夏鳳芝 張凱

山東省單縣東大醫(yī)院腎內(nèi)科,菏澤市 274300

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是由多種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常,并發(fā)癥多、危害性大,是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。相關(guān)研究報(bào)告指出,礦物質(zhì)和骨代謝紊亂是CKD常見(jiàn)并發(fā)癥,可引起免疫功能下降,誘發(fā)心血管鈣化和骨質(zhì)疏松等,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2-3]。因此,準(zhǔn)確地評(píng)估CKD患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂具有實(shí)際意義,可能對(duì)糾正礦物質(zhì)和骨代謝紊亂、降低骨骼病變與心腦血管系統(tǒng)損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定的指導(dǎo)作用[4]。目前,臨床上關(guān)于CKD患者心血管鈣化、骨質(zhì)疏松、骨代謝標(biāo)志物水平的研究較多[5]。然而,關(guān)于CKD患者的骨代謝指標(biāo)與生化指標(biāo)和骨質(zhì)疏松、心血管鈣化發(fā)生情況之間的相關(guān)性研究較為少見(jiàn)。本研究探討不同CKD分期患者骨質(zhì)疏松和心血管鈣化情況與骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月12日至2022年2月1日我院收治的412例CKD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合美國(guó)K/DOQI指南[6]中CKD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥18歲;(3)臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腎病綜合征或腎小管酸中毒者;(2)合并結(jié)核性疾病或(和)惡性腫瘤者;(3)甲狀腺功能異?；蜷L(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療者;(4)神志異?；蚝喜⑸窠?jīng)系統(tǒng)疾病者;(5)正參與其他研究者。根據(jù)CKD分期標(biāo)準(zhǔn)[7],將研究對(duì)象分為CKD 3期組[估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)30 mL/(min·1.73 m2)～59 mL/(min·1.73 m2)]46例、CKD 4期組[eGFR 15 mL/(min·1.73 m2)～29 mL/(min·1.73 m2)]54例、CKD 5期組[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]312例,另取60例同期健康體檢者作為對(duì)照組。CKD勻3期組中,男性25例、女性21例;年齡35～77(54.22±10.33)歲;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)18～28(22.52±2.61) kg/m2;原發(fā)病:糖尿病腎病14例、高血壓腎病12例、慢性腎小球腎炎16例、其它4例。CKD 4期組中,男性29例、女性25例;年齡34～78(54.31±10.35)歲;BMI 18～28(22.58±2.63) kg/m2;原發(fā)病:糖尿病腎病16例、高血壓腎病13例、慢性腎小球腎炎19例,其它6例。CKD 5期組中,男性182例、女性130例;年齡32～79(54.36±10.32)歲;BMI 18～29(22.61±2.60)kg/m2;原發(fā)病:糖尿病腎病94例、高血壓腎病72例、慢性腎小球腎炎122例、其它24例。對(duì)照組中,男性32例、女性28例;年齡35～75(54.19±10.40)歲;BMI 19～27(22.57±2.52)kg/m2。CKD 3期組、CKD 4期組、CKD 5期組和對(duì)照組性別、年齡、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,CKD 3期組、CKD 4期組和CKD 5期組原發(fā)病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。入組人員均簽署研究知情同意書(shū),本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) 采集疾病組入院后翌日、對(duì)照組體檢當(dāng)天清晨空腹靜脈血5 mL,以8 cm為離心半徑,3 000 r/min離心10 min,取上層血清,保存在-80℃冰箱中備用待檢。

1.2.1 生化指標(biāo)和骨代謝指標(biāo)水平 采用美國(guó)雅培公司c16000全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)檢測(cè)所有研究對(duì)象血清鈣、磷、血肌酐水平。通過(guò)計(jì)算公式,(140-年齡)×體重(kg)÷血肌酐(μmol/L),男性再乘以系數(shù)1.23,女性再乘以系數(shù)1.04,計(jì)算出eGFR,一應(yīng)操作遵循儀器說(shuō)明書(shū)完成。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)水平,一應(yīng)操作遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)完成,試劑盒購(gòu)自美國(guó)DLS公司。應(yīng)用羅氏化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)、1型前膠原氨基端肽(type 1 procollagen N-terminal peptide,P1NP)、β-1型膠原C-末端交聯(lián)肽(β-crosslinked C-terminal telopeptide of type 1 collagen, β-CTX)水平,相關(guān)儀器和配套試劑均購(gòu)自Roche公司。

1.2.2 骨質(zhì)疏松情況 采用ASY-00409雙能X線骨密度檢測(cè)儀(購(gòu)自美國(guó)Hologic公司)檢測(cè)所有研究對(duì)象的骨密度,并參照中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)制定的骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)[8],評(píng)估所有研究對(duì)象骨質(zhì)疏松情況。

1.2.3 心血管鈣化情況 應(yīng)用胸腹部CT評(píng)估所有研究對(duì)象主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的鈣化情況,以血管CT值≥130 HU作為心血管鈣化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用彩色多普勒超聲檢測(cè)評(píng)估所有研究對(duì)象心臟瓣膜鈣化情況。心臟瓣膜鈣化判定標(biāo)準(zhǔn):主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣瓣葉或瓣環(huán)存在1個(gè)及以上>1 mm的強(qiáng)回聲。

1.2.4 血清炎癥因子水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)疾病組患者血清白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,應(yīng)操作遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)完成,所有試劑盒均購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示,比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示,多組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,比較采用H檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析不同分期CKD患者骨質(zhì)疏松和心血管鈣化情況與骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)性。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組生化指標(biāo)的比較 CKD 3、4、5期組eGFR水平均低于對(duì)照組;隨著CKD分期增加,CKD患者eGFR水平降低(均P<0.05)。CKD 3、4、5期組血清磷、iPTH水平均高于對(duì)照組;隨著CKD分期增加,CKD患者血清磷、iPTH水平均升高(均P<0.05)。以上內(nèi)容見(jiàn)表1。

表1 各組生化指標(biāo)的比較 (x±s)

2.2 各組骨代謝指標(biāo)的比較 CKD 3、4、5期組血清BALP、P1NP、β-CTX水平均高于對(duì)照組;隨著CKD分期增加,CKD患者血清BALP、P1NP、β-CTX水平均升高(均P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 各組骨代謝指標(biāo)的比較 (x±s)

2.3 各組骨質(zhì)疏松與心血管鈣化情況的比較 CKD 5期組骨質(zhì)疏松發(fā)生率高于對(duì)照組、CKD 3期組和CKD 4期組;CKD 3、4、5期組心血管鈣化發(fā)生率均高于對(duì)照組;CKD 5期組心臟瓣膜鈣化發(fā)生率高于對(duì)照組、CKD 3期組和CKD 4期組(均P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 各組骨質(zhì)疏松與心血管鈣化情況的比較 [n(%)]

2.4 CKD患者骨質(zhì)疏松、血管鈣化、心臟瓣膜鈣化與骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示,CKD患者骨質(zhì)疏松、心血管鈣化、心臟瓣膜鈣化的發(fā)生與eGFR、血清鈣水平均呈負(fù)相關(guān),與血清磷、iPTH、BALP、P1NP、β-CTX水平均呈正相關(guān)(均P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 CKD患者骨質(zhì)疏松、心血管鈣化、心臟瓣膜鈣化情況與骨代謝標(biāo)志物水平的相關(guān)性分析

2.5 不同分期CKD患者血清炎癥指標(biāo)水平的比較 隨著CKD臨床分期增加,CKD患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均升高(均P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 不同分期CKD患者血清炎癥指標(biāo)水平的比較 (x±s)

3 討 論

相關(guān)研究報(bào)告,CKD會(huì)引發(fā)多種臨床表現(xiàn),且不同分期CKD患者的臨床表現(xiàn)存在一定的差異[9]。其中CKD 1～2期患者往往表現(xiàn)為腰膝酸軟、夜尿增多等,極少患者出現(xiàn)輕度貧血。隨著病情的不斷進(jìn)展,CKD 3期患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂、神經(jīng)肌肉病變等明顯癥狀,病情嚴(yán)重的患者甚至?xí)猩ｋU(xiǎn)[10-11]。礦物質(zhì)和骨代謝紊亂是CKD常見(jiàn)并發(fā)癥,若未及時(shí)治療,可能引起機(jī)體骨骼成分、結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變,繼而增加心血管事件和骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重威脅患者的生存質(zhì)量[12]。骨活檢是目前診斷CKD患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的金標(biāo)準(zhǔn),但其為有創(chuàng)檢查,不利于臨床推廣普及[13]。因此,尋求有效的診斷、評(píng)估CKD病情的方法尤其重要,骨代謝指標(biāo)是近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),CKD 3、4、5期組血清磷、iPTH水平均異常,且患者血清磷、iPTH水平的異常程度隨著CKD分期的增加越發(fā)明顯;同時(shí),CKD 5期組血清鈣水平低于CKD 3、4期組和對(duì)照組。其原因可能為:腎臟主要濾過(guò)、重吸收和排出機(jī)體內(nèi)的磷。CKD患者的腎小球?yàn)V過(guò)功能下降,影響尿磷排泄,致使血清磷水平升高;磷是鈣敏感受體活性的調(diào)節(jié)因子,鈣敏感受體可負(fù)性調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素分泌以控制鈣離子平衡,高水平的磷可抑制鈣敏感受體活性,促使甲狀旁腺激素分泌增加,導(dǎo)致鈣濃度降低[14]。這在Gao等[15]的研究報(bào)告中得以佐證:正常生理狀態(tài)下,血清鈣、磷、iPTH水平存在動(dòng)態(tài)平衡,而CKD患者的上述平衡被打破,從而會(huì)表現(xiàn)出鈣磷代謝異常和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。本研究中,CKD 3、4、5期組血清BALP、P1NP、β-CTX水平均高于對(duì)照組,且隨著CKD臨床分期的增加,上述各項(xiàng)指標(biāo)水平升高,這和蔡志岳等[5]的研究結(jié)果一致。BALP是一種由成骨細(xì)胞分泌的糖蛋白,其在機(jī)體內(nèi)的含量不受eGFR的影響,可刺激機(jī)體內(nèi)鈣化,在反映骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)方面具有較高的特異性。P1NP作為骨形成標(biāo)志物之一,可有效地反映1型膠原合成與轉(zhuǎn)換狀態(tài)[16]。β-CTX是破骨細(xì)胞骨吸收過(guò)程中降解的特異性產(chǎn)物,是目前臨床公認(rèn)的骨吸收標(biāo)志物之一。上述血清骨代謝指標(biāo)水平的異常升高可能和腎小球?yàn)V過(guò)功能降低密切相關(guān),腎小球?yàn)V過(guò)功能越差,機(jī)體內(nèi)礦物質(zhì)和骨代謝紊亂狀態(tài)越顯著。

Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示,CKD患者骨質(zhì)疏松、心血管鈣化、心臟瓣膜鈣化的發(fā)生與eGFR、血清鈣水平均呈負(fù)相關(guān),而與血清磷、iPTH、BALP、P1NP、β-CTX水平均呈正相關(guān)。這提示了eGFR和血清骨代謝指標(biāo)水平均與CKD患者骨質(zhì)疏松、心血管鈣化密切相關(guān)。其原因可能為:血清鈣、磷和iPTH表達(dá)異常可能影響骨鈣的重吸收,繼而影響細(xì)胞內(nèi)鈣超載和間質(zhì)纖維化,引起骨痛、骨折和轉(zhuǎn)移性鈣化等過(guò)程,間接影響了血管鈣化,最終增加心血管鈣化和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。而B(niǎo)ALP、P1NP和β-CTX水平的升高往往反映了CKD患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂程度的加劇,繼而增加骨質(zhì)疏松和心血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[17-19]。本研究中,CKD 3、4、5期組血清IL-6、TNF-α、CRP等炎癥細(xì)胞因子水平均依次升高。其原因可能是:腎臟在調(diào)節(jié)血清尿酸水平中起著重要作用,CKD患者分期越高,腎臟功能越差,導(dǎo)致尿酸水平升高,進(jìn)而促進(jìn)NLRP3炎癥小體的異常激活,致使炎癥細(xì)胞因子大量分泌[20]。

綜上所述,隨著CKD患者分期增加,礦物質(zhì)和骨代謝紊亂越來(lái)越明顯,且eGFR和血清骨代謝指標(biāo)水平的異常程度增大,心血管鈣化和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加。