF-α基因缺陷小鼠表現出白細胞瘀滯減輕、血管滲漏減少以及周細胞和內皮細胞損失減少[77]。玻璃體內注射TNF-α抑制劑可以減輕糖尿病動物模型視網膜毛細血管變性和周細胞損失,從而防止BRB破壞[78]。TNF-α抑制劑治療DR的可能應用需要進一步研究。

4.7 IL-1β

IL-1β主要由巨噬細胞產生。IL-1β被裂解的caspase-1激活,促進NF-κB轉錄并增加IL-6和IL-8的表達。因此,caspase-1活性的增加促進DR炎癥的發(fā)展。在氧誘導視網膜病變的小鼠模型中,IL-1β活性增加,而IL-18活性降低,從而促進新生血管形成;通過使用MCC950(NLRP3的核苷酸結合域抑制劑),可以逆轉IL-1β/IL-18激活模式,從而抑制視網膜新生血管形成,減少無細胞毛細血管數量和視網膜血管滲漏[79]。此外,抗氧化劑或caspase-1抑制劑可以防止視網膜中IL-1β的增加,并減輕這些動物視網膜毛細血管的變性;IL-1β受體的缺失可以防止糖尿病視網膜毛細血管變性[80]。臨床適用的IL-1β抑制劑值得進一步研究。

4.8 IL-6

IL-6由多種視網膜細胞產生并參與炎癥,在DR早期事件中充當局部信號增強劑。這些早期事件的特點是白細胞瘀滯增加和炎癥介質(如IL-6和 TNF-α)的存在,這些介質與內皮細胞損傷和血管功能障礙直接相關[6]。薈萃分析結果顯示,DR患者的IL-6水平相對于對照組顯著升高;亞組分析進一步顯示,PDR患者IL-6水平高于NPDR患者,表明IL-6升高也參與了DR的進展[81]。

對伴有中心凹下神經視網膜脫離(SND)型DME患者玻璃體內細胞因子濃度的分析結果顯示,玻璃體內VEGF、IL-6和IL-8濃度升高,其中,升高的IL-6與SND的存在密切相關,表明SND型的DME存在炎癥病因[82]。

4.9 Ang-2

血管生成素/酪氨酸激酶與免疫球蛋白和表皮生長因子同源結構域(Ang/Tie)通路在維持血管穩(wěn)定性、血管生成和血管通透性方面發(fā)揮著重要作用[83]。Ang-2不僅是一種促血管生成因子,還是一種炎癥因子。Ang-2主要由內皮細胞產生并儲存在Weibel-Palade小體中,受到刺激后Ang-2迅速釋放。Ang-2水平在多種疾病條件下表達上調,包括缺氧和氧化應激。Ang-2的作用方式包括自分泌和旁分泌方式,自分泌Ang-2信號轉導誘導黏附分子和血管滲漏,而旁分泌信號由單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞接收。受到刺激后,先天免疫細胞會增加對血管壁的黏附力,以β2整合素依賴性方式介導,從而導致炎癥[84]。

法瑞西單抗(faricimab)也稱為RG7716,是一種雙特異性抗體,可同時結合VEGF-A和Ang-2。DME(YOSEMITE NCT03622580和RHINE NCT03622593)的3期臨床試驗結果顯示,使用法瑞西單抗治療后,患者視力明顯增強,解剖結構也得到改善。法瑞西單抗對部分患者的個性化治療間隔可以延長至16周[85]。法瑞西單抗于2022年1月首次被FDA批準用于治療新生血管性年齡相關性黃斑變性(nAMD)和DME[86]。

5 DR的抗炎治療

由于炎癥在DR及DME的發(fā)病機制中發(fā)揮至關重要的作用,因此拮抗或抑制炎癥可以成為治療DR和DME的方法之一[1]。當前在DME的治療中,抗VEGF藥物作為治療DME的一線療法。據DRCR.net Protocol T報道,盡管VEGF抑制劑具有很高的療效,但仍有30%～67%的患者在接受抗VEGF藥物治療半年后,黃斑水腫持續(xù)性存在[63]。臨床前和臨床研究表明,除VEGF外,其他因素(包括炎癥)在DR和DME的進展中也發(fā)揮著重要作用。因此,采用抗炎治療DR的替代療法具有一定的療效。

5.1 皮質類固醇

由于其抗炎和抗血管生成特性,皮質類固醇已被證明有益于治療DR和DME。例如,玻璃體內注射緩釋地塞米松(傲迪適,Ozurdex,Allergen)在治療DME方面安全有效,能提升患者視力、消退黃斑水腫并減少眼內炎癥介質,包括VEGF、MCP-1和IL-6等[87]。玻璃體內注射皮質類固醇在糖尿病動物模型中顯示出類似的效果。在糖尿病大鼠中,給予類固醇后,白細胞瘀滯及血管滲漏顯著減少[88]。在Ozurdex MEAD研究組試驗中,兩項大型雙盲研究評估了Ozurdex(0.35 mg和0.70 mg)的安全性和有效性,兩種劑量的Ozurdex植入物均達到了改善視力的主要療效終點,且安全性可接受[89]。

FAME研究評估了氟輕松醋酸酯玻璃體植入物(Iluvien,Alimera Sciences,Alpharetta,GA,美國)的長期療效和安全性。Iluvien植入物釋放0.2 μg·d-1(低劑量)或0.5 μg·d-1(高劑量)氟輕松,用于治療DME。Iluvein植入物在長達3年的時間內為DME患者提供了顯著的視覺獲益,特別是那些對其他治療(如抗VEGF治療)應答不佳的患者[90]。

一些研究證明了皮質類固醇和抗VEGF藥物聯合治療對難治性DME患者具有優(yōu)勢[91-93]。Busch等[92]研究表明,注射后3個月對抗VEGF耐藥的DME患者可能會受益于在治療早期改用地塞米松植入物。在一項初步研究中,玻璃體內聯合注射貝伐單抗和曲安西龍可以提高一些患有嚴重彌漫性DME患者的視力并減少CMT[93]。在一項非隨機回顧性干預研究中,Sadhukhan等[91]在難治性DME患者中,眼內首次注射雷珠單抗聯合地塞米松植入物,結果顯示,30名患者中有21名顯示出令人鼓舞的結果,患者視力得到改善,CMT減少。

其他藥物,如二氟潑尼酯(Difluprednate)是一種抗炎類固醇,可有效治療前葡萄膜炎、術后眼部炎癥和疼痛[94]。二氟潑尼酯眼用乳劑(0.5 g·L-1,Durezol,Sirion Therapeutics Inc.,美國)可有效減少玻璃體切割術后難治性DME和彌漫性DME,無需手術干預[95]。在另一項臨床研究中,20名持續(xù)性DME患者接受二氟潑尼酯眼用乳劑治療后,視力得到改善,視網膜厚度降低[96]。外用地塞米松-環(huán)糊精滴眼液(dexamethasone-cyclodextrin eye drops)耐受性良好,可降低CMT,提高DME患者的視力[97]。在一項隨機對照試驗中,局部使用15 g·L-1地塞米松γ-環(huán)糊精納米顆粒滴眼液可顯著提高DME患者的視力并降低黃斑厚度[98]。然而,眼壓升高的潛在副作用限制了類固醇作為DME一線治療的使用。

5.2 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥通過調節(jié)前列腺素依賴性途徑來抑制COX系統(tǒng),該酶系統(tǒng)是眼部炎癥的重要介質。COX-2在DR炎癥中發(fā)揮重要作用,因此非甾體抗炎藥可能具有治療DR的潛力。COX-2的表達及其產物,如前列腺素E2(PGE2),在糖尿病大鼠視網膜和高糖培養(yǎng)的視網膜Müller細胞系中顯著增加,COX-2抑制可減少糖尿病大鼠視網膜中PGE2的產生,并減少ICAM-1和TNF-α的表達[99]。據報道,非甾體抗炎藥對DME有效,但結果各不相同。

溴芬酸(bromfenac)主要作用于COX-2[100],奈帕芬胺(nepafenac)是一種前藥,通過其活性代謝物氨芬酸抑制COX-1和COX-2的活性[101]。在一項初步研究中,局部用溴芬酸可顯著降低DME患者的CMT,但對視力沒有明顯提高[102]。在5例患者的6眼中測試了外用1 g·L-1奈帕芬胺治療DME的安全性和有效性,結果表明,局部奈帕芬胺治療可改善患者視力并減少視網膜厚度[103]。據報道,在6周的隨訪期間,局部奈帕芬胺對于減輕輕度DR患者視網膜小動脈直徑和減少CMT具有顯著效果[104]。糖尿病患者超聲乳化術后局部使用奈帕芬胺輔助治療可有效預防黃斑水腫,在一項前瞻性研究中,糖尿病患者患有明顯白內障且無DME行超聲乳化吸除聯合人工晶狀體(IOL)植入術后被隨機分配接受術后局部奈帕芬胺、術中玻璃體內注射雷珠單抗,或不接受預防性治療(對照組),術后3個月隨訪時,與對照組相比,局部奈帕芬胺組患者的視力顯著改善,CMT減少,奈帕芬胺治療組和雷珠單抗治療組患者之間視力和CMT差異均無統(tǒng)計學意義,表明術后局部使用奈帕芬胺可能是糖尿病患者超聲乳化吸除術的有效輔助療法,可預防黃斑水腫[105]。

5.3 血管黏附蛋白-1抑制劑

血管黏附蛋白-1(VAP-1),也稱為含銅胺氧化酶3或氨基脲敏感胺氧化酶,是一種膜結合黏附蛋白,可促進白細胞與內皮細胞的結合及其隨后遷移至炎癥部位[106]。VAP-1是一種雙功能蛋白,它可以催化伯胺的脫氨基作用,還參與過氧化氫、醛和晚期糖基化終末產物(AGE)的產生[107]。前期研究結果表明,PDR患者玻璃體中可溶性VAP-1水平高于非糖尿病患者,介導炎癥和氧化應激[108]。

視網膜內皮細胞上的VAP-1介導白細胞的滾動、黏附、遷移和白細胞瘀滯,VAP-1參與白細胞募集,在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中,VAP-1的特異性抑制劑(UV-002)降低了白細胞遷移率,表明抑制VAP-1可能具有治療DR的潛力[106]。VAP-1的過表達會加劇氧化應激并調節(jié)多種炎癥介質[107]。在激光誘導的脈絡膜新生血管(CNV)模型中,抑制VAP-1表達后,CNV形成被顯著抑制,且巨噬細胞浸潤到CNV病灶中的量顯著減少[109]。此外,抑制VAP-1會降低ICAM-1和MCP-1的表達。在視網膜激光光凝術后的小鼠中,RTU-1096(一種VAP-1抑制劑)可減少眼內白細胞的募集和ICAM-1的表達,從而導致過氧化氫水平降低[110]。因此,VAP-1的抑制可能是預防DR患者視網膜光凝繼發(fā)黃斑水腫的潛在治療策略。在糖尿病動物模型中,視網膜電圖和組織病理學研究證明了VAP-1抑制對視網膜功能和結構的有益影響[111]。因此,VAP-1抑制可以作為治療DR的輔助療法。

ASP8232是一種特異性強的小分子VAP-1抑制劑。一項2期、隨機、雙盲、活性對照研究(VIDI研究,NCT02302079)評估了ASP8232治療累及中心凹的DME的效果[112],原始數據顯示,ASP8232幾乎完全抑制血漿VAP-1活性,但對累及中心凹的DME患者的CMT沒有影響。此外,與雷珠單抗聯合治療并沒有為DME患者提供額外的益處。BI 1467335(也稱為PXS-4728A)可抑制中性粒細胞束縛和滾動,減少小鼠模型中的炎癥[113],ROBIN(NCT03238963)Phase 2a臨床試驗結果顯示,BI 1467335達到主要安全終點,但無法證明明確的療效信號(由于藥物相互作用的風險而停止開發(fā))。因此,VAP-1抑制劑的臨床應用需要進一步研究。

5.4 IL-6/IL-6R抑制劑

IL-6由多種細胞產生。IL-6信號強化與慢性炎癥相關的局部病理過程。一項薈萃分析結果表明,糖尿病患者的玻璃體和/或血清中通常檢測到IL-6水平升高,并且與DR的嚴重程度相關[81]。在DR患者中,IL-6是視網膜血管炎癥的主要介質之一。IL-6在DR啟動BRB破壞中發(fā)揮著重要作用[114],因為,IL-6信號轉導會擾亂視網膜內皮細胞的屏障功能,并通過下調緊密連接蛋白導致血管滲漏、BRB破壞。IL-6通過其膜結合的IL-6R信號轉導被稱為“經典信號轉導”。重要的是,在不表達膜結合 IL-6R 的細胞中也可以通過可溶性IL-6R(sIL-6R)觀察到IL-6信號轉導,稱為“反式信號轉導”[115]。IL-6反式信號轉導的下游后果導致人視網膜內皮細胞氧化應激、炎癥和BRB破壞[116]。在早期DR小鼠模型中,抑制IL-6反式信號轉導可顯著減少糖尿病引起的全身和局部視網膜水平的氧化損傷。越來越多的證據表明,IL-6經典信號轉導具有抗炎作用,而反式信號轉導則誘導IL-6的促炎作用[117]。因此,抑制IL-6反式信號轉導能夠預防視網膜內皮細胞的炎癥和內皮屏障破壞[116]。

當前針對IL-6信號通路的拮抗開發(fā)了較多的干預措施[118],包括抗IL-6抗體(如siltuximab、sirukumab、olokizumab和clazakizumab)、抗IL-6R抗體(如托珠單抗、sarilumab、satralizumab和vobarilizumab)、以及IL-6反式信號轉導的選擇性抑制劑[如sgp130Fc (olamkicept)]。抗IL-6和抗IL-6R策略可全局阻斷IL-6信號轉導,主要針對經典信號轉導途徑和反式信號轉導途徑。托珠單抗是一種抑制IL-6R的單克隆抗體,可用于治療各種自身免疫和炎癥性疾病,特別是類風濕性關節(jié)炎。因此,阻斷IL-6和IL-6R可能是治療DR的潛在方法。

5.5 TNF-α抑制劑

TNF-α是一種多效細胞因子,可在類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病、DR等炎癥性疾病中誘導促炎和促血管生成[119]。TNF-α是一種炎癥細胞因子,可促進黏附分子表達、白細胞募集和單核細胞趨化。研究發(fā)現,與對照組相比,糖尿病患者房水和玻璃體中的TNF-α有所增加[120]。一項薈萃分析結果顯示,與健康人相比,糖尿病患者的血清TNF-α有所增加。血清TNF-α升高與DR的存在和嚴重程度相關[121]。靶向TNF-α可能為治療DR和DME提供一種選擇。在臨床應用中,三種抗TNF-α單克隆抗體,即英夫利昔單抗、阿達木單抗和戈利木單抗,以及抗TNF-α融合蛋白依那西普對類風濕性關節(jié)炎幾乎同樣有效[119]。事實上,一項使用英夫利昔單抗在一組DME患者中實現解剖學和功能改善的臨床研究是一項概念驗證研究,佐證了TNF-α在DR中的致病作用,在對激光光凝無反應的DME患者中進行了測試的結果顯示,靜脈注射5 mg·kg-1英夫利昔單抗治療后,患者視力和水腫有一定程度的改善[122]。

5.6 米諾環(huán)素

米諾環(huán)素是第二代半合成四環(huán)素,具有抗炎和神經保護作用,其抗炎作用與其抗菌作用無關。米諾環(huán)素對許多涉及小膠質細胞和炎癥的神經變性動物模型有效。米諾環(huán)素生物利用度高,已用于多種動物模型,包括實驗性DR、視網膜變性、內毒素引起的葡萄膜炎、視網膜脫離和青光眼等[123]。米諾環(huán)素可顯著減輕炎癥并防止腦缺血和光誘導的光感受器變性后的興奮性神經元死亡[124]。米諾環(huán)素部分通過抑制小膠質細胞的增殖和活化來發(fā)揮其神經保護作用。在實驗性DR模型中,米諾環(huán)素可降低炎癥介質的表達、小膠質細胞激活和caspase-3激活[125]。米諾環(huán)素還被證明可以通過在亨廷頓病轉基因小鼠模型中抑制caspase-1、caspase-3以及在脊髓損傷模型中抑制細胞色素c從線粒體中釋放來發(fā)揮抗細胞凋亡作用[126]。在一項單中心、前瞻性、I/II期臨床試驗(NCT01120899)中,招募了5例患有累及中心凹的DME患者,他們每天兩次口服米諾環(huán)素100 mg,持續(xù)6個月,結果表明,口服米諾環(huán)素改善了DME患者的視功能、黃斑水腫和血管滲漏,初步臨床數據表明,口服米諾環(huán)素抑制小膠質細胞是一種針對DME炎癥病因的可行策略[127]。

5.7 整合素拮抗劑

risuteganib是一種整合素拮抗劑(亦稱為ALG-1001,Allegro Ophthalmics),是一種新型玻璃體內給藥的合成精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)寡肽,可有效結合和抑制四種整合素異二聚體,即αVβ3、αVβ5、α5β1和αMβ2,抑制與血管生成、炎癥、血管通透性和細胞毒性調節(jié)相關細胞的相互作用;DEL MAR 2b 期試驗使用risuteganib作為DME患者單次抗VEGF注射后的序貫治療,與抗VEGF單藥治療相比,聯合治療可持續(xù)且同等地提高患者視力[128]。SB-267268(GlaxoSmithKline)是αvβ3和αvβ5整合素的小分子拮抗劑[129]。在體外研究中,與其他整合素αIIbβ3、α5β1和α3β1相比,SB-267268在與αvβ3和αvβ5受體結合方面具有1 000倍的選擇性。在早產兒視網膜病變的動物模型中,SB-267268使病理性血管生成減少了50%,同時也減少了VEGF和VEGFR2的mRNA表達水平[129]。AXT-107(AsclepiX Therapeutics)靶向αvβ3和α5β1整合素,在Ang-2轉基因小鼠模型和LPS誘導的炎癥模型中,AXT-107具有抑制血管滲漏和炎癥的作用[130]?？笴D49d(又稱為整合素α4)中和抗體阻斷VLA-4表達,可顯著減弱糖尿病引起的白細胞瘀滯和血管滲漏[131]。此外,抗CD49d中和抗體降低了NF-κB活性以及VEGF和TNF-α的蛋白表達水平,表明白細胞募集在DR炎癥通路中具有正反饋作用[132]。

5.8 免疫抑制劑

由于DR具有一些涉及先天免疫和適應性免疫的特征,因此值得研究治療DR的免疫抑制或免疫調節(jié)療法。包括皮質類固醇在內的各種免疫抑制劑已被證明可有效治療DR,尤其是DME。玻璃體內注射甲氨蝶呤治療對貝伐單抗無反應的持續(xù)性DME患者,16.6%的患眼出現了解剖學改善和視力顯著改善[133]。西羅莫司(Rapamune,Wyeth-Ayerst,Madison,NJ)是一種有效的免疫抑制劑,可抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR,一種多功能絲氨酸-蘇氨酸激酶)。西羅莫司已被證明可以抑制與DR發(fā)展相關的許多生長因子的產生、信號轉導和活性。結膜下或玻璃體內注射西羅莫司制劑對DME患者似乎是安全的[134]。這些針對免疫調節(jié)的抗炎療法前景廣闊,值得進一步的臨床試驗。

5.9 其他潛在靶點

Canakinumab(諾華公司,巴塞爾,瑞士)是一種選擇性IL-1β抗體,在輔助治療PDR時,患者表現為黃斑水腫減輕、病情穩(wěn)定,該藥對患者的新血管形成沒有影響[135]。而其他針對促炎因子的潛在療法,如靶向ICAM-1、MCP-1、VLA-4等,值得在未來進行臨床試驗。在實驗性糖尿病大鼠模型中,抗ICAM-1抗體可防止視網膜白細胞瘀滯并減輕血管滲漏[29]。SAR 1118是一種新型LFA-1小分子拮抗劑,是LFA-1與ICAM-1結合的直接競爭性拮抗劑,與LFA-1 CD11a亞基的I結構域結合[136]。局部給藥SAR 1118可顯著減少鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型中的白細胞瘀滯和 BRB 破壞[137]。一項前瞻性、隨機、雙盲1b期試驗表明,眼局部應用SAR 1118是安全的且耐受性良好,并證明了其在人眼眼前節(jié)治療中具有良好的藥代動力學[138]。然而,SAR 1118在玻璃體中的含量低于測試濃度的檢測閾值,因此需要進一步研究增加其在眼后段的濃度及其對DR患者的療效。

組蛋白脫乙酰酶,亦稱為去乙?；?SIRT),參與細胞衰老、細胞周期、代謝途徑和DNA修復。在DR中,SIRT 1、3、5和6在炎癥反應、氧化應激以及糖酵解和糖異生的激活中發(fā)揮調節(jié)作用。目前正在開發(fā)SIRT通路激活劑(如白藜蘆醇、甘草甜素)來治療DR中發(fā)生的炎癥級聯反應。因此,調節(jié)SIRT是一種值得期待的新的抗炎治療方法[139]。

6 結束語

DR是一種中低度慢性炎癥性疾病,涉及炎癥細胞的活化、炎性因子的大量生成和表達等,炎癥因素(炎癥細胞和炎性因子)作用于整個視網膜中,會導致BRB破壞、視網膜神經元死亡,加重DR的發(fā)生與發(fā)展。當前,臨床上對DME的治療以眼內注射抗VEGF為主,但仍有部分患者對抗VEGF治療不敏感、甚至不反應,提示其他因素,尤其是炎癥因素也參與了DR的發(fā)病。今后有待于開發(fā)DR患者眼內炎癥因素相關的檢測,如眼內液的檢測、多模影像如OCT對高反射點和SND的檢測等,從而區(qū)分并判定炎癥在DR和DME中的作用,針對DR的不同發(fā)病機制,尤其是抗炎治療有待于開展個體化療法,從而使患者獲益。